具有殺菌活性的噻唑衍生物的研究進(jìn)展

李婉 楊子輝 王曉鳳

摘要：對(duì)噻唑類化合物的殺菌活性研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)和評(píng)述。根據(jù)噻唑類化合物取代基的不同，將其分為噻唑酰胺（噻唑胺）類、噻唑丙烯腈類、哌啶噻唑類、苯并噻唑類、芐亞氨基噻唑類等5類化合物，并分別簡述5類噻唑類衍生物及其殺菌活性的研究進(jìn)展，并對(duì)它們的發(fā)展趨勢(shì)作了展望。

關(guān)鍵詞：噻唑衍生物;殺菌活性;化合物取代基;研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)： S482.2 ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A ?文章編號(hào)：1002-1302（2019）22-0001-05

噻唑是一類含有1個(gè)或多個(gè)雜原子（N、O或S）的五元環(huán)或稠環(huán)系，中文名稱為硫氮（雜）茂，可與其他分子形成氫鍵，與金屬離子形成配位;含噻唑環(huán)的衍生物結(jié)構(gòu)多樣，同時(shí)具有廣泛的生物活性，如抗癌、抗病毒、殺蟲、殺菌、除草等[1-2]。噻唑類化合物因具有低毒、優(yōu)良的生物活性和結(jié)構(gòu)變化多樣的特點(diǎn)，已成為綠色農(nóng)藥研究的一個(gè)熱點(diǎn)。近年來，噻唑類化合物在殺菌活性方面的應(yīng)用備受關(guān)注[3]。國內(nèi)外的研究機(jī)構(gòu)報(bào)道了大量具有優(yōu)異殺菌活性的噻唑衍生物，并已經(jīng)成功研制出多個(gè)商品化品種，如用于防治水稻和麥類紋枯病的琥珀酸脫氫酶抑制劑噻氟酰胺（trifluzamide），用于防治卵菌綱病菌的噻唑菌胺（ethaboxam）、苯噻菌胺（benthiavalicarb-isopropyl）和噻酰菌胺（tiadinal）等[4]。本文按噻唑類衍生物的結(jié)構(gòu)類型將其分為噻唑酰胺（含噻唑胺）類、噻唑丙烯腈類、哌啶噻唑類、苯并噻唑類和芐亞氨基噻唑類化合物，并對(duì)各類噻唑化合物的殺菌活性進(jìn)行總結(jié)與分析。

1 噻唑化合物介紹

1.1 噻唑酰胺類

1.1.1 噻唑甲酰胺 目前報(bào)道生物活性較好的噻唑甲酰胺化合物，酰胺位置多在噻唑環(huán)的5位，4位以三氟甲基或甲基取代較多，2位引入烷基或硫醚基。5位酰胺結(jié)構(gòu)上胺的變化較大，如取代苯胺、聯(lián)苯胺、雜環(huán)胺、芳基烷基胺、環(huán)烷基胺等，當(dāng)胺為環(huán)烷基胺時(shí)，取代基主要在氨基的鄰位。這類噻唑甲酰胺衍生物可以看作是在噻唑菌胺（ethaboxam）和吡噻菌胺（penthiopyrad）的基礎(chǔ)上優(yōu)化得到的（圖1）[5]。

噻唑菌胺是LG生命科學(xué)公司開發(fā)的用于防治卵菌病害的內(nèi)吸性殺菌劑，其防治馬鈴薯晚疫病的效果與烯酰嗎啉相當(dāng)，使用劑量為100～250 g/hm2[6]。Phillips等根據(jù)噻唑菌胺的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，合成其衍生物，并對(duì)該類化合物的構(gòu)效關(guān)系（structure activity relationships，簡稱SAR）進(jìn)行分析，結(jié)果表明，苯環(huán)上取代基的吸電子效應(yīng)和親脂性對(duì)生物活性尤其重要[7]。當(dāng)苯環(huán)上酰胺鍵的鄰位引入吸電子基時(shí)，可提高對(duì)琥珀酸脫氫酶的抑制活性。目前，針對(duì)噻唑環(huán)的5位酰胺進(jìn)行衍生的化合物通式如圖2所示，主要研究機(jī)構(gòu)有拜耳、沈陽化工研究院、巴斯夫等。

巴斯夫和拜耳分別報(bào)道的胺上以聯(lián)苯基取代的化合物1（WO2006122933）[8]和化合物2[9]（圖3），化合物1在 50 mg/L 時(shí)對(duì)小麥葉繡病的防治效果為93%;化合物2（US20090105136）在100 mg/L時(shí)對(duì)蘋果白粉病的防治效果為100%。

住友化學(xué)株式會(huì)社在氟吡菌胺的基礎(chǔ)上，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到的化合物3和化合物4[10-11]，均具有很好的殺菌活性;化合物4在200 mg/L劑量下，對(duì)大麥白粉病的防治效果在70%以上。Ohira等報(bào)道的化合物5～化合物8在 500 mg/L 時(shí)對(duì)馬鈴薯晚疫病均具有較好的防治效果[12-15]。巴斯夫在吡噻菌胺的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)合成了化合物9，該化合物在63 mg/L劑量下，對(duì)銹病的防治效果大于74%[16];肖捷等報(bào)道的2-甲 基-4-三氟甲基噻唑酰胺（化合物10）在 50 mg/L 時(shí)對(duì)番茄早疫病病菌的抑制率為80%[17]。劉衛(wèi)東等設(shè)計(jì)合成的噻唑酰胺類（化合物11），在10 mg/L濃度下對(duì)水稻紋枯病和玉米繡病均具有較好的防治效果，與對(duì)照藥噻氟酰胺的防效相當(dāng)[18]。

1.1.2 2-氨基噻唑類 2-氨基噻唑與相應(yīng)的酸合成的酰胺衍生物是近期研究的熱點(diǎn)。趙金浩等將擬除蟲菊酯類農(nóng)藥的活性基團(tuán)——菊酸引入2-氨基噻唑中，合成的N-（取代噻唑-2-基）-菊酰胺類化合物12（圖4）在50 mg/L時(shí)對(duì)番茄早疫病病菌的抑制率為82.0%[19]。胡艾希等合成的 4-苯并呋喃-2-苯甲酰噻唑酰胺（化合物13）在25 mg/L濃度下，對(duì)水稻紋枯病病菌的抑制率在95.0%以上，化合物14在氨基上引入取代的苯基，在500 mg/L劑量下，對(duì)水稻紋枯病病菌的抑制率為50%[20-21]。戴紅等合成了系列4-噻唑烷-2-苯甲?；孱愢邕颍ɑ衔?5），在50 μg/mL濃度下對(duì)小麥赤霉菌、蘋果輪紋菌和花生褐斑病病菌均有一定的抑制活性[22]。

1.2 噻唑丙烯腈類

噻唑丙烯腈類化合物因含不飽和鍵有順反異構(gòu)體存在，這類化合物最初是在研究殺蟲劑cyenpyrafen過程中報(bào)道的，因此多具有較好的殺蟲活性，近期報(bào)道的此類化合物也具有一定的殺菌活性。該類化合物主要是在噻唑的2位或4位形成丙烯腈結(jié)構(gòu)，氰基和噻唑環(huán)在雙鍵的同一端，雙鍵的另一端為酯基、羥基、芳醚、取代的烷基或芳環(huán)等。日本曹達(dá)株式會(huì)社及日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社報(bào)道的化合物16、化合物17（圖5）具有良好的殺菌活性[23]，化合物17在100 mg/L濃度下對(duì)黃瓜灰霉病病菌的抑制率為75.0%[24]。

1.3 哌啶噻唑類化合物

哌啶噻唑類化合物的母核是噻唑的2位與哌啶基團(tuán)相連，最初由默克公司進(jìn)行的醫(yī)藥活性研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，杜邦公司借鑒默克的專利時(shí)發(fā)現(xiàn)該類化合物有一定的殺菌活性，隨后對(duì)其進(jìn)行重點(diǎn)研究，合成了多個(gè)衍生物并申請(qǐng)了多項(xiàng)專利。隨后拜耳公司總結(jié)并報(bào)道了結(jié)構(gòu)類型[25]，對(duì)哌啶、吡唑、噻唑等3部分均進(jìn)行了優(yōu)化，目前文獻(xiàn)報(bào)道的修飾方法主要是噻唑4位的取代基。

氟噻唑吡乙酮（oxathiapiprolin）是杜邦公司在參考默克公司專利CN1809560A[26]基礎(chǔ)上研發(fā)的，其報(bào)道的治療高甘油三酯血癥的化合物結(jié)構(gòu)通式如圖6。

杜邦公司申請(qǐng)了該化合物的專利WO2008013925A（中國專利CN101888843A[27]，圖7），2015年在我國獲得了氟噻唑吡乙酮原藥和制劑的首家登記，有效期至2016年12月19日。氟噻唑吡乙酮低濃度下殺菌活性高，對(duì)致病疫霉菌各發(fā)育階段均有效。氟噻唑吡乙酮對(duì)卵菌綱病原菌具有獨(dú)特的作用位點(diǎn)，作用機(jī)制為抑制氧固醇結(jié)合蛋白（oxysterol binding protein，簡稱OSBP）的同源相關(guān)蛋白（oxysterol binding protein- related proteins，簡稱ORP）[28]，原藥含量為95%，毒性低毒;制劑為10%氟噻唑吡乙酮可分散油懸浮劑（商品名為增威贏綠TM），毒性微毒，噴霧可用于防治番茄晚疫病、黃瓜霜霉病、辣椒疫病、馬鈴薯晚疫病和葡萄霜霉病等，其中對(duì)馬鈴薯和番茄晚疫病的致病疫霉高效。

杜邦公司在氟噻唑吡乙酮的結(jié)構(gòu)上引入異惡唑啉環(huán)報(bào)道的化合物18和化合物19（圖8），在40 mg/L劑量下，兩者對(duì)葡萄霜霉病和馬鈴薯晚疫病的防效均為100%[29-31]。此后，專利WO2010065579報(bào)道的化合物20在40 mg/L濃度下對(duì)葡萄霜霉病和晚疫病的防效為100%[32]。拜耳公司在其基礎(chǔ)上，對(duì)異惡唑環(huán)的5位取代基進(jìn)行優(yōu)化，合成了大量同類衍生物，其中專利WO2012104273報(bào)道的化合物21在10 mg/L時(shí)對(duì)馬鈴薯晚疫病的防效為95%[33]。

2017年南開大學(xué)的Chen等報(bào)道了系列含有肟醚結(jié)構(gòu)的哌啶噻唑類化合物22（圖9），其對(duì)微生物細(xì)菌和植物真菌均表現(xiàn)出了較好的活性，在50 μg/mL的濃度下對(duì)灰霉病病菌和谷絲核菌的抑制活性在70%以上[34]。

1.4 苯并噻唑類化合物

苯并噻唑類化合物具有多種農(nóng)藥活性。Khedekar等以 2-氨基-苯并噻唑?yàn)樵?，合成了含?內(nèi)酰胺環(huán)的苯并噻唑系列衍生物（化合物23）（圖10），其具有一定的殺菌活性[35];侯學(xué)太等合成7-甲酰甲酯-2-酰胺基苯并噻唑（化合物24），平皿法殺菌活性測(cè)試結(jié)果表明，在1.0 g/L濃度下，此類化合物對(duì)黃瓜灰霉病病菌的抑制活性為60%～70%[36]。

劉源發(fā)等利用活性拼接原理合成了苯并噻唑基硫脲類化合物25，化合物25對(duì)蘋果炭疽病病菌、蘋果黑斑病病菌、西瓜枯萎病病菌等菌種都有一定的抑制活性，特別是對(duì)蘋果炭疽病病菌的抑制活性最好[37]。Streeting等合成的苯丙噻唑類化合物26、化合物27在100 mg/L濃度下對(duì)銹病的抑制率達(dá)到60%以上[38];另外，吡啶并噻唑（化合物28）對(duì)蘋果黑星病病菌、葡萄霜霉病病菌也有很好的抑制效果[39]。

1.5 芐亞氨基噻唑化合物

2-氨基噻唑與苯甲醛反應(yīng)得到的席夫堿，稱為芐亞氨基噻唑類化合物，該類化合物在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域均表現(xiàn)出了很好的活性，尤其在抗菌領(lǐng)域的應(yīng)用更加廣泛。近年來，大量具有抗菌活性的芐亞氨基噻唑衍生物相繼被報(bào)道。

楊林濤等設(shè)計(jì)合成了一系列5-芐基-4-叔丁基-2-芐亞氨基噻唑（化合物29）（圖11），部分化合物對(duì)水稻紋枯病病菌具有良好的抑制活性[40]。胡艾希等報(bào)道了4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑）-2-芐亞氨基噻唑（化合物30），部分化合物對(duì)稻曲病病菌、小麥赤霉病病菌、水稻紋枯病病菌、油菜菌核病病菌和黃瓜灰霉病病菌均具有很好的抑制活性，其對(duì)小麥赤霉病病菌、水稻紋枯病病菌、油菜菌核病病菌的EC50低于陽性對(duì)照物葉枯唑[41]。Wu等利用活性化合物衍生法設(shè)計(jì)合成了5-胡椒基-4-叔丁基-2-芐亞氨基噻唑（化合物31），其對(duì)灰霉病病菌、晚疫病病菌、稻瘟病病菌和小麥殼針孢菌具有很好的抑制活性，EC50遠(yuǎn)低于陽性對(duì)照物[42]。

2 總結(jié)與展望

本文對(duì)近來年噻唑化合物在殺菌方面的應(yīng)用作了簡單的概述，可以看出，部分化合物是在商品化品種基礎(chǔ)上進(jìn)行活性化合物衍生法得到的，并且表現(xiàn)出較好的殺菌活性，隨著高通量篩選和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（computer-aided drug design，簡稱CADD）技術(shù)的發(fā)展，農(nóng)藥工作者研究的不斷深入，開發(fā)出低毒、高效、環(huán)境友好型的噻唑類殺菌劑仍大有希望。

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