活性化合物熱穩(wěn)定性預(yù)測(cè)技術(shù)研究進(jìn)展

高 月

(1.應(yīng)急管理部化學(xué)品登記中心，山東 青島 266071；2. 中國石油化工股份有限公司青島安全工程研究院 化學(xué)品安全控制國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 青島 266071)

0 引言

活性化合物是不穩(wěn)定的，易發(fā)生劇烈反應(yīng)使化學(xué)能轉(zhuǎn)化為熱能或者機(jī)械能等具有潛在危害的物質(zhì)。在實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)過程中，在反應(yīng)器、儲(chǔ)罐、以及運(yùn)輸中，活性化合物引起過許多嚴(yán)重的熱爆炸以及熱失控事故，在全球范圍內(nèi)造成大量人員傷亡[1]。常見的活性化合物包括有機(jī)過氧化物和硝基化合物，有機(jī)過氧化物廣泛用作引發(fā)劑、交聯(lián)劑和氧化劑等，過氧(—O—O—)官能團(tuán)的存在，使其在受熱或外力作用下易分解釋放出大量的熱，引發(fā)劇烈反應(yīng)，導(dǎo)致熱爆炸[2]；硝基化合物因具有硝基(—NO2)，性質(zhì)不穩(wěn)定，有強(qiáng)氧化性，多硝基化合物有爆炸性，可用作炸藥。熱危害評(píng)估對(duì)上述活性化合物的安全使用、儲(chǔ)存和運(yùn)輸具有重要意義。熱穩(wěn)定性是活性化合物的固有屬性，在諸多評(píng)判熱穩(wěn)定性的參數(shù)中，起始放熱溫度(To)、分解熱(-ΔHd)和自加速分解溫度(SADT)是較為重要參數(shù)。起始放熱溫度(To)反映熱危害發(fā)生的可能性或敏感度，分解熱(-ΔHd)反映熱危害的嚴(yán)重性[1]，自加速分解溫度(SADT)則是反映活性化合物在運(yùn)輸條件下熱危害的重要參數(shù)[3]。目前，最可靠的測(cè)定熱穩(wěn)定性參數(shù)并評(píng)估熱危害的方法主要是實(shí)驗(yàn)方法，例如差示掃描量熱法(DSC)、美國SADT測(cè)試、絕熱儲(chǔ)存實(shí)驗(yàn)法等。然而，實(shí)驗(yàn)方法存在著成本高、周期長、具有一定危險(xiǎn)性的局限性。在快速發(fā)展的現(xiàn)代工業(yè)中，有必要建立一種簡便、快速、可靠的理論預(yù)測(cè)方法來彌補(bǔ)實(shí)驗(yàn)方法的不足。當(dāng)前，將活性化合物的分子結(jié)構(gòu)與其熱穩(wěn)定性參數(shù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)，并基于兩者的內(nèi)在聯(lián)系預(yù)測(cè)其熱穩(wěn)定性方法是重要的理論預(yù)測(cè)方法，也是研究的熱點(diǎn)。本文主要闡述基于活性化合物分子結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)熱穩(wěn)定性的方法及其研究進(jìn)展。

1 熱穩(wěn)定性預(yù)測(cè)的早期研究

早在20世紀(jì)80年代，美國材料與實(shí)驗(yàn)協(xié)會(huì)(ASTM)基于Benson的基團(tuán)貢獻(xiàn)法[4]，開發(fā)了一款簡單預(yù)測(cè)活性危害的工具(CHETAH)[5]。1982年，Mohan等[6]針對(duì)6種有機(jī)過氧化物，論證了CHETAH的活性危害準(zhǔn)則(氧平衡、最大分解熱、燃燒熱與分解熱之差)與爆炸性的關(guān)聯(lián)；2011年，Sato等[7]研究發(fā)現(xiàn)CHETAH準(zhǔn)則和自反應(yīng)物質(zhì)爆炸性之間確實(shí)存在相互關(guān)聯(lián)。但是，CHETAH軟件提供的是物質(zhì)的最大分解熱，不是實(shí)際的實(shí)驗(yàn)測(cè)試的分解熱，應(yīng)用中具有一定局限性。

2 QSPR在熱穩(wěn)定性預(yù)測(cè)領(lǐng)域的應(yīng)用情況

2007年，為了改善市場(chǎng)上化學(xué)品信息的管理，歐盟REACH法規(guī)[8](化學(xué)品注冊(cè)、評(píng)估、許可和限制)提出了對(duì)生產(chǎn)或進(jìn)口的化學(xué)品理化、毒理、生態(tài)毒理性質(zhì)評(píng)估的要求，為幫助企業(yè)應(yīng)對(duì)這一要求，ECHA(歐洲化學(xué)品管理局)頒布了技術(shù)指南[9-10]，并提出了考慮測(cè)試順序的理化性質(zhì)通用測(cè)試規(guī)則。就有機(jī)過氧化物而言，其爆炸性質(zhì)通過聯(lián)合國《關(guān)于危險(xiǎn)貨物運(yùn)輸?shù)慕ㄗh書——實(shí)驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)手冊(cè)》[11]推薦的實(shí)驗(yàn)測(cè)定，而有機(jī)過氧化物的熱穩(wěn)定性作為爆炸甄別程序中的重要參數(shù)同樣是必不可少的。出于安全和技術(shù)原因，針對(duì)有機(jī)過氧化物這類的不穩(wěn)定物質(zhì)，實(shí)驗(yàn)測(cè)試的實(shí)施具有一定的難度，因此，開發(fā)預(yù)測(cè)方法將會(huì)極大地加快熱穩(wěn)定性相關(guān)的研究進(jìn)程，并且?guī)椭髽I(yè)滿足REACH法規(guī)對(duì)注冊(cè)期限的要求。考慮到REACH法規(guī)的要求，Lewis等[12]提倡使用強(qiáng)大的計(jì)算機(jī)輔助的從頭計(jì)算法(abinitio method)技術(shù)，來獲取化學(xué)品分類的關(guān)鍵性質(zhì)的預(yù)測(cè)方法，從而替代危險(xiǎn)、昂貴的實(shí)驗(yàn)方法。在實(shí)驗(yàn)替代方法中，REACH法規(guī)和ECHA技術(shù)指南[9-10]中明確推薦定量結(jié)構(gòu)-活性/性質(zhì)相關(guān)性(QSAR/QSPR)方法獲取相關(guān)信息。為支持QSPR技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用，OECD(經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織)提出了驗(yàn)證QSPR模型的5項(xiàng)原則[13]，以便對(duì)該技術(shù)進(jìn)行監(jiān)管。

定量結(jié)構(gòu)-性質(zhì)相關(guān)性(QSPR)方法，是通過將分子結(jié)構(gòu)參數(shù)與所研究化學(xué)品性質(zhì)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)之間的內(nèi)在定量關(guān)系關(guān)聯(lián)，建立分子結(jié)構(gòu)參數(shù)和性質(zhì)之間的構(gòu)效關(guān)系模型，從而基于分子結(jié)構(gòu)信息預(yù)測(cè)化合物性質(zhì)的方法[14]。在化合物熱穩(wěn)定性的QSPR預(yù)測(cè)領(lǐng)域，早期研究人員采用量子化學(xué)計(jì)算和QSPR理論相結(jié)合的方法建立關(guān)聯(lián)模型，由于量子化學(xué)計(jì)算的成本高、耗費(fèi)時(shí)間長，且需要專業(yè)人員具備專業(yè)知識(shí)，采用專業(yè)軟件計(jì)算，不利于工程人員應(yīng)用，因此后續(xù)研究人員開發(fā)了基于簡便算法的QSPR方法，從應(yīng)用的角度對(duì)其進(jìn)行了改良。

2.1 基于量子力學(xué)的QSPR研究情況

2003年，Saraf等[15]針對(duì)量熱法測(cè)量的19種硝基化合物的DSC數(shù)據(jù)，基于量子化學(xué)計(jì)算，研究分子結(jié)構(gòu)和起始放熱溫度To以及分解熱(-ΔHd)之間的定量關(guān)系，采用最小二乘回歸分析方法建立了硝基化合物的To和-ΔHd的QSPR預(yù)測(cè)模型。該研究中，Saraf等首先基于量子力學(xué)的密度泛函理論(DFT)，采用Gaussian軟件計(jì)算獲得表征分子結(jié)構(gòu)的分子描述符，建立的To預(yù)測(cè)模型的平均絕對(duì)累積誤差為6%。由于在該過程中，優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)需要花費(fèi)超級(jí)計(jì)算機(jī)CPU時(shí)間約1 h，因此，Saraf等又采用AM1半經(jīng)驗(yàn)量子化學(xué)計(jì)算方法快速獲得相關(guān)的分子描述符，以此建立的To預(yù)測(cè)模型的平均絕對(duì)累積誤差為7%，但所需成本相對(duì)較低。

2008年，F(xiàn)ayet等[16]針對(duì)22種硝基芳香族化合物，基于DFT計(jì)算獲得5個(gè)電性相關(guān)的分子描述符，建立-ΔHd的QSPR線性預(yù)測(cè)模型。該研究中，F(xiàn)ayet等對(duì)比了5個(gè)描述符對(duì)-ΔHd的單一相關(guān)性，最終建立的多元線性回歸方程的決定系數(shù)R2為0.86。隨后，2010年，在前期研究的基礎(chǔ)上，F(xiàn)ayet等[17]又利用DFT和AM1這2種方法分別計(jì)算擴(kuò)充了分子描述符的種類和數(shù)量并建模，對(duì)比發(fā)現(xiàn)AM1模型節(jié)省計(jì)算時(shí)間，但是DFT模型描述符與熱穩(wěn)定性的相關(guān)性更直接。2011年，F(xiàn)ayet等[18]將研究對(duì)象擴(kuò)充為77種硝基芳香族化合物，依然采用DFT計(jì)算獲得分子描述符，最終建立7種變量的多元線性回歸方程，模型的決定系數(shù)R2為0.77，預(yù)測(cè)系數(shù)Rext2為0.70。

2011年，Lu等[19]針對(duì)16種有機(jī)過氧化物，采用偏最小二乘法(PLS)和多元線性回歸方法(MLR)分別建立To和-ΔHd的預(yù)測(cè)模型。除了常規(guī)的全局、局部以及DFT分子描述符，建模中還采用了濃度、過氧官能團(tuán)數(shù)量等其他附加描述符。該研究中，由于數(shù)據(jù)有限，16種有機(jī)過氧化物全部用作訓(xùn)練集，未進(jìn)行外部驗(yàn)證，僅對(duì)模型進(jìn)行了內(nèi)部交叉驗(yàn)證；與MLR預(yù)測(cè)模型相比，PLS分析獲得To的13元線性預(yù)測(cè)模型，和-ΔHd的5元線性預(yù)測(cè)模型，具有更強(qiáng)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相關(guān)性、更好的預(yù)測(cè)能力。

2.2 優(yōu)化的QSPR預(yù)測(cè)研究情況

由于上述熱穩(wěn)定性的QSPR研究中，獲取分子描述符的方法均采用量子化學(xué)計(jì)算，在進(jìn)行工業(yè)水平的應(yīng)用推廣上受限，因此后續(xù)研究人員研究開發(fā)了更簡便、計(jì)算成本更低的分子描述符。

2013年，F(xiàn)ayet等[20]在研究硝基芳香族化合物-ΔHd的QSPR預(yù)測(cè)方法過程中，嘗試使用Codessa軟件計(jì)算簡單2D結(jié)構(gòu)的分子描述符，包括反映分子構(gòu)成的最簡單的組成描述符，以及拓?fù)涿枋龇?，所有分子描述符都不需要?jīng)過復(fù)雜的量子化學(xué)計(jì)算。依據(jù)42種硝基芳香族化合物的數(shù)據(jù)庫，分別基于組成描述符、拓?fù)涿枋龇约敖M成和拓?fù)浠旌厦枋龇⒘?個(gè)-ΔHd線性預(yù)測(cè)模型，其中基于組成描述符以及組成和拓?fù)浠旌厦枋龇?個(gè)預(yù)測(cè)方程的預(yù)測(cè)性能和穩(wěn)健性，均優(yōu)于僅基于拓?fù)涿枋龇念A(yù)測(cè)模型，說明-ΔHd受硝基官能團(tuán)數(shù)量等組成描述符的影響較大；另外，與Fayet等之前研究的基于量子化學(xué)計(jì)算的預(yù)測(cè)模型相比，基于混合組成和拓?fù)涿枋龇念A(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)能力與之相似，而不需要昂貴、費(fèi)時(shí)、復(fù)雜的計(jì)算。

2014年，張尹炎等[1]針對(duì)63種硝基芳香族化合物和16種有機(jī)過氧化物，采用遺傳算法結(jié)合多元線性回歸的方法(GA-MLR)分別建立To的預(yù)測(cè)模型。由于前人量子化學(xué)計(jì)算分子描述符的局限性，為了研究更便于工業(yè)應(yīng)用的預(yù)測(cè)模型，采用分子描述符計(jì)算軟件DRAGON 2.1獲得更簡單、成本更低的描述符，例如拓?fù)涿枋龇?、組成描述符、原子中心碎片、官能團(tuán)等，然后利用GA-MLR方法篩選與To具有最優(yōu)定量關(guān)系的描述符，并分別建立硝基芳香族化合物和有機(jī)過氧化物的To預(yù)測(cè)模型。采用內(nèi)部交叉驗(yàn)證和外部驗(yàn)證硝基芳香族化合物的To預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)能力和適用性，而有機(jī)過氧化物預(yù)測(cè)模型由于選用物質(zhì)少，所有數(shù)據(jù)用作訓(xùn)練集，只進(jìn)行了內(nèi)部交叉驗(yàn)證。驗(yàn)證結(jié)果表明，與Saraf等[15]和Lu等[19]建立的模型相比，采用簡便分子描述符建立模型的預(yù)測(cè)能力更好。

2014年，潘勇等[21]采用GA-MLR方法建立了41種不同類型有機(jī)過氧化物的SADT預(yù)測(cè)模型。由于有機(jī)過氧化物的SADT實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)難以獲取，因此，建模的數(shù)據(jù)樣本來自不同的文獻(xiàn)，當(dāng)存在不同數(shù)據(jù)源中相同物質(zhì)的SADT數(shù)據(jù)不同時(shí)，則采納最新的數(shù)據(jù)。與上述To的預(yù)測(cè)研究相類似，潘勇等采用計(jì)算軟件DRAGON 5.4獲取分子描述符，利用GA-MLR方法篩選與SADT具有最優(yōu)定量關(guān)系的描述符，并建立了有機(jī)過氧化物SADT的6元線性預(yù)測(cè)模型，驗(yàn)證了模型具有良好的預(yù)測(cè)能力和穩(wěn)定性，同時(shí)，采用均值效應(yīng)(ME)法研究分子描述符對(duì)預(yù)測(cè)模型的貢獻(xiàn)程度。

經(jīng)過長期的理論研究和線性方法建模的探索，許多學(xué)者開始采用非線性建模方法來深入探索分子結(jié)構(gòu)與化合物性質(zhì)之間的復(fù)雜關(guān)系。在諸多的非線性建模方法中，支持向量機(jī)(SVM)方法因其嚴(yán)格的理論基礎(chǔ)和適用于小樣本等明顯優(yōu)勢(shì)，成為了QSPR研究領(lǐng)域中適用性很強(qiáng)的建模方法[22-23]。目前，已有學(xué)者將SVM方法應(yīng)用于熱穩(wěn)定性的QSPR預(yù)測(cè)研究中。2017年，馬繼濤等[2]以46種有機(jī)過氧化物及其SADT數(shù)據(jù)作為研究數(shù)據(jù)樣本，采用最佳多元線性回歸(B-MLR)和SVM方法建立預(yù)測(cè)模型，SVM模型的性能優(yōu)于B-MLR模型，以此證明有機(jī)過氧化物SADT與分子結(jié)構(gòu)間存在較強(qiáng)的非線性關(guān)系。同年，Wang等[24]基于50種有機(jī)過氧化物，采用SVM方法建立了SADT的非線性預(yù)測(cè)模型，并驗(yàn)證了模型具有很好的擬合能力、穩(wěn)定性和外部預(yù)測(cè)能力。2018年，何培等[25]在前期的SADT預(yù)測(cè)研究基礎(chǔ)上，將有機(jī)過氧化物的樣本量擴(kuò)展至71種，數(shù)據(jù)來源于不同的參考文獻(xiàn)。與大部分熱穩(wěn)定性預(yù)測(cè)研究的建模方法不同，在該研究中，分別采用MLR和SVM方法建立有機(jī)過氧化物的SADT預(yù)測(cè)的線性和非線性模型，對(duì)比了MLR模型和SVM模型的預(yù)測(cè)結(jié)果。經(jīng)過驗(yàn)證，SVM模型在預(yù)測(cè)能力、穩(wěn)健性和適用性方面比MLR更優(yōu)越。

3 分析與討論

3.1 早期熱穩(wěn)定性預(yù)測(cè)方法的局限性

早期熱穩(wěn)定性預(yù)測(cè)研究主要是基于官能團(tuán)特性，例如，ASTM軟件開發(fā)的CHETAH軟件[5]，基于Benson的基團(tuán)貢獻(xiàn)法預(yù)測(cè)活性化學(xué)品的最大分解熱，Benson方法存在一定的局限性，如果出現(xiàn)數(shù)據(jù)庫以外的基團(tuán)或者錯(cuò)誤的基團(tuán)，那么Benson方法就可能失效。雖然，早期預(yù)測(cè)方法具有局限性，但是，對(duì)熱穩(wěn)定性預(yù)測(cè)研究起到了重要的推動(dòng)作用。

3.2 QSPR的應(yīng)用分析及存在的問題

3.2.1 基于量子力學(xué)的QSPR方法

量子化學(xué)計(jì)算的分子描述符一般具有明確的物理意義，并且前人的研究已經(jīng)證實(shí)基于量子化學(xué)計(jì)算建立的構(gòu)效關(guān)系模型能夠正確的反映分子結(jié)構(gòu)和熱穩(wěn)定性之間的關(guān)系。然而，量子化學(xué)計(jì)算在QSPR預(yù)測(cè)研究領(lǐng)域具有明顯的應(yīng)用局限性：1)計(jì)算成本高，且耗時(shí)；2)需要具備專業(yè)知識(shí)，使用專業(yè)軟件進(jìn)行計(jì)算，不便于在工業(yè)人員中進(jìn)行廣泛的推廣；3)量子化學(xué)計(jì)算的描述符不具有通用性，依賴于選用的化學(xué)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)特性。

3.2.2 優(yōu)化的QSPR預(yù)測(cè)方法

簡單、計(jì)算成本更低的分子描述符的研究，對(duì)熱穩(wěn)定性的QSPR預(yù)測(cè)方法的推廣應(yīng)用起到了進(jìn)一步的推動(dòng)作用，并且張尹炎等[1]的研究已經(jīng)表明，選用簡單的分子描述符(組成描述符、拓?fù)涿枋龇?建立的熱穩(wěn)定性預(yù)測(cè)模型能獲得更好的預(yù)測(cè)結(jié)果。但是，由于起步較晚，相關(guān)研究仍需要進(jìn)一步完善。

1)數(shù)據(jù)樣本的選取

可靠的數(shù)據(jù)樣本是建立可靠的熱穩(wěn)定性預(yù)測(cè)模型的保障，為降低模型在推廣應(yīng)用中的不確定性，需要保證數(shù)據(jù)的統(tǒng)一性，因此，為了最大程度的降低數(shù)據(jù)樣本的差異對(duì)預(yù)測(cè)模型的影響，數(shù)據(jù)樣本最好源自同一并權(quán)威的數(shù)據(jù)源。由于活性化合物熱穩(wěn)定性測(cè)試數(shù)據(jù)難以獲取，所以在同一公開的數(shù)據(jù)源的數(shù)據(jù)樣本量少的情況下，有的研究人員綜合不同的數(shù)據(jù)源形成建模的數(shù)據(jù)樣本集，不同數(shù)據(jù)源的數(shù)據(jù)樣本的差異性不可避免的會(huì)對(duì)預(yù)測(cè)模型的應(yīng)用造成影響。

同時(shí)，數(shù)據(jù)樣本的量也是影響模型性能的重要因素。以Lu等[19]和張尹炎等[1]的16種有機(jī)過氧化物的To預(yù)測(cè)研究為例，由于數(shù)據(jù)樣本量少，全部數(shù)據(jù)用作訓(xùn)練集，無法對(duì)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，從而無法印證模型對(duì)數(shù)據(jù)樣本以外的物質(zhì)的預(yù)測(cè)能力，因此，對(duì)模型的適用性存疑。另外，數(shù)據(jù)樣本量的不足也會(huì)影響模型的普適性。

2)分子描述符的選取

分子描述符用來表征分子結(jié)構(gòu)，是建立熱穩(wěn)定性QSPR預(yù)測(cè)模型的基礎(chǔ)。分子描述符的種類繁多、數(shù)量龐大，選取合適的、與熱穩(wěn)定性相關(guān)性最好的分子描述符是預(yù)測(cè)模型成功的關(guān)鍵，也是QSPR研究中的難題之一。為避免經(jīng)驗(yàn)法選取分子描述符主觀性強(qiáng)的問題，應(yīng)該選用統(tǒng)計(jì)學(xué)中的變量篩選方法，包括逐步回歸法(向前選擇和向后選擇)、遺傳算法、粒子群算法和蟻群算法等等。在熱穩(wěn)定性QSPR研究領(lǐng)域中，分子描述符選取方法應(yīng)更多的選用遺傳算法、蟻群算法等強(qiáng)大的擇優(yōu)算法，獲取與熱穩(wěn)定性最密切相關(guān)的分子描述符。

當(dāng)建模數(shù)據(jù)樣本少，而分子描述符過多時(shí)，有可能存在過度擬合的風(fēng)險(xiǎn)。例如，Lu等[19]建立的模型數(shù)據(jù)樣本來自16種有機(jī)過氧化物，但是建模的分子描述符有13個(gè)。Tropsha等[26]在他們的研究中曾提出，只有訓(xùn)練集的化學(xué)物質(zhì)樣本數(shù)量超過描述符的5倍時(shí)，QSPR模型才是有效的。

3)QSPR建模方法的選擇

熱穩(wěn)定性QSPR建模是將分子描述符作為輸入?yún)?shù)，通過數(shù)學(xué)建模方法，建立分子描述符和熱穩(wěn)定性參數(shù)(To，-ΔHd，SADT)定量關(guān)系模型的方法。目前，在熱穩(wěn)定性QSPR預(yù)測(cè)研究中，常用的建模方法主要是MLR，PLS和SVM等。MLR和PLS等線性建模方法是熱穩(wěn)定性預(yù)測(cè)的前期研究常用的方法，算法簡單，但是適用于模擬分子結(jié)構(gòu)與性質(zhì)之間的線性關(guān)系或者近似線性關(guān)系，而SVM等方法建立的是非線性模型，何培、潘勇等[25]在有機(jī)過氧化物SADT預(yù)測(cè)研究中，已經(jīng)證實(shí)SVM方法建立的模型預(yù)測(cè)效果優(yōu)于MLR的模型，說明非線性建模方法能更好的反映分子結(jié)構(gòu)和熱穩(wěn)定性之間復(fù)雜的關(guān)系。在熱穩(wěn)定性QSPR預(yù)測(cè)領(lǐng)域，非線性建模方法應(yīng)用較少，仍需要進(jìn)一步研究，改善預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性，以此推進(jìn)QSPR預(yù)測(cè)方法的應(yīng)用推廣。

4 結(jié)論

1)建立量子化學(xué)計(jì)算的分子描述符數(shù)據(jù)庫。量子化學(xué)計(jì)算的分子描述符具有明確的物理意義，雖然計(jì)算成本高、耗時(shí)、專業(yè)性強(qiáng)，但也是必不可少的描述符。為節(jié)省計(jì)算時(shí)間，便于基于量子化學(xué)計(jì)算的QSPR研究工作的進(jìn)一步開展，應(yīng)該針對(duì)不同的活性化合物進(jìn)行專門的量子化學(xué)分子描述符計(jì)算，建立量子化學(xué)分子描述符數(shù)據(jù)庫，節(jié)省后續(xù)QSPR研究時(shí)間，避免重復(fù)性工作。

2)擴(kuò)充活性化合物熱穩(wěn)定性參數(shù)數(shù)據(jù)樣本。具有權(quán)威性的、同一數(shù)據(jù)來源的、盡可能多的數(shù)據(jù)樣本，可以保證熱穩(wěn)定性預(yù)測(cè)模型的可靠性和普適性。針對(duì)目前活性化合物熱穩(wěn)定性參數(shù)(To，-ΔHd，SADT等)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)少，來源不一致的問題。應(yīng)該采用統(tǒng)一的實(shí)驗(yàn)測(cè)試方法，擴(kuò)充數(shù)據(jù)樣本的數(shù)量，避免數(shù)據(jù)源不一致帶來的不確定性。

3)研究強(qiáng)大的分子描述符篩選算法。為了從大量分子描述符中，提取與熱穩(wěn)定性最密切相關(guān)的分子描述符，需要研究強(qiáng)大的分子描述符篩選算法。以GA為例，作為一種尋找全局或近全局最優(yōu)解的強(qiáng)大擇優(yōu)算法，非常適合解決這一問題。后續(xù)熱穩(wěn)定性預(yù)測(cè)研究中，應(yīng)該選用強(qiáng)大的分子描述符篩選方法。同時(shí)，控制樣本數(shù)量和描述符數(shù)量的比例，避免出現(xiàn)過度擬合，造成模型適用性的降低。

4)研究能正確反映分子結(jié)構(gòu)和熱穩(wěn)定性之間非線性關(guān)系的非線性建模方法。為了更好地反映分子結(jié)構(gòu)和熱穩(wěn)定性之間復(fù)雜的非線性關(guān)系，應(yīng)進(jìn)一步研究基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或SVM等非線性建模方法建立熱穩(wěn)定性預(yù)測(cè)模型，并從擬合能力、穩(wěn)定性、預(yù)測(cè)能力、應(yīng)用域等方面進(jìn)行全面的評(píng)價(jià)與驗(yàn)證[27-28]，綜合驗(yàn)證分析模型的性能，評(píng)價(jià)模型的應(yīng)用域，保證預(yù)測(cè)化合物處于模型應(yīng)用域范圍內(nèi)，從而獲得準(zhǔn)確有效且預(yù)測(cè)能力更好、適用性更強(qiáng)的QSPR預(yù)測(cè)模型。