順鉑聯(lián)合替莫唑胺治療高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者的效果分析

李琳坤 張 辰 劉 颯 李 旭

腦膠質(zhì)瘤是顱腦腫瘤中的一種常見疾病，其發(fā)病約占顱腦腫瘤總數(shù)的46%[1]，發(fā)病率為顱腦腫瘤首位，該病早期主要臨床表現(xiàn)為劇烈頭痛、嘔吐，后期腫瘤增大會(huì)壓迫視神經(jīng)引發(fā)失明，或侵犯腦組織引起失語癥、運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇等癥狀?，F(xiàn)階段對(duì)該病的治療手段包括化療、放療、中醫(yī)療法、手術(shù)治療等，其中手術(shù)治療為首選手段[2]。多項(xiàng)臨床研究指出，在不影響腦部神經(jīng)功能的基礎(chǔ)上，盡可能地切除腫瘤組織能夠顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。但由于膠質(zhì)瘤具有較高的浸潤生長(zhǎng)性，加之手術(shù)切除多數(shù)無法將腫瘤組織全部去除，故該病的復(fù)發(fā)概率較大[3]。莫替唑胺是一種專門用于治療腦膠質(zhì)瘤的藥物，具有針對(duì)性強(qiáng)、起效迅速、能夠輕易透過血腦屏障等優(yōu)點(diǎn)，在體內(nèi)能夠快速轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒性的活性物，起到殺滅癌細(xì)胞的作用；順鉑是一種人工合成的含有鉑類物質(zhì)的抗癌藥物，進(jìn)入人體后能夠與細(xì)胞內(nèi)的微管蛋白相結(jié)合，抑制細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)而達(dá)到抑制癌癥發(fā)展的作用。本研究將順鉑與莫替唑胺聯(lián)合應(yīng)用治療高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者，并與單獨(dú)使用莫替唑胺效果相比較，現(xiàn)詳述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2017年1月于我院進(jìn)行就診并行手術(shù)治療的96例高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組48例。實(shí)驗(yàn)組中男性25例，女性23例，年齡32～58歲，平均年齡(41.2±5.6)歲；病理分級(jí)Ⅲ級(jí)34例，Ⅳ級(jí)14例；手術(shù)全切除24例，部分切除24例。對(duì)照組患者中男性24例，女性24例，年齡34～57歲，平均年齡(42.9±4.3)歲；病理分級(jí)Ⅲ級(jí)31例，Ⅳ級(jí)17例；手術(shù)全切除26例，部分切除22例。2組患者一般資料如性別、年齡、病理分級(jí)等對(duì)比，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者經(jīng)病理活檢確認(rèn)為腦膠質(zhì)瘤；②病理分級(jí)Ⅲ級(jí)及以上；③未出現(xiàn)癌癥轉(zhuǎn)移者；④年齡30～60歲之間；⑤意識(shí)清晰，無精神疾患；⑥對(duì)本次調(diào)研過程、方法、原理清楚明白并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他器質(zhì)性疾病如冠心病、腎衰竭等；②妊娠或哺乳期婦女；③合并精神疾患者；④接受過放化療治療者；⑤預(yù)期生存期小于6個(gè)月者。

1.2 方法

對(duì)照組：?jiǎn)渭兪褂媚孢虬?生產(chǎn)廠家：江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，產(chǎn)品規(guī)格50 mg/粒，藥品批號(hào)H20140203)進(jìn)行治療，治療第1個(gè)療程(28 d)用藥劑量為150 mg/次，1次/天，連續(xù)5天，如療程結(jié)束患者未出現(xiàn)顯著骨髓抑制現(xiàn)象，可加至200 mg/次，1次/天，連續(xù)5天；如該療程中患者出現(xiàn)骨髓移植現(xiàn)象，則下一療程將用藥劑量減少至50 mg/次，1次/天，連續(xù)5天，治療時(shí)間為6個(gè)療程。

實(shí)驗(yàn)組：實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用順鉑(劑型：注射液，規(guī)格10 mg/支，生產(chǎn)廠家：云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司，藥品批號(hào)H20160315)，使用劑量依據(jù)30 mg/m3進(jìn)行計(jì)算，采取靜脈滴注的方式給藥，根據(jù)患者病情連續(xù)給藥1～3 d，也是以28 d為1個(gè)治療周期，共6個(gè)療程；治療過程中要加強(qiáng)對(duì)患者的癥狀監(jiān)測(cè)，如患者出現(xiàn)明顯化學(xué)不良反應(yīng)，可將治療時(shí)間后延，并注意在治療中適量給予鎮(zhèn)吐、利尿治療，并注意維持患者水電平衡。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 治療有效率 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)治療有效程度進(jìn)行評(píng)估[4]，將治療效果區(qū)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)，其中CR指影像學(xué)檢查示病灶消失時(shí)間高于1個(gè)月或臨床癥狀消失達(dá)4周以上；PR指檢查示病灶減小達(dá)50%以上，持續(xù)時(shí)間達(dá)4周以上；SD指病灶減小小于50%，或增大小于25%，且病情較治療前無明顯區(qū)別；PD指檢查示病灶增大程度大于25%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。取RR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%，檢查方法為頭部核磁平掃，檢查頻率1次/月，持續(xù)6個(gè)月，最后對(duì)2組的RR及DCR進(jìn)行對(duì)比。

1.3.2 生活質(zhì)量評(píng)定量表 奧馬哈評(píng)分系統(tǒng)是一個(gè)能夠?qū)颊呱钯|(zhì)量及能力進(jìn)行評(píng)定的量表，該量表包括環(huán)境、社會(huì)心理、生理和健康4大部分，分為42個(gè)問題，滿分為100分，得分越高代表患者自理能力越強(qiáng)[5]。

1.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 利用血常規(guī)檢驗(yàn)、生化檢查等方式對(duì)患者治療后的情況進(jìn)行評(píng)定，并將2組不良反應(yīng)的發(fā)生進(jìn)行對(duì)比分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組治療有效率對(duì)比

經(jīng)檢查統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組RR為66.67%、DCR為87.50%，對(duì)照組RR為37.50%、DCR為79.17%，2組RR、DCR對(duì)比，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.624、7.214，P均<0.05)，如表1所示。

表1 2組治療有效率對(duì)比(例，%)

2.2 2組KPS得分對(duì)比

治療前2組患者KPS得分無明顯區(qū)別(P>0.05)，治療后2組得分均有提高，且實(shí)驗(yàn)組KPS得分顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組治療前后KPS得分對(duì)比

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

不良反應(yīng)主要為用藥帶來的副反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，實(shí)驗(yàn)組患者中有14例(29.17%)患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，其中12例為胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐，給予鎮(zhèn)吐護(hù)理后癥狀得到緩解；其他2例為骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、血小板降低，但經(jīng)治療均得到緩解；無Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)出現(xiàn)。對(duì)照組患者中出現(xiàn)不良反應(yīng)共15例(31.25%)，其中12例為胃腸道反應(yīng)，3例為骨髓抑制，經(jīng)治療情況得到好轉(zhuǎn)，不存在Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)。2組不良反應(yīng)出現(xiàn)率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.049，P>0.05)。

3 討論

腦膠質(zhì)瘤是顱腦腫瘤中較為常見的疾病之一，占顱腦腫瘤的40%以上。膠質(zhì)瘤由于具有較強(qiáng)的浸潤性，經(jīng)傳統(tǒng)手術(shù)治療后其復(fù)發(fā)率仍較高，治療預(yù)后較差，尤其是高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，惡性程度較高，且與腦部其他組織界限不清，若腫瘤發(fā)生于腦部重要功能區(qū)或腦干部位，則手術(shù)切除難度更大，單純手術(shù)切除的方式往往難以達(dá)到治療效果。有研究指出，高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者5年生存率低于10%，中位生存期僅為12～15個(gè)月[6]，提示單純手術(shù)方式難以提高患者預(yù)后，應(yīng)積極尋求聯(lián)合治療方式來改善患者術(shù)后生活質(zhì)量。

目前對(duì)于高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療原則為在盡量保護(hù)患者腦功能的前提下盡量切除腫瘤組織，但是由于腦膠質(zhì)瘤與正常腦組織較難區(qū)分，故單純手術(shù)治療效果有限，臨床多于術(shù)后聯(lián)合放療或化療來減少該病的復(fù)發(fā)。當(dāng)前的研究指出，術(shù)后放療確實(shí)能夠降低癌癥復(fù)發(fā)的可能，提高治療療效，但有學(xué)者的研究指出，術(shù)后聯(lián)合放療對(duì)提高患者的生存率效果有限，術(shù)后患者5年生存率仍低于10%[7]，且膠質(zhì)瘤對(duì)放射治療敏感度較低，故手術(shù)聯(lián)合放療癌癥復(fù)發(fā)率仍不盡人意。

替莫唑胺是治療腦膠質(zhì)瘤中較為經(jīng)典的一類化療藥物，該藥能夠直接進(jìn)入血腦屏障，在體內(nèi)形成活性物質(zhì)，使DNA出現(xiàn)交聯(lián)，進(jìn)而加快腫瘤細(xì)胞的凋亡，且該藥為細(xì)胞周期非特異性藥物，在細(xì)胞分裂的各個(gè)時(shí)期均能發(fā)揮藥效，對(duì)治療高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤具有較為積極的意義。學(xué)者何潔等[8]就傳統(tǒng)化療藥物與替莫唑胺在治療高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤中的效果進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果顯示，使用替莫唑胺的實(shí)驗(yàn)組患者完全緩解率、總有效率遠(yuǎn)高于使用傳統(tǒng)化療藥物司莫司汀、尼莫司汀的對(duì)照組；學(xué)者田宏亮[9]也采用循證研究的方式指出，使用替莫唑胺治療效果要優(yōu)于傳統(tǒng)藥物。

雖然替莫唑胺在治療高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤方面具有較為顯著的優(yōu)勢(shì)，但現(xiàn)階段的臨床研究發(fā)現(xiàn)，該藥在使用過程中也存在費(fèi)用昂貴、吸收困難、易形成耐藥性等缺點(diǎn)[10]，故目前臨床的研究重點(diǎn)在于如何通過聯(lián)合用藥來降低耐藥性的產(chǎn)生。順鉑是一類金屬化療藥物，能夠作用于細(xì)胞微管蛋白進(jìn)而起到抑制其有絲分裂的作用，對(duì)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖具有較好的效果。有學(xué)者的研究指出，對(duì)復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤患者使用順鉑聯(lián)合替莫唑胺，能夠提高患者的生存率，有效控制其病情發(fā)展[11]；學(xué)者李晶波等[12]的研究指出，順鉑聯(lián)合替莫唑胺能夠提高腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，加快腫瘤細(xì)胞的凋亡，同時(shí)該學(xué)者還指出，聯(lián)合應(yīng)用可以通過降低患者體內(nèi)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的含量進(jìn)而起到抑制其耐藥性產(chǎn)生的效果，因此聯(lián)合應(yīng)用還可以提高治療的有效性和長(zhǎng)期性，從而提高了患者的中位生存期。

本文作者通過設(shè)立實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，就順鉑聯(lián)合替莫唑胺在治療高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者中的應(yīng)用效果進(jìn)行了探究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用的方式提高了患者術(shù)后治療效果，有效抑制了腫瘤復(fù)發(fā)的可能性，分析其機(jī)理為聯(lián)合應(yīng)用的方式一是有效殺滅了手術(shù)中未切除的腫瘤細(xì)胞，使其無法再次增殖，二是聯(lián)合應(yīng)用的方式降低了腫瘤細(xì)胞的耐藥性，增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，進(jìn)而提高了治療效果。另外本文作者還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用的方式顯著提高了患者術(shù)后KBS得分，提示聯(lián)合應(yīng)用最大可能地保護(hù)了患者的腦部功能，減輕了手術(shù)對(duì)其神經(jīng)的損傷；但本研究還指出，聯(lián)合應(yīng)用的不良反應(yīng)發(fā)生率與單純應(yīng)用替莫唑胺差別不大，故治療中仍需加強(qiáng)對(duì)患者的監(jiān)護(hù)。

綜上所述，順鉑聯(lián)合替莫唑胺治療高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者的效果較為明顯，能夠提高治療的有效率，值得臨床推廣。