EGFR、LRP表達(dá)與卵巢癌化療耐藥及預(yù)后的關(guān)系

婁俊　鄒陽　儲小燕　馬瑩　卜照香

【摘要】目的：探討EGFR、LRP表達(dá)與卵巢癌化療耐藥及預(yù)后的關(guān)系。方法：選取2013年1月-2016年1月本院收治的卵巢腫瘤患者50例（卵巢癌30例、交界瘤8例、良性腫瘤12例）為研究組，另選取15例子宮肌瘤同時(shí)行附件切除者的卵巢組織為健康對照組。比較不同疾病類型者EGFR、LRP表達(dá)情況及MVD計(jì)數(shù)；分析EGFR、LRP表達(dá)相關(guān)性；比較卵巢癌LRP、EGFR不同表達(dá)者的化療有效率；比較卵巢癌LRP、EGFR不同表達(dá)者的3年生存率。結(jié)果：卵巢癌、交界瘤者的EGFR、LRP陽性表達(dá)率均高于良性腫瘤、正常組織（P<0.05），卵巢癌MVD計(jì)數(shù)均高于交界瘤、良性腫瘤、正常組織（P<0.05），交界瘤MVD計(jì)數(shù)均高于良性腫瘤、正常組織（P<0.05）；相關(guān)性分析顯示，EGFR表達(dá)與LRP表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.023，P<0.05）；卵巢癌LRP、EGFP陽性者治療有效率均低于LRP、EGFP陰性者（P<0.05）；卵巢癌EGFR、LRP陽性表達(dá)3年生存率均低于EGFR、LRP陰性表達(dá)（P<0.05）。結(jié)論：EGFR、LRP高表達(dá)會增加卵巢癌患者化療耐藥性，且EGFR、LRP高表達(dá)會降低患者生存率，影響患者預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】EGFR；LRP；卵巢癌；化療耐藥性；生存率

The Relationship between the Expression of EGFR and LRP and Chemotherapy Resistance and Prognosis of Ovarian Cancer/LOU Jun，ZOU Yang，CHU Xiaoyan，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（27）：-135

【Abstract】Objective：To investigate the relationship between the expression of EGFR and LRP and chemotherapy resistance and prognosis of ovarian cancer.Method：A total of 50 patients with ovarian tumors（30 cases of ovarian cancer，8 cases of borderline tumors and 12 cases of benign tumors）from January 2013 to January 2016 in our hospital were selected as the study group，the ovarian tissues of 15 patients with hysteromyoma who underwent simultaneous adnexal excision were selected as healthy control group.The expression of EGFR and LRP and MVD counts were compared among patients with different disease types，the correlation of EGFR and LRP expression was analyzed，the chemotherapeutic efficacy of LRP and EGFR in ovarian cancer was compared，the 3-year survival rates of ovarian cancer patients with different expressions of LRP and EGFR were compared.Result：The positive rates of EGFR and LRP in ovarian cancer and borderline tumors were higher than those in benign tumors and normal tissues（P<0.05），the MVD count of ovarian cancer were higher than those of borderline tumors，benign tumors and normal tissues（P<0.05），MVD count of borderline tumors were higher than those of benign tumors and normal tissues（P<0.05）.The correlation analysis showed that the expression of EGFR was positively correlated with LRP（r=0.023，P<0.05）.The effective rate of LRP and EGFP positive patients in ovarian cancer were lower than those of LRP and EGFP negative patients（P<0.05）.The 3-year survival rate of EGFR and LRP positive patients in ovarian cancer were lower than those of LRP and EGFP negative patients（P<0.05）.Conclusion：The high expression of EGFR and LRP will increase the resistance to chemotherapy，and the high expression of EGFR and LRP will reduce the survival rate and affect the prognosis of patients.

【Key words】EGFR；LRP；Ovarian cancer；Chemotherapy resistance；Survival rate

First-authors address：Jiangxi Cancer Hospital，Nanchang 330029，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.27.036

卵巢腫瘤是目前臨床比較常見的腫瘤類型，具有非常多的種類，其中惡性腫瘤發(fā)生率極高，且極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，目前臨床對于卵巢癌治療預(yù)后情況并不理想，對患者身心健康造成嚴(yán)重威脅[1]。表皮生長因子受體（EGFR）出現(xiàn)異常表達(dá)以及活化情況時(shí)對于腫瘤組織的血管生成可以起到促進(jìn)作用，該因子屬于絡(luò)氨酸激酶家族，目前已有大量研究證實(shí)，該因子水平與細(xì)胞化療耐藥性的產(chǎn)生有著密切聯(lián)系，是引發(fā)患者預(yù)后不良的關(guān)鍵因子[2]。曾有學(xué)者在研究中指出，對于腫瘤患者可以通過檢測微血管密度（MVD）對患者血管生成情況進(jìn)行評估[3]?？梢砸疸K類化療藥物耐藥的多耐藥蛋白包含肺耐藥蛋白（LRP），是目前臨床用來對卵巢癌患者化療敏感預(yù)后評估的一項(xiàng)重要指標(biāo)[4]。本次研究通過對卵巢腫瘤患者腫瘤組織中LRP及EGFR表達(dá)情況進(jìn)行分析，探究患者耐藥性與這兩種因子之間的關(guān)系，并對不同表達(dá)情況的患者預(yù)后情況進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年1月-2016年1月本院收治的卵巢腫瘤患者50例（卵巢癌30例、交界瘤8例、良性腫瘤12例）為研究組，另選取15例子宮肌瘤同時(shí)行附件切除者的卵巢組織為健康對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：卵巢癌患者在術(shù)前未接受放、化療治療，且均需進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后給予化療；健康對照組均為良性子宮肌瘤患者正常附件組織。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者伴有腫瘤轉(zhuǎn)移情況；患者屬于轉(zhuǎn)移癌；患者臨床資料不完整；患者存在精神障礙或溝通障礙。研究對象均對本研究內(nèi)容知情并同意，本研究已經(jīng)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2方法（1）本研究卵巢癌患者均接受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，主要包含以下幾種，①PC方案：以鉑類藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺類藥物進(jìn)行治療；②PAC方案：以鉑類藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺類藥物以及阿霉素進(jìn)行治療；③PT方案：以鉑類藥物聯(lián)合紫杉醇進(jìn)行治療。（2）取交界瘤、良性腫瘤、正常組織及卵巢癌組織樣本，采用免疫組化法對組織樣本中LRP、EGFR表達(dá)情況進(jìn)行檢測，觀察患者組織染色情況，并在顯微鏡下進(jìn)行讀片。本研究所用試劑盒均購于上海酶聯(lián)生物有限公司，且操作均有同組人員嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。在顯微鏡下對患者M(jìn)VD進(jìn)行觀察計(jì)數(shù)，記錄視野中微血管數(shù)量。其中EGFR陽性定位于胞漿或胞膜，以腫瘤細(xì)胞質(zhì)或胞膜染成棕黃色為陽性（+），未染色為陰性（-）；LRP表達(dá)定位于胞漿，陽性細(xì)胞占腫瘤細(xì)胞總數(shù)<10%定為陰性（-），陽性細(xì)胞數(shù)>10%定為陽性（+）[5]。

1.3觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）比較不同疾病類型患者的EGFR、LRP表達(dá)情況、MVD計(jì)數(shù)，以及EGFR、LRP表達(dá)相關(guān)性。（2）比較卵巢癌LRP、EGFR不同表達(dá)者的化療有效率，①初期化療期間腫瘤進(jìn)展或腫瘤穩(wěn)定為難治性卵巢癌；②患者對于化療治療有反應(yīng)，但是在檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)患者仍存在陽性為持續(xù)性卵巢癌；③患者在接受為期6個(gè)月的化療治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況為耐藥性卵巢癌；④患者在化療初期經(jīng)鉑類化療藥物干預(yù)后，臨床癥狀得到有效緩解，并在檢查中未發(fā)現(xiàn)陽性情況為化療敏感性卵巢癌。其中化療有效者指化療敏感性卵巢癌，其他三項(xiàng)滿足任意一項(xiàng)即為化療無效[6]。（3）比較卵巢癌LRP、EGFR不同表達(dá)者的3年生存率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組基線資料比較研究組年齡23~67歲，平均（45.9±2.1）歲；健康對照組年齡22~68歲，平均（44.7±2.5）歲。兩組年齡資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2不同疾病類型者EGFR、LRP陽性表達(dá)以及MVD計(jì)數(shù)比較卵巢癌、交界瘤者的EGFR、LRP陽性表達(dá)率均高于良性腫瘤、正常組織（P<0.05），卵巢癌MVD計(jì)數(shù)均高于交界瘤、良性腫瘤、正常組織（P<0.05），交界瘤MVD計(jì)數(shù)均高于良性腫瘤、正常組織（P<0.05），見表1。相關(guān)性分析顯示，EGFR表達(dá)與LRP表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.023，P<0.05）。

2.3卵巢癌LRP、EGFR不同表達(dá)者的化療有效率比較LRP、EGFP陽性者治療有效率均低于LRP、EGFP陰性者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.471、4.224，P<0.05），見表2。

2.4卵巢癌LRP、EGFR不同表達(dá)者3年生存率比較EGFR、LRP陽性表達(dá)3年生存率分別為50.0%（11/22）、47.6%（10/21），均低于EGFR、LRP陰性表達(dá)的100%（8/8）、88.9%（8/9），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=6.316、4.471，P<0.05）。

3討論

據(jù)臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，目前我國卵巢癌具有非常高的發(fā)病率，對我國女性身心健康造成嚴(yán)重威脅[7]。在腫瘤發(fā)生以及發(fā)展過程中，新生血管形成是腫瘤發(fā)生浸潤以及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，在血管豐富、高轉(zhuǎn)移性、高侵襲性腫瘤中EGFR具有非常高的表達(dá)水平，新生血管形成是腫瘤呈現(xiàn)惡性行為的反映，而EGFR對于血管生成分子的表達(dá)可以起到激活作用，因此在腫瘤血管生成過程中EGFR發(fā)揮著重要的作用[8]。曾有學(xué)者對良、惡性卵巢腫瘤患者腫瘤組織中EGFR表達(dá)情況進(jìn)行分析，結(jié)果為在惡性腫瘤組織中EGFR表達(dá)水平明顯高于良性腫瘤（P<0.05），且當(dāng)患者伴有腹水或處于進(jìn)展期時(shí)，EGFR水平會出現(xiàn)明顯上升情況[9]。本研究同時(shí)納入交界瘤、卵巢癌、良性腫瘤及正常卵巢組織，結(jié)果顯示，卵巢癌、交界瘤者的EGFR、LRP陽性表達(dá)率均高于良性腫瘤、正常組織（P<0.05），卵巢癌MVD計(jì)數(shù)均高于交界瘤、良性腫瘤、正常組織（P<0.05），交界瘤MVD計(jì)數(shù)均高于良性腫瘤、正常組織（P<0.05）；且本次研究對兩種因子相關(guān)性進(jìn)行分析，研究結(jié)果顯示，EGFR表達(dá)與LRP表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.023，P<0.05）。與文獻(xiàn)[10]研究一致，而且MVD計(jì)數(shù)與EGFR相似，說明MVD計(jì)數(shù)與EGFR表達(dá)水平可能存在正相關(guān)性，提示EGFR高水平表達(dá)對于卵巢腫瘤新生血管生成可以起到促進(jìn)作用，促進(jìn)疾病發(fā)展[11]。

目前臨床對于卵巢癌的化療主要是以鉑類化療藥物為基礎(chǔ)，并在此基礎(chǔ)上聯(lián)合其他化療藥物進(jìn)行治療[12]。曾有學(xué)者采用免疫組化法研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)卵巢癌患者LRP表達(dá)為陽性時(shí)對以鉑類為基礎(chǔ)的化療治療反應(yīng)率低于陰性患者，且陽性患者生存率同樣低于陰性患者[13]。但也有學(xué)者在研究中指出，可以通過LRP表達(dá)水平不同來對患者癌組織化療敏感性進(jìn)行判斷[14]。少量學(xué)者認(rèn)為LRP陽性與卵巢癌患者的生存率以及化療療效無明顯相關(guān)性[15]。說明卵巢癌患者的化療耐藥與LRP表達(dá)水平有關(guān)，分析原因?yàn)榘藭艿絃RP的影響，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低，使腫瘤細(xì)胞對鉑類化療藥物的敏感性受到影響[16]。因此認(rèn)為可以通過檢測LRP水平的方式對卵巢癌患者化療耐藥情況以及預(yù)后情況進(jìn)行預(yù)測[17]。

鉑類等化療藥物可對細(xì)胞生長產(chǎn)生抑制作用，但是在同時(shí)會增加細(xì)胞內(nèi)EGFR蛋白的表達(dá)[18]。EGFR在預(yù)后不良以及化療效果不佳患者中的表達(dá)水平非常高，說明患者預(yù)后以及化療療效與EGFR水平存在一定的相關(guān)性[19]。近期有學(xué)者在研究中指出，腫瘤細(xì)胞耐藥性會因?yàn)镋GFR過度表達(dá)而降低。也有學(xué)者在研究中指出，在對患者進(jìn)行化療期間配合使用EGFR抑制劑可以使腫瘤細(xì)胞對于化療的敏感性提高[20]。本研究結(jié)果顯示，EGFR陽性者治療有效率、3年生存率均低于EGFR陰性者（P<0.05）。因此認(rèn)為EGFR與患者化療耐藥的產(chǎn)生具有一定的聯(lián)系，可影響患者預(yù)后。耐藥可分為原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥，但是本研究中原發(fā)耐藥患者僅有5例，因患者例數(shù)少，對于研究結(jié)果造成的影響并不明顯，在分析過程中未單獨(dú)分析對比，后繼再去擴(kuò)增及研究。

綜上所述，EGFR、LRP陽性表達(dá)會增加患者化療耐藥性，降低生存率，影響患者預(yù)后，可以通過檢測EGFR、LRP水平以評估患者預(yù)后及化療有效性。但本研究樣本量較小，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。

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（收稿日期：2019-07-26）（本文編輯：董悅）