含天然膠乳醫(yī)療器械產(chǎn)品的過敏風(fēng)險管控策略

任 英 許 耘*

天然膠乳是一種黏稠的乳白色液體，是橡膠粒子在近中性介質(zhì)中的乳狀水分散體，一般取自巴西橡膠樹。天然橡膠由天然膠乳制成，為干燥狀態(tài)，其材料具有良好的隔離性、強度高、柔韌性強和舒適度高等特性，是醫(yī)療器械領(lǐng)域重要的材料。但是，因天然膠乳引發(fā)的過敏問題已受到全球的關(guān)注。本研究為控制含天然膠乳醫(yī)療器械產(chǎn)品的過敏風(fēng)險，探討含天然膠乳醫(yī)療器械產(chǎn)品的過敏風(fēng)險管控策略。

1 美國含天然膠乳醫(yī)療器械產(chǎn)品監(jiān)管措施

1.1 不良事件收集與研究

1989年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)收到與天然膠乳過敏相關(guān)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，甚至死亡的不良事件報告，該事件與由天然膠乳制成的鋇餐導(dǎo)管末端有關(guān)。FDA于1991年向醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)發(fā)出警告，強烈建議各機構(gòu)收集并報告與天然膠乳醫(yī)療器械相關(guān)的不良事件[1]。有關(guān)天然膠乳手套的不良事件表明，不僅患者會發(fā)生過敏反應(yīng)，使用手套的醫(yī)護人員也存在過敏風(fēng)險[2-3]。

1.2 產(chǎn)品說明書與標(biāo)簽要求

為降低天然膠乳產(chǎn)品引發(fā)的過敏風(fēng)險，1998年FDA將含天然膠乳產(chǎn)品的說明書和標(biāo)簽要求寫入《美國聯(lián)邦法典》第21篇第801部分的437節(jié)(21 CFR Part 801.437)中[4]。不論產(chǎn)品是否直接與人體接觸，也不論產(chǎn)品本身或產(chǎn)品的包裝使用天然膠乳為原材料，都應(yīng)在醫(yī)療器械產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽進行說明。一般而言，天然膠乳產(chǎn)品通過浸漬工藝實現(xiàn)，原料為天然膠乳乳液(natural rubber latex，NRL)；天然橡膠產(chǎn)品通過塑模擠出工藝實現(xiàn)，原料為干燥的天然橡膠(dry natural rubber，DNR)。盡管兩種工藝使用的材料中均含有相同的天然膠乳蛋白，但研究表明DNR產(chǎn)品含有的水溶性蛋白量低于NRL產(chǎn)品。因此，F(xiàn)DA對二者的標(biāo)識分別進行要求：DNR產(chǎn)品需標(biāo)識“本產(chǎn)品含有干態(tài)天然橡膠”；NRL產(chǎn)品需要標(biāo)識“警告：本產(chǎn)品含有天然膠乳，可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)”。標(biāo)識上的警示信息能提醒對天然膠乳過敏的人群遠(yuǎn)離致敏原，或選擇其他不含天然膠乳的醫(yī)療器械產(chǎn)品。FDA同時指出，不得在標(biāo)識中注明“低敏感性”，因這種標(biāo)識會對使用者造成誤導(dǎo)。這里所指標(biāo)識包括產(chǎn)品內(nèi)外包裝、說明書和標(biāo)簽等。

1.3 產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

美國FDA研究表明，天然膠乳中的多種蛋白會激活膠乳敏感個體的抗體。1991年，F(xiàn)DA建議生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)工藝中增加去除水溶性蛋白工序，如浸出和洗滌等。1997年，F(xiàn)DA在《美國聯(lián)邦法典》第21篇第820部分的70節(jié)h小節(jié)[21 CFR Part 820.70(h)]中對移除加工過程中的異物進行規(guī)范。由于天然膠乳蛋白不能提高終產(chǎn)品性能，F(xiàn)DA將天然膠乳蛋白界定為異物。

1.4 重新界定醫(yī)用橡膠手套分類并編寫指導(dǎo)原則

由于醫(yī)用橡膠手套使用范圍廣，不良事件高發(fā)，美國FDA將其管理類別從Ⅰ類升級到Ⅱ類，作為特殊監(jiān)管醫(yī)療器械。FDA制定的醫(yī)用手套指導(dǎo)原則中建議可浸出蛋白含量＜1200 μg/只，但是，這一數(shù)值的指定依據(jù)是生產(chǎn)企業(yè)對此類產(chǎn)品的加工技術(shù)，并未能保證低于這一數(shù)值就可完全消除產(chǎn)品的過敏性風(fēng)險。為更好地對可溶出蛋白進行控制，F(xiàn)DA參與制定了標(biāo)準(zhǔn)檢測方法，即修正的Lowry方法(ASTM D5712)。

2 歐盟含天然膠乳醫(yī)療器械產(chǎn)品監(jiān)管措施

2.1 科學(xué)評估

1998年，歐盟委員會決定對膠乳引發(fā)的不良反應(yīng)進行評估，組建了包括歐盟政府、生產(chǎn)企業(yè)和其他相關(guān)人士在內(nèi)的項目組，提出需進行科學(xué)評估的與天然膠乳醫(yī)療器械相關(guān)的問題[5]。1999年，藥品和醫(yī)療器械科學(xué)委員會(Scientific Committee on Medicinal Products and Medical Devices，SCMPMD)收到項目組提出的問題，并于2000年公布調(diào)研報告。報告指出，降低產(chǎn)品中的蛋白含量有助于減少過敏反應(yīng)，但仍無法確認(rèn)引發(fā)過敏反應(yīng)的最低限量，建議制造商明確產(chǎn)品原材料的組成成分，并尋找可代替天然膠乳的新材料。

2.2 編寫指導(dǎo)原則

2004年，歐盟發(fā)布天然膠乳醫(yī)療器械產(chǎn)品指導(dǎo)原則，目的是盡量降低致敏原蛋白含量，并對剩余風(fēng)險進行提示。目前，歐盟對所有含天然膠乳的醫(yī)療器械產(chǎn)品，上市前的技術(shù)文件和標(biāo)識信息要求：申報產(chǎn)品中含有天然膠乳時，應(yīng)提交的技術(shù)文件包括生產(chǎn)工藝流程、致敏原種類和含量以及應(yīng)說明如何進行工藝控制，確保致敏原含量已被降到最低。歐盟提出降低天然膠乳中的蛋白含量有助于減輕過敏反應(yīng)，但應(yīng)區(qū)別對待尚未對膠乳過敏的人群和已對膠乳過敏人群。歐盟將修正Lowry法(ASTM D5712)和氨基酸分析法，均列為測定總提取蛋白的標(biāo)準(zhǔn)方法，但這兩種方法無法區(qū)分致敏蛋白和非致敏蛋白。對此，歐盟提出基于人IgE抗體特異性識別的免疫分析法，同時接受其他科學(xué)合理的檢測方法。

鑒于膠乳產(chǎn)品的過敏風(fēng)險不能被有效控制，應(yīng)在標(biāo)識中對剩余風(fēng)險進行說明，即初級包裝上應(yīng)標(biāo)識“本品含有天然膠乳”，并警示本品可能引發(fā)膠乳過敏患者過敏反應(yīng)；若產(chǎn)品制造和加工過程中可能引入天然膠乳，應(yīng)標(biāo)注“本品可能含有天然膠乳”。低過敏源性、非致敏性或低蛋白含量以及未檢測到致敏原說法被禁止。

3 我國含天然膠乳醫(yī)療器械產(chǎn)品監(jiān)管措施

天然膠乳有引發(fā)過敏反應(yīng)的可能，有必要對相應(yīng)的風(fēng)險進行控制。針對具體產(chǎn)品，我國頒布相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)布了指導(dǎo)原則文件。

國家標(biāo)準(zhǔn)《天然膠乳橡膠避孕套技術(shù)要求和試驗方法》(GB 7544-2009)要求，在包裝上注明“避孕套由天然膠乳制造”。2011年發(fā)布的《天然膠乳橡膠避孕套產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求，在產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)志上注明“本產(chǎn)品由天然膠乳制造，可能會引起過敏反應(yīng)”。此外，該指導(dǎo)原則還要求，應(yīng)從風(fēng)險分析方法和風(fēng)險分析清單兩方面說明，但未針對天然膠乳中蛋白等雜質(zhì)含量提出具體要求。

醫(yī)用橡膠外科手套產(chǎn)品。國家標(biāo)準(zhǔn)《一次性使用滅菌橡膠外科手套》(GB 7543-2006/ISO 10282：2002)、《一次性使用醫(yī)用橡膠檢查手套》(GB 10213-2006/ISO 11193：2002)和《一次性使用非滅菌橡膠外科手套》(GB 24787-2009)均要求在包裝上注明“由可能引起過敏反應(yīng)的天然橡膠膠乳制造”的字樣或類似的字樣。國家標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)用手套表面殘留粉末、水抽提蛋白質(zhì)限量》(GB 24788-2009)要求，“由天然橡膠膠乳制造的醫(yī)用手套水抽提蛋白質(zhì)含量不大于200 μg/dm2”，引用的方法為國家標(biāo)準(zhǔn)《天然膠乳醫(yī)用手套水抽提蛋白質(zhì)的測定改進Lowry法》(GB/T 21870-2008/ISO 12243：2003)。目前正在征求意見階段的《醫(yī)用手套產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)》中要求，在產(chǎn)品性能研究中考慮蛋白質(zhì)限量，關(guān)注的產(chǎn)品主要風(fēng)險包括膠乳的可溶性蛋白和加工助劑殘留等。

其他醫(yī)療器械產(chǎn)品也可能由膠乳或橡膠加工而成，但現(xiàn)行有效的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中未見對膠乳過敏風(fēng)險的控制限量要求，也未在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中對相關(guān)風(fēng)險進行提示，如《一次性使用注射器用活塞》(YY/T 0243-2016)和《子宮托》(YY/T 1568-2017)。

4 含天然膠乳醫(yī)療器械產(chǎn)品過敏風(fēng)險控制

我國現(xiàn)有法規(guī)體系下，第一、二和三類醫(yī)療器械和藥械組合產(chǎn)品均可以天然膠乳為原材料[6-8]。如非無菌醫(yī)用橡膠檢查手套作為第一類醫(yī)療器械管理；橡膠導(dǎo)尿管和天然膠乳橡膠避孕套作為第二類醫(yī)療器械管理；無菌注射器(其中的組件活塞一般采用天然橡膠制成)及由發(fā)泡橡膠制成的長期植入婦科治療托作為第三類醫(yī)療器械管理；含治療作用的藥物型天然膠乳橡膠避孕套作為藥械組合產(chǎn)品管理。目前，含天然膠乳醫(yī)療器械種類多樣、風(fēng)險等級和致敏原暴露情況存在較大差異，給產(chǎn)品監(jiān)管帶來不便。因此，結(jié)合監(jiān)管現(xiàn)狀，應(yīng)從以下3方面降低此類產(chǎn)品的過敏風(fēng)險。

4.1 加強標(biāo)準(zhǔn)修訂

我國含天然膠乳醫(yī)療器械產(chǎn)品監(jiān)管現(xiàn)有的部分標(biāo)準(zhǔn)修訂年份較早，無法滿足現(xiàn)行技術(shù)要求。因此，亟需致敏原浸提及檢測方法的通用標(biāo)準(zhǔn)，特別是區(qū)分致敏原和非致敏原的標(biāo)準(zhǔn)檢測方法；相關(guān)產(chǎn)品行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中也宜考慮增加溶出蛋白和加工助劑殘留等指標(biāo)要求，降低最終產(chǎn)品過敏風(fēng)險。

4.2 制定相關(guān)指導(dǎo)原則

指導(dǎo)原則作為強制性法規(guī)的補充，可對以天然膠乳為原材料的醫(yī)療器械產(chǎn)品提出推薦性的建議要求，有利于企業(yè)及監(jiān)管部門統(tǒng)一對法規(guī)的認(rèn)識及此類產(chǎn)品的審評尺度。

天然膠乳材料在上市前審評中應(yīng)綜合考慮以下內(nèi)容：①產(chǎn)品的管理類別；②產(chǎn)品的原材料狀態(tài)(固態(tài)橡膠的過敏風(fēng)險低于液態(tài)膠乳)；③適用范圍，包括使用部位(如完整表皮接觸的醫(yī)用手套內(nèi)表面、皮膚或黏膜直接接觸的導(dǎo)尿管和避孕套，以及開放手術(shù)中醫(yī)護人員使用的醫(yī)用手套外表面直接接觸組織或血管等)、使用人群(如醫(yī)護人員和患者)及暴露時間(如是否長期植入及累計接觸時間)等因素；④外源性物質(zhì)對產(chǎn)品的影響，外源性物質(zhì)可增加產(chǎn)品的過敏風(fēng)險，如注射器用活塞在不同藥物環(huán)境和不同時間條件下可瀝濾物有差異，天然膠乳避孕套與添加的潤滑劑和增香劑的相容性；⑤生產(chǎn)工藝，建議在生產(chǎn)加工過程中增加洗滌工藝及表面涂層等方法降低致敏原暴露風(fēng)險，關(guān)注加工過程中是否使用含天然膠乳材質(zhì)的反應(yīng)容器、添加劑、加工助劑及包裝材料等，關(guān)注滅菌過程與產(chǎn)品的適應(yīng)性[9]；⑥致敏原種類和含量，國際免疫學(xué)會聯(lián)合會(International Union of Immunological Societies，IUIS)已將13種膠乳蛋白質(zhì)識別為致敏原，即Hevb 1到Hevb 13，但產(chǎn)品的化學(xué)殘留及可浸提物等也可能引發(fā)過敏風(fēng)險，建議綜合考慮[10]；⑦雜質(zhì)限量，應(yīng)在“產(chǎn)品技術(shù)要求”中規(guī)定可溶性蛋白限量、化學(xué)雜質(zhì)限量及加工助劑殘留等指標(biāo)；⑧產(chǎn)品有效期和儲存條件，宜關(guān)注高溫和潮濕環(huán)境對產(chǎn)品的影響，關(guān)注加速老化條件與產(chǎn)品儲存條件和產(chǎn)品性能的適應(yīng)性；⑨應(yīng)考慮新材料，如合成橡膠，以降低或避免天然膠乳產(chǎn)品的過敏風(fēng)險，對于新材料，在無充分的驗證資料時，不建議企業(yè)宣稱“本產(chǎn)品不含有膠乳或橡膠”[11-12]。

4.3 細(xì)化產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽要求

產(chǎn)品的標(biāo)簽、說明書等標(biāo)識文件是使用者獲取該產(chǎn)品信息的重要途徑，是保證產(chǎn)品安全有效使用的重要依據(jù)。從降低剩余風(fēng)險角度，應(yīng)對含天然膠乳醫(yī)療器械的說明書及標(biāo)簽進行具體細(xì)致的要求，可參考具體規(guī)定：①對可能引起的過敏風(fēng)險進行警示，增加“本產(chǎn)品由天然膠乳制成，可能引發(fā)過敏風(fēng)險”；②若產(chǎn)品包裝材料含天然膠乳，應(yīng)注明“本產(chǎn)品包裝由天然膠乳制成，可能引發(fā)過敏風(fēng)險”；③干態(tài)橡膠產(chǎn)品的過敏風(fēng)險低于天然膠乳，應(yīng)注明“本產(chǎn)品含有天然干態(tài)橡膠”；④若產(chǎn)品制造和加工過程中可能引入天然膠乳，應(yīng)標(biāo)注“本品可能含有天然膠乳”；⑤必要時要求將過敏警示信息印刷在說明書和標(biāo)簽的顯著位置，規(guī)定字體字號；⑥刪除低過敏源性和低致敏性等誤導(dǎo)性用語。

5 結(jié)語

天然膠乳材料是醫(yī)療器械領(lǐng)域的一種重要材料，因其引發(fā)的過敏問題已受到全球的關(guān)注。鑒于目前尚無可以替代天然膠乳的材料，控制其過敏風(fēng)險變得尤為重要。本研究結(jié)合產(chǎn)品現(xiàn)狀和監(jiān)管要求，提出過敏風(fēng)險管控策略，有助于降低過敏風(fēng)險。