影像基因組學(xué)在重性精神疾病研究中的應(yīng)用*

劉 壯 張 悅 王 菲

近年來(lái)，隨著影像組學(xué)和基因組學(xué)的發(fā)展，影像基因組學(xué)(radiogenomics)這一新興交叉學(xué)科，同時(shí)融合了兩者的優(yōu)點(diǎn)，在疾病的研究中發(fā)揮了巨大的作用。影像基因組學(xué)能夠?qū)⑷祟惔竽X結(jié)構(gòu)與功能的腦影像作為表型來(lái)分析基因?qū)τ谘芯總€(gè)體的影響，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)于復(fù)雜疾病的非侵入式診斷、預(yù)后評(píng)判和療效評(píng)價(jià)，對(duì)于人們理解基因?qū)τ诩膊〉挠绊懱峁┝烁鼮榭陀^的評(píng)價(jià)方式。影像基因組學(xué)在癌癥和精神疾病等領(lǐng)域的研究已經(jīng)取得較大的進(jìn)展，針對(duì)基因型特征和影像表型特征的關(guān)聯(lián)和融合分析已經(jīng)證明了影像基因組學(xué)分析方法的有效性[1]。

精神疾病中最常見(jiàn)的三種嚴(yán)重疾病包括精神分裂癥(schizophrenia，SZ)、雙相障礙(bipolar disorder，BD)和重性抑郁障礙(major depressive disorder，MDD)，目前病因未明。這三種疾病不僅給患者帶來(lái)痛苦，同時(shí)給其家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究表明，精神疾病在我國(guó)疾病負(fù)擔(dān)中排名首位，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的推算，到2020年精神疾病負(fù)擔(dān)將占到總疾病負(fù)擔(dān)的四分之一以上[2]。

重性精神疾病的影像基因組學(xué)研究主要是從以基因特征為代表的生物組學(xué)數(shù)據(jù)和以影像表型特征為代表的多模態(tài)影像數(shù)據(jù)中提取出有價(jià)值的信息，進(jìn)而通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)或統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)的方法進(jìn)行分析，并最終指導(dǎo)精神疾病的診斷、治療和療效評(píng)價(jià)。本文主要從重性精神疾病的基因特征、影像特征以及兩者關(guān)聯(lián)分析方法方面綜述重性精神疾病影像基因組學(xué)的研究進(jìn)展，為后續(xù)相關(guān)的研究提供參考依據(jù)。

重性精神疾病的基因組學(xué)研究

隨著科技的發(fā)展和進(jìn)步，基因測(cè)序水平不斷提高，測(cè)序成本不斷降低，從基因?qū)哟紊袭a(chǎn)生了很多的數(shù)據(jù)，例如單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)、拷貝數(shù)變異(copy number variations，CNV)和甲基化(methylation)等。同時(shí)，隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，遺傳變異逐漸成為研究疾病內(nèi)在發(fā)病機(jī)制的主要手段，結(jié)合SNP和CNV的全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association study，GWAS)從全基因組范圍尋找易感基因與疾病的關(guān)聯(lián)，極大的促進(jìn)了精神疾病的發(fā)展和研究。

精神分裂癥、雙相障礙和重性抑郁障礙是三種常見(jiàn)的、嚴(yán)重的精神疾病，目前病因尚未闡明。雙生子、寄養(yǎng)子和家系調(diào)查研究表明三種疾病具有高度的遺傳性。連鎖分析研究表明，SZ、BD和MDD存在共享的遺傳風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，主要包括3p21.1、6p22、8p22、10q24、12q13.1、13q32等[3-4]，在這些區(qū)域中可能共同的易感基因是位于6p22上的DTNBP1基因、位于8p22上的NRG1基因和位于13q32上的G72/G30基因。關(guān)聯(lián)分析研究發(fā)現(xiàn)，三種疾病共享某些遺傳易感基因，主要包括神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的基因(γ-氨基丁酸和5-羥色胺受體)、神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的基因(NRG1-ErbB4和BDNF)、免疫炎癥相關(guān)基因(補(bǔ)體C4、HLA-DRB1和白細(xì)胞介素IL-1、IL-6)和代謝相關(guān)基因(FTO和LEP)等[5-7]。進(jìn)一步在基因組層面上，通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)分析可以無(wú)偏差地分析基因組中遺傳變異與精神疾病的關(guān)系，逐漸成為研究此類疾病致病基因的有力武器。全基因組關(guān)聯(lián)分析顯示三種疾病存在共同連鎖的區(qū)域是3p21、10q24、CACNA1C和CACNB2[8-9]。

重性精神疾病的影像學(xué)研究

過(guò)去的幾十年，影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，腦影像技術(shù)逐漸成為精神疾病研究的主要手段之一，腦影像技術(shù)是一種在活體大腦中定位各個(gè)功能腦區(qū)的有效方法，具有無(wú)創(chuàng)傷性、高分辨率及可重復(fù)操作性等諸多優(yōu)點(diǎn)。常見(jiàn)的成像方式主要包括功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)、結(jié)構(gòu)性磁共振成像(structure magnetic resonance imaging，sMRI)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)和磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)等。同時(shí)，隨著靜息態(tài)影像學(xué)的發(fā)展，各種靜息態(tài)影像學(xué)分析方法逐漸被應(yīng)用于精神疾病的研究中，并獲得了較大的進(jìn)展，主要包括低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)、功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)和功能網(wǎng)絡(luò)(functional connectivity network，F(xiàn)CN)等。

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于精神疾病的影像學(xué)研究均表明，三種重性精神疾病存在共同的影像學(xué)特征，特別是皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)神經(jīng)環(huán)路上有相似的變化。前扣帶束、鉤束和穹窿是連接前額葉-杏仁核和前額葉-海馬的主要白質(zhì)纖維束，胼胝體前部是連接左右前額葉的唯一白質(zhì)纖維束。大量疾病的彌散張量磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，三種重性精神疾病在這些纖維束上均有白質(zhì)連貫性的損害，并且還發(fā)現(xiàn)這一損害可能是疾病的獨(dú)立特征，與臨床癥狀、病程和藥物無(wú)關(guān)[10-11]。本課題組在國(guó)內(nèi)最早應(yīng)用了DTI技術(shù)研究精神疾病，發(fā)現(xiàn)在SZ、BD和MDD人群中存在皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)白質(zhì)連貫性的損害[12-13]，證實(shí)了這些損害在三類人群中具有同源屬性，并提示白質(zhì)連貫性異?？赡苁侨呔哂兄丿B臨床表現(xiàn)的生物學(xué)基礎(chǔ)。大樣本的meta分析研究結(jié)果表明，在6個(gè)不同的診斷組(SZ、BD、MDD、成癮、強(qiáng)迫癥、焦慮癥)中，診斷的特異性改變并不清晰，所有疾病在前島葉/背側(cè)前扣帶回中存在著共同性損害[14]。此研究進(jìn)一步證實(shí)三種重性精神疾病共同損害的影像學(xué)特征可能是它們的主要病理特征。

重性精神疾病的影像基因組學(xué)研究方法

影像基因組學(xué)是蓬勃發(fā)展的一門(mén)新興學(xué)科，是人工智能在醫(yī)療領(lǐng)域的重要應(yīng)用之一。在對(duì)精神疾病進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，受試者的基因表達(dá)數(shù)據(jù)與腦區(qū)影像特征存在較大的關(guān)聯(lián)，將兩者結(jié)合起來(lái)進(jìn)行分析，能夠更加充分挖掘兩者之間的相互關(guān)系和作用，有助于發(fā)現(xiàn)與重性精神疾病有關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制[15]。

目前，針對(duì)重性精神疾病基因特征和影像特征的關(guān)聯(lián)分析主要包括以下四類：

第一類是研究部分基因與局部腦區(qū)的單變量分析，主要通過(guò)數(shù)據(jù)降維來(lái)發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集之間的復(fù)雜關(guān)系，是早期影像基因組學(xué)的主要研究方法。此類研究中部分基因和特定腦區(qū)的選取需要明確的科學(xué)假設(shè)。例如：COMT是精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)基因，Egan等人研究發(fā)現(xiàn)與Met攜帶者相比COMT Val攜帶者在大腦前額葉皮層的激活增加，且Val158增加精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)會(huì)引起海馬灰質(zhì)體積減小以及前扣帶灰質(zhì)密度的降低[16]。該方法既可以研究單個(gè)基因與單個(gè)腦區(qū)的關(guān)聯(lián)情況，也可以研究多個(gè)基因與多個(gè)腦區(qū)的關(guān)聯(lián)。

第二類是對(duì)全基因組數(shù)據(jù)與局部腦區(qū)的研究，此類主要針是對(duì)基因數(shù)據(jù)進(jìn)行的多對(duì)單研究。多種基于先驗(yàn)知識(shí)和數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的分析方法常被用來(lái)解決此類問(wèn)題，主要是基因集富集分析和多基因風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)分析。例如：Subramanian等人在研究精神障礙疾病的過(guò)程中，利用先驗(yàn)信息對(duì)基因集進(jìn)行了富集分析[17]。Walton等人在研究與精神分裂癥有關(guān)的SNP位點(diǎn)過(guò)程中，應(yīng)用了遺傳風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)和多基因加和效應(yīng)的方法[18]。

第三類是對(duì)部分基因數(shù)據(jù)與全腦影像數(shù)據(jù)的研究，這類問(wèn)題主要是對(duì)多模態(tài)影像數(shù)據(jù)的分析，這些影像數(shù)據(jù)來(lái)自于幾種不同的成像方式。研究此類數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)的主要分析方法是獨(dú)立成分分析法(independent component analysis，ICA)。例如：McKeown等人首次在分析fMRI數(shù)據(jù)的過(guò)程中運(yùn)用了ICA方法，并證實(shí)ICA方法能有效區(qū)分正常和臨床患病人群的fMRI結(jié)果[19]。在此基礎(chǔ)上，Lin 等人采用的加入空間約束條件的半盲ICA方法，充分利用了空間信息，能夠更加穩(wěn)健的估計(jì)出默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)[20]。

第四類是對(duì)全腦影像數(shù)據(jù)與全基因組數(shù)據(jù)的研究，采用“大數(shù)據(jù)”技術(shù)對(duì)全基因組和全腦影像數(shù)據(jù)進(jìn)行建模，在全基因組和全腦水平上加入先驗(yàn)信息，將單核苷酸序列與表型功能相關(guān)的進(jìn)行聚類。例，Cao等人基于加權(quán)因子的廣義稀疏模型將多模態(tài)數(shù)據(jù)集成起來(lái)用于生物標(biāo)志物的選擇，并利用十倍交叉驗(yàn)證的方法驗(yàn)證所選變量的有效性[21]。Chen等人為了在相對(duì)高維數(shù)和小效應(yīng)的情況下發(fā)現(xiàn)可靠的遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異，利用在平行 ICA的基礎(chǔ)上加入基因或影像的先驗(yàn)信息方法，找出了1030個(gè)與精神疾病顯著相關(guān)的SNP[22]。英國(guó)牛津大學(xué)Elliott等人利用UK Biobank數(shù)據(jù)庫(kù)提供的8428個(gè)樣本的全基因組測(cè)序以及多模態(tài)腦影像數(shù)據(jù)，對(duì)3144個(gè)功能和結(jié)構(gòu)腦影像指標(biāo)進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)與大腦發(fā)育和可塑性相關(guān)的基因傾向于與精神疾病有關(guān)，包括MDD和SZ等，而那些編碼與鐵相關(guān)蛋白質(zhì)的基因傾向于與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，包括肌萎縮側(cè)索硬化癥、帕金森病和阿爾茨海默病等，未來(lái)幾年，隨著UK Biobank數(shù)據(jù)庫(kù)的樣本量逐漸增加，研究人員能夠更加全面地分析人腦結(jié)構(gòu)、功能以及連接的遺傳基礎(chǔ)，探究從遺傳突變到影像指標(biāo)再到一系列神經(jīng)、精神和發(fā)育疾病的因果通路[23]。

展 望

近年來(lái)，隨著生物信息技術(shù)的飛速發(fā)展，以第二代測(cè)序技術(shù)為基礎(chǔ)的基因檢測(cè)技術(shù)更加成熟，可以從不同層次對(duì)重性精神疾病進(jìn)行致病機(jī)制以及防治方法的研究。同時(shí)，伴隨醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，以MRI、CT和PET為代表的成像技術(shù)逐漸成為重性精神疾病研究的重要手段，這為重性精神疾病的影像基因組學(xué)發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

影像基因組學(xué)已經(jīng)逐漸成為尋找重性精神疾病遺傳變異和生物學(xué)機(jī)制的主要手段，隨著研究的深入，在探索基因與腦影像數(shù)據(jù)之間的深層次關(guān)系過(guò)程中，需要人工智能(artificial intelligence，AI)和深度學(xué)習(xí)技術(shù)的支撐。人工智能技術(shù)作為基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的關(guān)聯(lián)分析強(qiáng)有力工具，能夠充分挖掘和利用兩類數(shù)據(jù)內(nèi)在的結(jié)構(gòu)信息構(gòu)建模型，進(jìn)行基于個(gè)體的重性精神疾病早期診斷研究，從而更好地揭示腦認(rèn)知行為和相關(guān)疾病的產(chǎn)生機(jī)制。由此可見(jiàn)，重性精神疾病的影像基因組學(xué)研究在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)具有廣闊的發(fā)展空間和重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。