慢加急性肝衰竭診治的研究進展

姚雅極，鄒圣強，周建國，譚友文，莊 濤，胡佳民，嚴(yán)孝馨，江竹月，陳 麗，劉津含

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是眾多類型肝衰竭中的一種，具有發(fā)病率高、發(fā)病機制復(fù)雜、治療難度大、預(yù)后極差等特點[1]。由于國內(nèi)外ACLF 患者的數(shù)量逐年增加，因而ACLF 受到社會和學(xué)術(shù)界越來越多的關(guān)注。近年來，隨著對ACLF 不斷的深入研究，其在病因、發(fā)病機制、診斷及治療等方面均取得了較明顯的進展，這對臨床治療技術(shù)的進步起到了推動性作用。

1 ACLF 的定義

ACLF 的概念在1995 年首次被日本學(xué)者提出[1]。但迄今為止，國內(nèi)外對ACLF 仍未有一致的定義。世界各國也根據(jù)本國的實際情況制定了相應(yīng)的ACLF 定義。2014 年，亞太肝病學(xué)會將ACLF 定義為：先前被診斷或未被確診慢性肝病的患者發(fā)生急性肝損傷，表現(xiàn)為黃疸及凝血功能障礙，在4 周內(nèi)并發(fā)腹水或肝性腦病，28 d 內(nèi)伴較高病死率[2]。2011 年，歐洲肝病學(xué)會和美國肝病學(xué)會將ACLF 定義為：在慢性肝病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)某種促發(fā)因素，從而發(fā)生急性惡化，導(dǎo)致器官功能衰竭，致使3 個月病死率增加[3]。從2006 年我國制定第一部《肝衰竭診治指南》起，ACLF 的定義不斷地被修訂至今。我國最新《肝衰竭診治指南（2018 版）》[4]，將ACLF 定義為：在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生急性或亞急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群，表現(xiàn)為：（1）極度乏力，有明顯的消化道癥狀；（2）黃疸迅速加深，血清總膽紅素（total bilirubin in serum，TBil）大于正常值上限10 倍或每日上升≥17.1 μmol/L；（3）出血傾向：凝血酶原活動度（ prothrombin activity，PTA）≤40%，或國 際 歸 一 化 比（international normalization ratio，INR）≥1.5，并排除其他原因者；（4）失代償性腹水；（5）伴或不伴有肝性腦病。

2 ACLF 的病因與誘因

在我國，引起ACLF 的病因有肝炎病毒（如乙型肝炎、戊型肝炎等病毒感染）[5,6]、藥物及肝毒性物質(zhì)（如酒精、乙酰氨基酚等）[7-10]。而在歐美等國家，藥物是引起ACLF 的主要原因。此外，缺血性疾病、外傷、病毒感染等均可引發(fā)ACLF。ACLF 的誘因有很多種，包括細(xì)菌感染（如自發(fā)性腹膜炎）、重度酒精性肝損傷、藥物及不明誘因相關(guān)的ACLF 等[11]。

3 臨床流行病

我國ACLF 主要是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染所引起的。目前中國約有1.2 億乙肝病毒慢性攜帶者，據(jù)統(tǒng)計，我國60%的肝硬化患者由HBV 感染所致，而HBV 感染所致肝細(xì)胞癌的比例則高達80%[12]。2015 年世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）統(tǒng)計的結(jié)果表明，全球近2.4 億慢性乙型肝炎患者，絕大多數(shù)分布在中低收入國家，此外死于乙肝感染引發(fā)的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌的人數(shù)約有65 萬人/年，且呈逐年增加的趨勢[13]。Choudhury 等[14]的研究表明在隨機選取的1 000 多名慢加急肝衰竭患者中，由甲型肝炎和戊型肝炎引起的比例約占12.6%。丁型肝炎病毒感染也是慢加急乙肝的重要發(fā)病因素之一[15]。但是，對于此類患者，我國尚缺乏徹底的治療方法，從而讓許多家庭遭受著疾病的痛苦及很大的生活負(fù)擔(dān)。由于大部分的臨床藥物都是通過肝臟進行代謝的，因此，藥物引起的肝臟損傷已經(jīng)成為不可忽視的存在，一項針對1 402 名患者的亞洲多國研究表明，抗結(jié)核藥物引起的藥物性肝損傷的比例為9.7%[16]。ACLF 發(fā)病人群年齡以青壯男性為主，這可能與飲酒因素及不合理的生活習(xí)慣有關(guān)。職業(yè)以工人、農(nóng)民為主，除該人群所占社會人口比例較大外，可能與其所處的環(huán)境、醫(yī)療條件等因素有關(guān)[17]。

4 ACLF 的發(fā)病機制

4.1 宿主 慢性HBV 感染引發(fā)的肝病的嚴(yán)重程度與宿主對于急性損傷的耐受性有著顯著的相關(guān)性。首先，HBV 相關(guān)肝病患者肝纖維化程度越高，越容易發(fā)展成ACLF[18]。其次，在代償性肝硬化患者中，ACLF 很少由細(xì)菌直接感染引起[19]。即急性肝損傷在代償性肝硬化患者發(fā)展成ACLF 中是必要的，一個微小的損傷足以使失代償性肝硬化發(fā)展成ACLF。最后，失代償性肝硬化比代償期肝硬化患者的預(yù)后差[20]。由于肝細(xì)胞端粒功能障礙，晚期慢性肝病患者肝再生潛能受損[21,22]。因此，肝硬化患者對肝臟損傷的抵抗力較低。

4.2 病毒 HBV、甲型肝炎病毒（Hepatitis A virus，HAV）和戊型肝炎病毒（Hepatitis E Virus，HEV）對肝臟有著直接作用。我國以乙型肝炎患者居多。而HBV 攜帶者在一定情況下，如進行免疫抑制治療后，可能導(dǎo)致HBV 基礎(chǔ)核心啟動子/核前突變，如T1753V、A1762T、G1764A、A1846T、G1896A、G899A激活、并大量復(fù)制進而誘發(fā)肝衰竭[23,24]。然而，關(guān)于HBV 基因型與ACLF 之間關(guān)系的結(jié)論并不一致，一些人認(rèn)為HBV 基因型B 與ACLF 有關(guān)[24,25]，有的研究結(jié)果則相反[26]。

4.3 代謝 ACLF 患者肝臟的循環(huán)都存在著障礙，血液在肝臟中進出困難，因而藥物、營養(yǎng)物質(zhì)的難以進入和毒素等代謝物的排出困難，從而造成肝細(xì)胞損傷，肝病進一步惡化。Maras 等[27]通過對ACLF 患者和健康人的血清鐵及代謝產(chǎn)物進行對比研究發(fā)現(xiàn)ACLF 患者鐵代謝和轉(zhuǎn)運嚴(yán)重紊亂，其血清鐵和鐵蛋白含量顯著偏高，轉(zhuǎn)鐵蛋白和銅藍蛋白的含量較低。

5 ACLF 的診斷

ACLF 的診斷則要根據(jù)患者的臨床狀況、以往病史和相關(guān)檢查結(jié)果等全面分析來確診。從ACLF 的定義中可以得知，我國重點強調(diào)肝功能衰竭，以其相關(guān)參數(shù)指標(biāo)和肝損傷表現(xiàn)為重點，如血清TBil ≥5 mg/dL、INR ≥1.5 等[4]。而歐美國家更加注重多器官功能衰竭、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)的損害，尤其是腎功能衰竭，而相關(guān)的參數(shù)指標(biāo)界定比國內(nèi)寬松（如TBil ≥12 mg/dL、INR ≥2.5）[28]。另外，值得注意的是我國并沒有將腎功能衰竭作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。而造成國內(nèi)外ACLF 診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同的原因是我國與歐美的ACLF 病因和誘因的不同。

6 ACLF 的治療

當(dāng)前，ACLF 依舊無法完全治愈，對ACLF 應(yīng)早發(fā)現(xiàn)早治療。肝移植是挽救ACLF 患者的最終手段。然而由于缺乏肝源，因而肝移植極大程度地受到了限制。目前采用的常規(guī)療法有抗病毒治療、人工肝治療、干細(xì)胞移植等，但由于ACLF 發(fā)病機制有著多種因素，有時往往采用多種復(fù)合療法。

6.1 抗病毒治療 抗病毒治療主要通過相關(guān)的抗病毒藥物來治療，例如：拉米夫定、恩替卡韋、替諾福韋等[29]。其中，抗病毒的藥物的選擇及用藥時機十分重要[2]，早期應(yīng)用抗病毒藥物抑制病毒大量復(fù)制所引起免疫應(yīng)答，遏制肝臟的進一步衰竭，從而提高ACLF 患者的生存率。Wang 等[30]通過研究發(fā)現(xiàn)在治療乙肝病毒引發(fā)的ACLF 時，替諾福韋和恩替卡韋在快速抑制病毒、改善肝功能、提高生存率等方面均有良好的效果，且替諾福韋均優(yōu)于恩替卡韋。Huang 等[31]通過meta 分析得出與拉米夫定相比，恩替卡韋未改善ACLF 患者的短期病死率。但是服用恩替卡韋的患者的長期病死率低于拉米夫定，此外抗病毒藥物在ACLF 患者治療期間均無不良反應(yīng)。

6.2 人工肝治療 人工肝治療是利用體外機械、生物的設(shè)備來代替人體肝臟的一些功能，清理肝臟中積累的有害物質(zhì)，并補充所需的藥物與營養(yǎng)，調(diào)節(jié)肝臟環(huán)境的治療手段。通過meta 分析得出人工肝支持系統(tǒng)能夠有效的治療ACLF，降低死亡率；患者在經(jīng)過人工肝系統(tǒng)治療后總膽紅素水平顯著減少，肝性腦病發(fā)生率和出血風(fēng)險明顯降低[32]。人工肝包含3 種類型：生物型、非生物型和混合型人工肝。

6.2.1 非生物型人工肝 非生物型人工肝是一種非常有效的治療肝衰竭的手段，被廣泛應(yīng)用于臨床治療，其主要包括血漿膽紅素吸附、血漿置換、血液／血漿灌流、血液濾過和連續(xù)性血液透析濾過等。Wu 等[33]通過研究后發(fā)現(xiàn)對ACLF 患者實施血漿置換后，患者肝臟中為代謝的芳香氨基酸，尤其是苯丙氨酸的含量明顯下降，肝細(xì)胞逐漸恢復(fù)，從而證明非生物人工肝是有效的，有助于肝功能的恢復(fù)，從而緩解患者的病情。Du等[34]采用血漿置換和血漿灌注組成的非生物型人工肝對ACLF 患者進行治療。分析結(jié)果得出通過該系統(tǒng)治療可改善肝臟的解毒和綜合功能，其特點是血清白蛋白水平升高，轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、膽汁酸水平減少，臨床表現(xiàn)改善。此外，921 次人工肝試驗均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。這些結(jié)果表明，非生物型人工肝對ACLF 患者的治療似乎是有效和安全的，更重要的是，非生物型人工肝對患者的預(yù)后有積極的影響。該研究還表明，服用常規(guī)藥物治療患者生存1 個月以上的為34.6%，而接受非生物型人工肝治療的患者生存時間更長，為47.93%。從而得出非生物型人工肝能有效提高ACLF 患者30 d生存率。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)是歐美等國家常用的治療ACLF 的方法，在中國運用的很少。該方法能夠很好的清理ACLF 患者肝臟中多種毒素和調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)、酸堿平衡。Gerth 等[35]對101 例ACLF 患者采用分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方法治療對部分ACLF患者的短期生存有顯著的改善作用。特別是ACLF 2-3級的患者被確認(rèn)為分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)治療連接肝恢復(fù)或移植的潛在目標(biāo)人群。

6.2.2 生物型人工肝 生物型人工肝是從人體肝臟、豬肝臟等中提取細(xì)胞進行培養(yǎng)后，放入特定的生物反應(yīng)裝置中，替代人體的肝臟來完成合成、代謝等。生物型人工肝是特別合適的人工肝治療方法，但是目前肝細(xì)胞的最佳來源尚未解決，所以臨床運用較少，有待深入發(fā)展。Damania 等[36]研究了脫細(xì)胞肝基質(zhì)涂層冷凍凝膠支架作為生物人工肝支架的細(xì)胞負(fù)載生物反應(yīng)器，研究發(fā)現(xiàn)脫細(xì)胞基質(zhì)包覆冷凍凝膠植入后與天然組織完全融合。使用患者源性肝功能衰竭血漿對生物反應(yīng)器進行離線臨床評價，其改善肝功能衰竭的效果約為30%～60%。

6.2.3 混合型人工肝 針對非生物型人工肝和生物型人工肝的優(yōu)缺點，將它們進行組合形成的一種新的治療方法。游紹莉等[37]通過研究發(fā)現(xiàn)混合型人工肝對ACLF 患者治療是安全并且有效的。

6.3 間充質(zhì)干細(xì)胞移植 一般是從骨髓、臍帶、脂肪中提取獲得，此類細(xì)胞具有特定的調(diào)節(jié)免疫能力，可以保護肝臟細(xì)胞，并能防止炎性反應(yīng)發(fā)生。間充質(zhì)干細(xì)胞移植被認(rèn)為是治療ACLF 的一種理想方法。Lin等[38]通過研究發(fā)現(xiàn)外周輸注異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對HBV 引發(fā)的患者能夠安全、方便的治療，有效的減輕患者的肝衰竭，明顯增加患者24 周生存率。Li 等[39]選取11 例ACLF 患者接受血漿置換（plasma exchange，PE）和單次臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植，34 例患者僅接受PE，通過干細(xì)胞移植治療4 周后血清白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、INR、終末期肝病評分模型均有明顯改善，24 個月累積生存率明顯高（54.5% vs 26.5%）。

6.4 肝移植 原位肝移植是挽救ACLF 患者最終的，也是最徹底治療的手段[40-42]。然而許多在肝移植等待名單上的患者由于供體肝臟的持續(xù)短缺而死亡。因而肝移植受到極大程度地限制。

7 ACLF 的預(yù)后

由于ACLF 發(fā)病機制復(fù)雜，治療困難，因此迄今為止慢加急性肝衰竭還沒有可靠的臨床評估系統(tǒng)或指標(biāo)。然而有效評估ACLF 預(yù)后，有著至關(guān)重要的作用，不僅可以合理分配醫(yī)療資源，而且還能有效地提高患者生存率[43]。目前，多因素預(yù)后評價模型如Child pugh-Turcotte 評分、序貫器官衰竭評估、終末期肝病模型等[44-46]，以及單因素指標(biāo)如TBil、膽堿酪酶、血肌酐、血清鈉、PT 等[47-49]對慢加急性肝衰竭預(yù)后評估有很大的作用，對臨床參考有很大的幫助。然而上述預(yù)后評估系統(tǒng)均各有利弊[50]，有效且統(tǒng)一的預(yù)后評估體系還需要深入研究。

8 小結(jié)與展望

綜上所述，ACLF 是一種無法完全治愈的綜合征，病死率高，預(yù)后極差。對ACLF 應(yīng)早診斷早治療。原位肝移植是挽救ACLF 患者的最終手段。然而，許多在肝移植等待名單上的患者由于供體肝臟的持續(xù)短缺而死亡。因而肝移植受到極大程度地限制。當(dāng)前內(nèi)科治療并沒有較大的進展，有待進一步研究和優(yōu)化治療方案。最近幾年，隨著技術(shù)的發(fā)展，在治療ACLF 的新技術(shù)、新方案等方面獲得了一定的進展，如在人工肝技術(shù)、干細(xì)胞移植等方面的技術(shù)。當(dāng)前，人工肝治療被世界各國醫(yī)生學(xué)者所關(guān)注研究，臨床療效也被廣大醫(yī)師患者所認(rèn)可。對于ACLF 的患者而言，人工肝治療技術(shù)是目前治療肝衰竭的首選，是其它治療方法暫時還不能代替的。干細(xì)胞移植已在臨床上試用，因具有來源廣泛、免疫原性低，能提高肝臟細(xì)胞的再生能力，分泌大量細(xì)胞因子抑制炎性反應(yīng)，因此被認(rèn)為是治療ACLF 的一種理想方法。但肝干細(xì)胞來源和移植數(shù)目等方面的問題有待進一步研究。目前各種治療肝衰竭的方法都存在著優(yōu)勢和尚待解決的問題，但相信隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，肝衰竭一定能夠被探索出更好的治療方法。