安羅替尼治療晚期進(jìn)展性肉瘤的回顧性研究

龍作堯 魯亞杰 李明輝 陳國景 王鳳偉 劉冬 黃海 張紅梅 王臻

肉瘤是一類起源于間葉組織的、具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，主要可分為軟組織肉瘤 ( softtissue sarcoma，STS ) 和原發(fā)性骨肉瘤 ( primary bone sarcoma，PBS ) 兩類[1]。STS 發(fā)病率約為 3.4 / 10 萬，主要的病理類型包括脂肪肉瘤 ( liposarcoma，LPS )、平滑肌肉瘤 ( leiomyosarcoma，LMS )、多形性未分化肉瘤 ( undifferentiated polymorphous sarcoma，UPS )、腺泡狀軟組織肉瘤 ( alveolar soft part sarcoma，ASPS )等。手術(shù)是治療 STS 的主要方法，但單純手術(shù)治療的局部復(fù)發(fā)率很高，而且易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]；因此結(jié)合阿霉素和異環(huán)磷酰胺為主的化療，已成為 STS 多學(xué)科綜合治療的重要組成部分[3]。PBS 主要包括骨肉瘤 ( osteosarcoma，OSS )、尤文肉瘤 ( ewing sarcoma，EWS )、軟骨肉瘤 ( chondrosarcoma，ChS )等。隨著新輔助化療的概念、廣泛性切除的外科邊緣原則和方法的廣泛推廣，外科手術(shù)已被認(rèn)為是 PBS 的基礎(chǔ)治療手段，也使保肢治療成為肢體骨肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一[4]。

晚期進(jìn)展性肉瘤 ( advanced progressive sarcoma，APS ) 是指經(jīng)一線治療失敗 ( 化療耐藥或術(shù)后復(fù)發(fā) )或全身廣泛轉(zhuǎn)移或無法接受手術(shù)，且仍持續(xù)生長的終末期肉瘤。對于 APS，臨床上主要采用全身姑息性化療或局部放療，減輕患者癥狀、改善生活質(zhì)量，但對患者的總生存期無明顯影響，且化療相關(guān)不良反應(yīng)難以忍受，使得 APS 治療效果欠佳，預(yù)后不容樂觀。隨著新型藥物的不斷涌現(xiàn)，新型化療藥物、分子靶向藥物、腫瘤免疫治療藥物等的逐漸應(yīng)用，極大地豐富了 APS 的內(nèi)科治療，為患者帶來了新的曙光，也引發(fā)了臨床工作者更多的探索和思考[5]。安羅替尼是我國自主研發(fā)的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，能抑制 VEGFR、c-Kit 等激酶活性，阻斷腫瘤血管生長，從而抑制腫瘤生長[6]。本研究對服用安羅替尼的 APS 患者進(jìn)行隨訪，評估其療效和不良反應(yīng)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 選自 2018 年 6 月 1 日～11 月30 日就診于我院者；( 2 ) 有明確的病理診斷者；( 3 )就診前已經(jīng)一線治療失敗 ( 化療耐藥或術(shù)后復(fù)發(fā) ) 或全身廣泛轉(zhuǎn)移或無法接受手術(shù)，且腫瘤仍持續(xù)生長者；( 4 ) 肝腎功、血常規(guī)、甲狀腺、血脂基本正常者；( 5 ) 簽署知情同意者。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 病理診斷未明確者；( 2 ) 未經(jīng)過一線治療者；( 3 ) 無法耐受藥物不良反應(yīng)者；( 4 )無法按規(guī)律服藥者；( 5 ) 拒絕簽署知情同意書者。

本項(xiàng)研究已通過西京醫(yī)院倫理委員會(huì)認(rèn)證。

本研究共納入 17 例。男 10 例，女 7 例，平均年齡 ( 41.7±22.4 ) 歲。其中 4 例 OSS，3 例 ChS，3 例 UPS，2 例上皮樣肉瘤 ( epithelioidsarcoma，ES )，2 例 LMS，1 例 ASPS，1 例腹腔促纖維組織增生性小圓細(xì)胞瘤 ( desmoplasticsmallroundcelltumor，DSRCT )，1 例纖維肉瘤 ( fibrosarcoma，F(xiàn)S )。

二、治療方法

17 例早餐前均口服安羅替尼 12 mg 1 次 / 日，連續(xù)服用 2 周，停藥 1 周，即 3 周 ( 21 天 ) 為 1 個(gè)療程。連續(xù)服用，直至疾病快速進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng) ( adverseevent，AE )。當(dāng) AE 級別達(dá)到3 級及以上時(shí)，暫停用藥，待恢復(fù)到＜2 級后，下調(diào)一個(gè)劑量 ( 第一次調(diào)整 10 mg，第二次調(diào)整 8 mg ) 后繼續(xù)給藥；若 2 周后仍未恢復(fù)，則永久停藥。

若患者出現(xiàn)腫瘤危象 ( 腫瘤破潰 / 出血、嚴(yán)重壓迫 / 劇痛，骨折 / 將要骨折 ) 時(shí)，建議先停藥 2 周減少對傷口的影響，后行減瘤手術(shù) ( cytoreductive surgery，CRS )，在不危及患者生命的情況下盡可能切除，降低總體腫瘤負(fù)荷 ( total tumor burden，TTB )。服藥過程中，視患者全身狀況及腫瘤控制情況，給予放療、CRS 或氬氦刀等局部治療。

三、療效及不良反應(yīng)評估

開始服藥后每 2 個(gè)療程 ( 6 周 ) 評估療效。采用計(jì)算腫瘤體積 ( tumor volume，TV ) 的變化來反映臨床療效?！鱐V ≥ 72.8% 為疾病進(jìn)展 ( progressive disease，PD )，-65.7%＜△TV＜72.8%且腫瘤相關(guān)癥狀無加重為疾病穩(wěn)定 ( stable disease，SD )，△TV ≤-65.7% 為部分緩解 ( partial response，PR )，腫瘤消失為完全緩解 ( complete response，CR )。若 72.8%≤ △TV＜100%，但腫瘤相關(guān)癥狀無加重且瘤內(nèi)出現(xiàn)液化、壞死，仍考慮 SD ( 圖 1 )。若有多個(gè)可評估病灶，需根據(jù) TTB 的變化判斷整體療效?？偩徑饴? overall response rate，ORR )＝CR＋PR；疾病控制率( disease control rate，DCR )＝CR＋PR＋SD。

不良反應(yīng)根據(jù)國家癌癥研究所常見藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn) ( National cancer institute common toxicity criteria version，NCICTC ) 4.03 版本進(jìn)行分級，共分為 1～5 級。

圖 1 用藥前后腫瘤變化 a：用藥前腫瘤最長徑 D：6.39 cm，TV：52.25 cm3；b：2 個(gè)療程后，D：7.37 cm，TV：95.43 cm3。D：增加 15.34%，RECIST1.1 評價(jià) SD；TV：增加 82.64%，但瘤內(nèi)出現(xiàn)壞死、鈣化，評價(jià) SDFig.1 Efficacy a: Before the therapy, the maximum diameter D:6.39 cm, TV: 52.25 cm3; b: After 2 cycles, D: 7.37 cm, TV: 95.43 cm3.D: increased 15.34%, SD by RECIST1.1; TV: increased 82.64%, but tumor had necrosis and calcification, SD by TV

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 Mimics Medical 20.0 進(jìn)行腫瘤測繪及體積計(jì)算 ( 圖 2 )，采用 SPSS 18.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間療效比較采用 χ2檢驗(yàn)，以 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

就診于我院的 17 例 APS 患者，病理類型：4 例 OSS，3 例 ChS，3 例 UPS，2 例 ES，2 例 LMS，1 例 ASPS，1 例 DSRCT，1 例 FS；原發(fā)部位：4 例上肢，6 例下肢，7 例軀干；12 例轉(zhuǎn)移：6 例肺，3 例盆腔，2 例淋巴結(jié)，2 例肝臟，2 例腹腔，1 例脊柱，1 例顱骨，1 例腦；6 例術(shù)后復(fù)發(fā)：4 例OSS，2 例 UPS；AJCC 分期為：7 例 PBS 均為 III期；STS 中 3 例 IIIB 期，7 例 IV 期。14 例 ( 82.35% )有手術(shù)史；既往接受一線化療 ( 蒽環(huán)類藥物和異環(huán)磷酰胺 ) 11 例 ( 64.71% )，阿帕替尼等靶向治療 2 例( 11.76% )，放射治療 5 例 ( 29.41% )。安羅替尼為一線治療者 6 例 ( 35.29% )，其中 3 例拒絕化療，3 例 ChS 未化療；9 例 ( 52.95% ) 為二線治療，2 例( 11.76% ) 為三線及以上治療 ( 表 1 )。

17 例中，藥物治療前有 6 例行 CRS；治療過程中由于局部病灶發(fā)展或癥狀加重，2 例給予氬氦刀治療，2 例給予局部放療，1 例給予閉式胸腔引流，并胸膜腔內(nèi)注射尿激酶和阿霉素解除胸膜粘連，1 例給予介入栓塞治療。

17 例用藥 2 個(gè)療程后進(jìn)行療效評價(jià)。無 CR，PR 2 例 ( 11.76% )，SD 11 例 ( 64.70% )，PD 4 例( 23.54% )，ORR 為 11.76%，DCR 為 76.46%；其中 STS 患者的 DCR 為 80.00% ( 8 / 10 )，PBS 患者的DCR 為 71.43% ( 5 / 7 )，兩者療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＝0.559 )；TTB ≥ 200 cm3患者的 DCR 為 75.00%( 6 / 8 )，TTB＜200 cm3患者的 DCR 為 77.78% ( 7 /9 )，腫瘤體積與療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P＝0.665 )( 表 2 )。

在治療過程中，患者出現(xiàn)以下病情變化時(shí)，采取積極干預(yù)措施：

1. 出現(xiàn)新病灶：當(dāng)患者肺外出現(xiàn)新病灶時(shí)，若TTB 較原來未增加，繼續(xù)服藥 2 個(gè)療程后復(fù)查；否則考慮耐藥，應(yīng)更換藥物，必要時(shí)給予局部放療。1 例 UPS 患者，原發(fā)為左股骨遠(yuǎn)端骨巨細(xì)胞瘤，術(shù)后經(jīng)歷 3 次復(fù)發(fā) 2 次手術(shù)，第 2 次復(fù)發(fā)時(shí)伴同側(cè)腹股溝轉(zhuǎn)移，病理診斷 UPS；第 3 次復(fù)發(fā)時(shí)行CRS ( 左側(cè)半骨盆截肢 )，剩余髂窩病灶占原總腫瘤負(fù)荷 30%，術(shù)后 2 個(gè)月開始服用安羅替尼。用藥前 4 周 MRI 示病灶 VA1＝298.67 cm3；2 個(gè)療程后 VA2＝56.3 cm3，腫瘤縮小 81.15%，同時(shí)原病灶上方出現(xiàn)一個(gè)新病灶 ( VB1＝129.64 cm3)，TTB 減小 37.74%。未予特殊處理，繼續(xù)服藥 2 個(gè)療程后復(fù)查，原病灶 VA3＝20.26 cm3，縮小 64.01%，但新病灶增大 148.30% ( VB2＝321.89 cm3)，TTB 較上次增加 84.01%，考慮患者已出現(xiàn)耐藥，更換服用阿帕替尼，同時(shí)對新病灶部位行局部放療；1 個(gè)月后 CT 示腫瘤縮小 10.43%，顯示治療有效 ( 圖 3 )。

表 1 患者基線資料Tab.1 Clinical characteristics of patients

2. 全身病灶藥物反應(yīng)不同：對于多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，若僅 1～2 處病灶 PD，余各處病灶 (＞2 處 ) 均為 SD、PR 或 CR，仍考慮治療有效，必要時(shí)對進(jìn)展病灶給予局部治療，如氬氦刀、CRS、介入栓塞、局部放療等。1 例 UPS 患者原發(fā)為右上臂 LMS，反復(fù)手術(shù)、復(fù)發(fā)后病理診斷 UPS，伴雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移。最后一次復(fù)發(fā)后行 CRS，切除所有肉眼可見腫瘤，術(shù)后使用培唑帕尼、阿帕替尼＋PD-1＋放療等均進(jìn)展。后更換使用安羅替尼 2 個(gè)療程，右臂腫脹消失，胸壁轉(zhuǎn)移灶為 CR，肺部一處病灶 PD，直徑增大 133.13%，余病灶為 CR ( 圖 4 )；后由于胸腔積液停藥，右臂腫脹明顯，遂給予閉式胸腔引流對癥治療，對右上臂腫瘤、肺部 PD 病灶行介入栓塞，治療后患者右臂腫脹迅速消退，每日胸腔引流量較前明顯減少。

17 例非血液系統(tǒng)毒性包括食欲減退 ( 35.29% )，乏力 ( 23.53% )，高血壓 ( 11.76% )，手足皮膚反應(yīng)( 11.76% )，出血 ( 11.76% )，胸腔積液 ( 11.76% )，甲功減退 ( 5.88% )，腹瀉 ( 5.88% )，氣胸 ( 5.88% )；血液系統(tǒng)毒性有貧血 ( 5.88% ) 等。3～4 級不良反應(yīng)有手足皮膚反應(yīng) ( 5.88% )，高血壓 ( 5.88% )，氣胸( 5.88% ) ( 表 3 )。

表 2 TTB、組織類型與臨床療效的相關(guān)性分析Tab.2 The analysis of correlation between efficacy and TTB,histopathology

表 3 不良反應(yīng)類型及發(fā)生率Tab.3 Varieties and prevalence of adverse events

討 論

20 世紀(jì) 70 年代之前，手術(shù)是治療 STS 的主要方法，但單純手術(shù)局部復(fù)發(fā)率很高，也極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且不可通過手術(shù)治愈，即發(fā)展為 APS；另有 10% 的患者在初診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以肺轉(zhuǎn)移最為常見[7]。隨著化療藥物和放療技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)、化療、放療已形成了惡性肉瘤的多學(xué)科治療體系，用于改善患者預(yù)后、控制疾病進(jìn)展；但對于 ASP 患者來說，目前的多學(xué)科治療雖然可以減輕癥狀、提高生活質(zhì)量，但對于總體生存期并無明顯延長[8]。

分子靶向治療 ( molecular targeted therapy，MTT )是指在腫瘤分子生物學(xué)基礎(chǔ)上利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異性結(jié)合的抗體、配體等，達(dá)到直接治療或?qū)蛑委煹囊淮箢愔委熓侄?，具有很好的分子和?xì)胞選擇性，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，減少對正常組織的損傷[9]。MTT 在個(gè)體化治療和提高患者生存質(zhì)量等方面具有突出優(yōu)勢，為 ASP 患者提供了新的治療手段。MTT 主要有小分子酪氨酸激酶抑制劑 ( tyrosine kinase inhibitor，TKI ) 和單克隆抗體( monoclonal antibody，McAb ) 兩大類。

2005 年 FDA 快速批準(zhǔn)第一個(gè)多靶點(diǎn) TKI 藥物索拉菲尼，用于治療晚期腎細(xì)胞癌。相對于單靶點(diǎn)的藥物，多靶點(diǎn)藥物更具有優(yōu)越性，可避免產(chǎn)生藥物相互作用，且作用全面，不良反應(yīng)減少，患者依從性更佳。目前的多靶點(diǎn) TKI 藥物還有伊馬替尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、阿帕替尼等，多項(xiàng)與之相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中。van der Graaf 等[10]報(bào)道的 PALETTE，是一項(xiàng)帕唑帕尼治療晚期非脂肪性 STS 的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照 III 期臨床試驗(yàn)，包括 20 余種亞型的肉瘤。結(jié)果顯示：帕唑帕尼可明顯延長晚期 STS 患者的 PFS ( 4.6 m vs.1.6 m，P＜0.001 )，但對 OS 卻無顯著影響 ( 12.5 m vs. 10.7 m，P＝0.25 )。但相較于其它藥物，其在二線治療中顯出明顯優(yōu)勢，美國 FDA 批準(zhǔn)的帕唑帕尼，是目前惟一一個(gè)應(yīng)用于二線治療晚期肉瘤患者的 TKI 藥物。

安羅替尼是由我國自主研發(fā)的一種多靶點(diǎn) TKI 藥物，主要靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子 ( VEGFR2 )，并對 VEGFR3、VEGFR1、干細(xì)胞因子受體 c-Kit、血小板源性生長因子受體 PDGFRβ 等也有明顯的抑制作用；可通過抑制 VEGFR2 介導(dǎo)的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤新血管的生成；同時(shí)還可抑制c-Kit 和 PDGFRβ 下游信號通路，抑制腫瘤生長[11]。目前在國內(nèi)被批準(zhǔn)于治療晚期 NSCLC。Chi 等[12]進(jìn)行的安羅替尼治療難治性 STS 的 II 期臨床前研究，證明安羅替尼對多種亞型有廣泛的抗腫瘤活性，尤其是 ASPS ( PFS，vs. 帕唑帕尼 vs. 舒尼替尼 vs. 西地尼布，21 m vs. 13.6 m vs. 17 m vs. 10.8 m )、LMS 等，對 PFS 和 OS 的延長均優(yōu)于其它抗腫瘤藥物；而且不良反應(yīng)主要包括高血壓、高脂血癥、手足皮膚反應(yīng)和乏力，大部分為 1～2 級，且多可耐受或控制。本研究中，靶向治療對 STS 患者的療效雖優(yōu)于 PBS患者，但兩者 DCR 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( 80.00% vs.71.43%，P＝0.559 )。不良反應(yīng)發(fā)生率較高的為食欲減退 ( 35.29% )、乏力 ( 23.53% )、高血壓 ( 11.76% )等，與 Chi 等的研究相似，多為 1～2 級，且耐受性較好。

圖 5 Tomita 評分判斷脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤患者預(yù)后 [ *重要臟器 ( 肺、肝、腎、腦 ) 無轉(zhuǎn)移：0 分；**骨轉(zhuǎn)移 ( 包括脊柱轉(zhuǎn)移灶 ) 無轉(zhuǎn)移：0 分 ]Fig.5 Tomita scoring system was applied to evaluate prognosis of spinal metastasis [ *No visceral metastasis( lung / liver / kidneys / brain ): 0 point; **Bone metastasis:including spinal lesions ]

由于 APS 患者均處于晚期、進(jìn)展期，且腫瘤多不規(guī)則，難以用最長徑變化來判斷其腫瘤進(jìn)展情況；而且 TKI 藥物治療后常常是腫瘤壞死并形成空洞，而在腫瘤體積上無明顯變化，這時(shí)按照 RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)，難以客觀真實(shí)地評價(jià)靶向藥物的療效。因此，以 RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，筆者利用 Mimics Medical 20.0 軟件去除瘤內(nèi)空洞部分，計(jì)算腫瘤體積，通過體積變化判斷藥物療效。結(jié)合腫瘤體積計(jì)算公式TV＝( π×a×b×c ) / 6 ( a，b，c 為腫瘤三維直徑 )，將 RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)換為體積即 ( 1 ) 直徑增加 20%時(shí)，體積為原來的 172.8%，增加 72.8%；( 2 ) 直徑縮小 30% 時(shí)，體積為原來的 34.3%，減少 65.7%。對于體積較小的病灶 ( 肺部病灶和淋巴結(jié)等 )，CT 或 MRI 所示層面較少，計(jì)算體積誤差大，仍推薦采用 RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效[13]。

抗腫瘤藥物療效評價(jià)的理想終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)該是OS 或 PFS，但是對于 APS 患者，腫瘤一直處于 PD狀態(tài)，無法獲得無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)或無進(jìn)展期較短，因此主要治療目標(biāo)是使其生存時(shí)間超過生存預(yù)期 ( life expectancy )。有研究表明，伴肺轉(zhuǎn)移的 OSS 患者的OS 約為 10.1 個(gè)月[14]，而 STS 患者中，晚期患者的OS 約 12～18 個(gè)月，已發(fā)生轉(zhuǎn)移的約 8～12 個(gè)月進(jìn)展性[15]；有脊柱轉(zhuǎn)移的患者，可根據(jù) Tomita 評分判斷患者生存預(yù)期、治療目標(biāo)及手術(shù)方式[16]( 圖 5 )。

雖然對于 APS 患者不建議進(jìn)行手術(shù)，但在筆者治療過程中，對有以下癥狀或風(fēng)險(xiǎn)的患者實(shí)施了CRS：( 1 ) 硬膜囊受壓導(dǎo)致脊髓功能進(jìn)行性減退；( 2 ) 存在或?qū)l(fā)生負(fù)重骨不穩(wěn)定；( 3 ) 經(jīng)非手術(shù)治療無效的嚴(yán)重頑固性疼痛；( 4 ) 腫瘤經(jīng)放射治療后仍進(jìn)行性增大引起癥狀。在本研究中，6 例在服用安羅替尼前行 CRS，在不影響患者生命安全的情況下盡可能切除腫瘤，減輕患者腫瘤負(fù)荷，其中有 2 例剩余腫瘤負(fù)荷 ≥ 200 cm3；17 例中，TTB＜200 cm3患者的 DCR 與 TTB ≥ 200 cm3的患者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異( 77.78% vs. 75.00%，P＝0.665 )，即 TTB 與靶向治療療效并無顯著相關(guān)性。因此在 MTT 前，CRS 是否適用于所有患者還有待研究。

靶向藥物對 APS 患者的治療及療效評價(jià)還有待進(jìn)一步的探索和完善。首先，隨著免疫治療的不斷應(yīng)用，尤其是 PD-1 單抗與靶向藥物的聯(lián)合，給臨床提供了更豐富的選擇方案[17]。而且，RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)對于靶向藥物治療的患者是不完善的，而本研究中利用體積評價(jià)療效的方法還有待進(jìn)一步檢驗(yàn)和修正。其次，由于本研究樣本量較少，因此安羅替尼對 STS 和 PBS 的療效是否有差異，還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。而且，通過 CRS 減小總體腫瘤負(fù)荷，是否可以提高 APS 患者靶向治療的療效，還有待研究。

總之，安羅替尼對于 APS 患者有一定的療效，且不良反應(yīng)較輕，多可耐受或藥物控制。目前臨床試驗(yàn)已證明安羅替尼對 STS 有廣泛的抗腫瘤作用，而對 PBS 的療效還有待進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。