形變彈性成像預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療療效的價(jià)值

胡利華， 馬媛， 劉曉志， 馬瑛

目前針對(duì)局部中晚期乳腺癌患者多需要新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)[1,2]，有效評(píng)價(jià)其早期療效對(duì)于后續(xù)治療方案的制定至關(guān)重要，臨床主要應(yīng)用鉬靶、超聲等方法評(píng)價(jià)NAC療效，但由于NAC后病灶組織呈蜂窩狀退縮，導(dǎo)致病灶邊界難以界定[3,4]。所以傳統(tǒng)影像學(xué)手段需要在NAC療程后期才能準(zhǔn)確評(píng)估NAC的療效。超聲彈性成像目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于腫瘤良惡性的評(píng)估[5-7]。 Sahoo等[8]的研究發(fā)現(xiàn)NAC后病灶硬度會(huì)發(fā)生改變，這提示彈性成像有臨床評(píng)價(jià)NAC療效的潛力。本研究通過分析NAC各療程周期下超聲彈性成像預(yù)測(cè)NAC療效的價(jià)值，旨在探討利用彈性成像技術(shù)在NAC早期準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NAC療效的可能性，從而為臨床后續(xù)治療方案的制定及調(diào)整提供依據(jù)。

材料與方法

1.研究對(duì)象

選取2016年2月-2018年8月就診于我院乳腺外科并行NAC的女性乳腺癌患者80例作為研究對(duì)象。80例患者年齡24～63歲，平均(43.1±14.2)歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①化療前經(jīng)針吸活檢組織病理學(xué)確診為乳腺癌，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌72例，浸潤(rùn)性小葉癌8例，經(jīng)臨床診斷為Ⅱa-Ⅲc期(TNM分期：T1-T4;N0-N3;M0)；②化療前血常規(guī)、肝、腎、心、肺、功能無(wú)異常；③行NAC并在之后行手術(shù)治療。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；②之前曾進(jìn)行局部放療或全身化療的患者。本研究獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

2.研究方法

治療方法：NAC采用TEC方案，即多西他賽75 mg/m2，表柔比星(EPI)60 mg/m2，環(huán)磷酰胺(CTX)600 mg/m2。21天為1個(gè)周期，每個(gè)化療周期后行超聲檢查并評(píng)估療效。NAC預(yù)定4～6個(gè)周期，其中完成4個(gè)周期者54例，5個(gè)周期者21例，6個(gè)周期者5例。NAC完成后將手術(shù)切除標(biāo)本的病理與NAC前穿刺病理進(jìn)行對(duì)比并分為G1-G5[9]，其中G1-G2定義為反應(yīng)非顯著組，G3-G5定義為反應(yīng)顯著組。

超聲檢查：患者于NAC前及NAC后各周期行超聲檢查，采用具有彈性成像技術(shù)及應(yīng)變率測(cè)量軟件的飛利浦EPIQ7彩色多普勒超聲成像系統(tǒng)進(jìn)行檢查，線陣探頭?；颊呷⊙雠P位，充分暴露乳房，依次在患側(cè)乳房各個(gè)象限掃查，發(fā)現(xiàn)病灶后對(duì)其采取多切面掃查，觀察病灶部位、形態(tài)、大小、內(nèi)部回聲情況并測(cè)量病灶最大徑。然后切換到彈性成像模式，取樣框包括病灶及周邊組織。在獲得較穩(wěn)定的彈性圖像后選取病灶區(qū)域(A)，再選擇與病灶同水平的腺體組織區(qū)域(B)，計(jì)算彈性比值(strain ratio，B/A)。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

本研究中63例患者反應(yīng)顯著，年齡24～57歲，平均(39.2±11.3)歲，其中G3 32例，G4 21例，G5 10例，定義為反應(yīng)顯著組。17例患者反應(yīng)不顯著，年齡29～63歲，平均(43.2±13.1)歲，其中G1 4例，G2 13例，定義為反應(yīng)非顯著組。

1.超聲顯示乳腺癌患者NAC前、后病灶變化

乳腺癌患者接受NAC后，隨著NAC周期的逐漸累積，病灶多呈蜂窩狀縮小。超聲彈性成像顯示NAC前病灶以紅色分布為主(病灶較硬)，B/A平均值為4.51±0.98。隨著NAC周期的累積，紅色分布逐漸減少，綠色部分逐漸增多，彈性值逐漸下降，提示病灶逐漸變軟(圖1)。

2.NAC前、后兩組患者病灶最大徑和B/A值變化

由于所有患者均接受了至少4個(gè)周期的NAC，所以本研究比較了NAC前和NAC后周期1、2、3、4兩組患者病灶的最大徑和B/A值。重復(fù)測(cè)量方差分析組內(nèi)比較發(fā)現(xiàn)，最大徑和B/A值在NAC治療期間均呈下降趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組內(nèi)=82.286,P組內(nèi)<0.001；F組內(nèi)=141.905，P組內(nèi)<0.001)。組間比較發(fā)現(xiàn)，最大徑在反應(yīng)顯著組與非顯著組中的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.078，P組間=0.781)。其中在NAC周期3和周期4時(shí)，反應(yīng)顯著組最大徑小于非顯著組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。B/A值在反應(yīng)顯著組與非顯著組中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=11.990，P組間=0.001)。其中從NAC周期2開始反應(yīng)顯著組B/A值小于非顯著組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。交互作用分析結(jié)果顯示，反應(yīng)顯著組與反應(yīng)非顯著組的最大徑和B/A值在NAC前、后的變化存在交互作用，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F交互=7.929，P交互<0.001；F交互=4.706，P交互=0.002，表1、2)。

3聲像圖，B/A值為3.43； e) 周期4聲像圖，B/A值為2.51。

表1 兩組病灶最大徑的變化趨勢(shì)比較

注：最大徑單位為cm；F組內(nèi)=82.286，P組內(nèi)<0.001；F組間=0.078，P組間=0.781；F交互=7.929，P交互<0.001。

表2 兩組病灶B/A值的變化趨勢(shì)比較

注：F組內(nèi)=141.905，P組內(nèi)<0.001；F組間=11.990，P組間=0.001；F交互=4.706，P交互=0.002。

3.病灶最大徑和B/A值預(yù)測(cè)NAC療效的ROC曲線分析結(jié)果

以NAC完成后的手術(shù)病理為金標(biāo)準(zhǔn)，利用ROC曲線分析病灶最大徑和B/A值在NAC各個(gè)周期下預(yù)測(cè)NAC療效的價(jià)值。通過對(duì)比曲線下面積(area under curve，AUC)可以發(fā)現(xiàn)，病灶最大徑在各個(gè)周期下預(yù)測(cè)NAC療效的準(zhǔn)確性逐漸升高(AUC周期1=0.626，AUC周期2=0.570，AUC周期3=0.749，AUC周期4=0.882)，其中僅周期4的AUC超過0.8，具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。B/A值在各個(gè)周期下預(yù)測(cè)NAC療效的準(zhǔn)確性也逐漸升高(AUC周期1=0.544，AUC周期2=0.707，AUC周期3=0.796，AUC周期4=0.932)，其中周期3的AUC接近0.8，周期4的AUC超過0.9，具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值(圖2)。

4.病灶最大徑聯(lián)合B/A值預(yù)測(cè)NAC療效的ROC曲線分析結(jié)果

利用logistic回歸建立病灶最大徑聯(lián)合B/A值預(yù)測(cè)NAC療效的擬合方程。NAC周期3病灶最大徑聯(lián)合B/A值的擬合方程為logit(P)=-33.307+4.805×周期3 B/A值+3.087×周期3最大徑；以該模型計(jì)算得出的概率分布進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示其AUC為0.915，截?cái)嘀禐?.746，敏感度100%，特異度74.60%。NAC周期4病灶最大徑聯(lián)合B/A值的擬合方程為logit(P)=-42.499+7.770×周期4B/A值+4.995×周期4最大徑；以該模型計(jì)算得出的概率分布進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示其AUC為0.980，截?cái)嘀禐?.867，敏感度88.24%，特異度98.41%(圖3)。

討 論

目前臨床針對(duì)乳腺癌有效的治療策略多采取手術(shù)與放化療結(jié)合的綜合個(gè)體化治療模式[10,11]。NAC多針對(duì)局部中晚期的乳腺癌患者，多為腫瘤原發(fā)灶較大(≥5 cm)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性或乳腺癌分子分型為三陰性及HER2陽(yáng)性的患者[12]。早期預(yù)測(cè)療效，及時(shí)調(diào)整治療策略對(duì)患者預(yù)后意義重大，NAC的效果主要通過乳腺超聲、MRI及鉬靶攝片等影像學(xué)手段予以評(píng)估[13,14]?，F(xiàn)有證據(jù)表明，行NAC的乳腺癌患者因藥物反應(yīng)性差異，腫瘤病灶呈現(xiàn)多中心或向心性退縮，局部纖維組織增生，癌巢結(jié)構(gòu)不清晰，傳統(tǒng)的影像形態(tài)學(xué)手段難以對(duì)腫瘤邊界精確判定，進(jìn)而無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估治療效果[15,16]。MR功能成像及彈性成像評(píng)估有其自身優(yōu)勢(shì)，彈性成像機(jī)器定量分析指標(biāo)已被證實(shí)可以觀察NAC前、后病灶組織的硬度變化[17]，因此本研究利用彈性成像技術(shù)分析NAC各個(gè)療程結(jié)束后病灶組織的硬度變化，以探討其預(yù)測(cè)NAC療效的潛在價(jià)值。

由于本組所有患者均接受了至少4個(gè)療程的NAC，部分療效不佳的患者繼續(xù)進(jìn)行第5、6個(gè)療程的NAC，所以第5、6個(gè)周期的NAC患者樣本量不一致。因此我們對(duì)前4個(gè)周期的數(shù)據(jù)進(jìn)行了重復(fù)測(cè)量方差分析以研究NAC過程中病灶形態(tài)以及組織硬度的變化情況。首先通過病灶最大徑觀察NAC過程中的病灶形態(tài)變化，本研究結(jié)果顯示病灶最大徑在NAC治療期間內(nèi)均呈下降趨勢(shì)，但是反應(yīng)顯著組與非顯著組的最大徑差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；這是由于腫瘤病灶呈現(xiàn)多中心或向心性退縮，所以腫瘤邊界難以精確測(cè)量，誤差較大。在組織硬度變化方面，本研究結(jié)果顯示病灶的B/A值在NAC治療期間下降明顯，且反應(yīng)顯著組B/A值顯著低于非顯著組；這是由于NAC治療后腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)變形壞死，間質(zhì)水腫、壞死，組織纖維增生、膠原化，所以腫瘤硬度逐漸變軟。

盡早了解NAC對(duì)患者的療效對(duì)治療方案的調(diào)整至關(guān)重要，本研究利用ROC曲線分析了病灶最大徑和B/A值在NAC各個(gè)周期下預(yù)測(cè)NAC療效的價(jià)值，結(jié)果顯示B/A值相對(duì)病灶最大徑能更早準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NAC療效，其在第3個(gè)周期的B/A值預(yù)測(cè)NAC療效的準(zhǔn)確度接近0.8，而病灶最大徑僅在第4個(gè)周期的準(zhǔn)確性超過0.8。筆者進(jìn)一步利用logistic回歸建立最大徑聯(lián)合B/A值預(yù)測(cè)NAC療效的擬合方程。發(fā)現(xiàn)最大徑聯(lián)合B/A值能夠在第3個(gè)周期準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NAC療效，其AUC達(dá)到0.915，早于B/A值(B/A值單獨(dú)預(yù)測(cè)只有第個(gè)4周期時(shí)AUC>0.9)；提示常規(guī)超聲聯(lián)合彈性成像能夠提早預(yù)測(cè)NAC療效，有助于治療方案的及時(shí)調(diào)整。然而，需要注意的是由于病灶在NAC治療過程中呈蜂窩狀縮小，所以彈性成像的取樣框仍然受到操作者主觀操作的限制，可能會(huì)出現(xiàn)誤差。不過隨著彈性成像技術(shù)的進(jìn)步，已經(jīng)有控制彈性成像質(zhì)量的功能出現(xiàn)，從而有助于減少測(cè)量誤差的發(fā)生。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)形變彈性成像中病灶B/A值聯(lián)合病灶最大徑可以提前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)乳腺癌患者NAC的療效，為及時(shí)調(diào)整乳腺癌治療方案提供參考。