骨性關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展

郭鵬 范建楠 單霖 閆飛

550001貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽(yáng)

骨性關(guān)節(jié)炎(OA)是關(guān)節(jié)活動(dòng)性疾病中的一種，存在慢性、進(jìn)行性的退變，患者臨床上均是以軟骨細(xì)胞大幅度降低和軟骨基質(zhì)崩解作主要表現(xiàn)，但未有相關(guān)報(bào)道明確指出其主要病因和發(fā)病機(jī)制。近年來(lái)，有相關(guān)研究指出，因軟骨細(xì)胞作為具備細(xì)胞因子的成熟軟骨，主要功能是維持人體軟骨的完整程度及為關(guān)節(jié)軟骨提供負(fù)重能力，而OA患者主要是以軟骨細(xì)胞凋亡作為主要病理特征，且與多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間存在關(guān)系。由此可見(jiàn)，OA患者在病癥防治方面可結(jié)合其軟骨細(xì)胞凋亡的機(jī)制來(lái)展開(kāi)相關(guān)研究，為提高此類(lèi)病癥治療效果開(kāi)拓新方向[1]。綜合上述觀(guān)點(diǎn)，本文對(duì)OA軟骨細(xì)胞凋亡影響因素進(jìn)行總結(jié)分析，具體情況見(jiàn)下文。

關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)

細(xì)胞凋亡指的是細(xì)胞在受人體基因控制的前提下自主有序地出現(xiàn)死亡現(xiàn)象。臨床通過(guò)連續(xù)對(duì)人體關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行切片觀(guān)察之后得出，OA患者關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡時(shí)均是以病灶性作主要表現(xiàn)的結(jié)論，而觀(guān)察顯示其軟骨表面因受細(xì)胞破碎和細(xì)胞核固縮影響而存在大量腔隙，且形態(tài)大多與溶酶體和基質(zhì)小泡樣空的腔隙相似[2]。與此同時(shí)，OA關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞主要是在患者關(guān)節(jié)軟骨表層和中層出現(xiàn)凋亡，而正常關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞雖然也存在凋亡的可能性，但是多位于關(guān)節(jié)軟骨表層，且不易被檢出。

軟骨細(xì)胞凋亡的誘因

物理因素：OA患者誘發(fā)病癥因素中，物理因素占據(jù)主導(dǎo)地位，常見(jiàn)的有機(jī)械力學(xué)作用、紫外線(xiàn)輻射、電離輻射、熱休克等，都是致使患者的軟骨細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，喪失細(xì)胞黏多糖、活性氧及增加NO含量是主要原因之一[3]。而外力影響中，患者還會(huì)受外力大小、組織被動(dòng)作用時(shí)間、頻率變化的周期性等因素影響而出現(xiàn)軟骨細(xì)胞凋亡。

生物化學(xué)因素：生物化學(xué)因素也是致使OA患者引發(fā)軟骨細(xì)胞凋亡的影響因素之一，如藥物、毒物、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和重金屬等，都對(duì)患者骨關(guān)節(jié)造成致病影響。例如，硝普鈉(SNP)作為一種NO供體，作用于患者體內(nèi)時(shí)會(huì)通過(guò)生產(chǎn)外源性NO來(lái)對(duì)其軟骨細(xì)胞進(jìn)行凋亡誘導(dǎo)，進(jìn)而病發(fā)。而T-2毒素主要是對(duì)患者Bax/Bcl-2比例進(jìn)行上調(diào)，也是致使其關(guān)節(jié)軟骨和骺板軟骨細(xì)胞出現(xiàn)凋亡和壞死現(xiàn)象的主要原因之一，進(jìn)而誘發(fā)大骨節(jié)病等地方性骨關(guān)節(jié)炎癥狀。

氧化應(yīng)激：活性氧簇(ROS)作為一種生物活性因子，是在患者生理和病理狀態(tài)下受到其機(jī)體的炎性因子和外源性供體刺激影響而形成，比如過(guò)氧化氫(H2O2)在此類(lèi)作用下產(chǎn)生后，就可以過(guò)氧化細(xì)胞脂質(zhì)或?qū)?xì)胞凋亡相關(guān)基因進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而在對(duì)患者軟骨細(xì)胞增殖起到抑制作用的同時(shí)誘導(dǎo)其軟骨細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，從而破壞患者軟骨組織破壞，與OA病理發(fā)展過(guò)程大致相符[4]。

年齡：有相關(guān)研究明確指出，OA患者多發(fā)于老年階段群體，有研究明確表明，老年患者關(guān)節(jié)會(huì)隨著其年齡的增長(zhǎng)而出現(xiàn)不同程度的關(guān)節(jié)勞損現(xiàn)象，致使其關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡情況不斷加劇，加上其機(jī)體免疫功能的降低和受各種功能減退等情況的影響，進(jìn)而降低患者關(guān)節(jié)軟骨組織修復(fù)能力，從而發(fā)生原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎，由此可見(jiàn)，年齡也是致使患者病發(fā)的主要危險(xiǎn)因素之一。

關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡途徑

結(jié)合Hashimoto一文中對(duì)OA軟骨細(xì)胞凋亡的研究論述，可明確軟骨細(xì)胞凋亡主要是經(jīng)NO和Fas兩種介導(dǎo)途徑，但因NO合成的抑制劑對(duì)經(jīng)Fas途徑所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡無(wú)法起到抑制作用，故兩者關(guān)系不存在聯(lián)系且相互獨(dú)立。

NO途徑：NO作為一種細(xì)胞毒性物質(zhì)，早在20世紀(jì)80年代就被相關(guān)研究所發(fā)現(xiàn)，并證實(shí)此類(lèi)物質(zhì)具備高度反應(yīng)性和彌散性，作用于細(xì)菌、真菌、腫瘤細(xì)胞及正常組織中均能形成無(wú)機(jī)小分子起到殺傷作用，在生物體內(nèi)是廣泛存在的。Kaur一文中，就有相關(guān)語(yǔ)言證實(shí)，NO對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)損傷主要是以以下兩種途徑來(lái)進(jìn)行作用：①高濃度的NO對(duì)多種與線(xiàn)粒體電荷傳遞系統(tǒng)及檸檬酸循環(huán)所生成的酶起到抑制作用；②NO與超氧化陰離子O2-通過(guò)相互反應(yīng)而生成過(guò)氧化亞硝基陰離子ONOO-，在合理?xiàng)l件下可分解出具備強(qiáng)烈毒性的OH-和NO-自由基。與此同時(shí)，臨床還表明，OA作為退行性疾病中的一種，是經(jīng)一系列生物與力學(xué)因素誘發(fā)，加上其軟骨細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量炎性因子，如IL-1、TNF-α、前列腺素和NO等，都會(huì)致使患者軟骨細(xì)胞出現(xiàn)凋亡。此外，臨床也有相關(guān)研究表明，內(nèi)源性或外源性NO都會(huì)以線(xiàn)粒體途徑作介導(dǎo)來(lái)對(duì)患者軟骨細(xì)胞進(jìn)行凋亡誘導(dǎo)，從而將人軟骨細(xì)胞經(jīng)NO、SNP或內(nèi)源性供體磷酸酯多糖(LPS)和干擾素(INF)-γ、活性氧(ROS)、細(xì)胞色素C等因素進(jìn)行干預(yù)，以此達(dá)到DNA裂解和Caspases-3活性指標(biāo)升高的效果，故臨床利用L-單甲基精氨酸作NO合酶抑制劑作患者治療方案展開(kāi)研究，結(jié)果顯示患者NO及其他細(xì)胞凋亡標(biāo)志物表達(dá)均有所下降，由此可看出NO是誘導(dǎo)OA軟骨細(xì)胞凋亡的主要途徑之一。

Fas途徑：Fas作為位于細(xì)胞膜上的一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，臨床又稱(chēng)其為Apo-1或CD95，是TNF/NGF受體中的一種，是臨床公認(rèn)的凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路，且很多細(xì)胞都具備Fas表達(dá)性質(zhì)。而人類(lèi)Fas基因在染色體排號(hào)中位于第10號(hào)，F(xiàn)asL作為Ⅱ型膜蛋白，屬于腫瘤壞死因子中的一種，表達(dá)方式是以激活的T淋巴細(xì)胞為主，在染色體排位中位于第1號(hào)。若Fas與Fas-L相結(jié)合時(shí)，酪氨酸和蘇/絲氨酸就會(huì)被誘導(dǎo)出磷酸化反應(yīng)，進(jìn)而提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，調(diào)動(dòng)Caspase活性和誘發(fā)DNA降解，進(jìn)而誘導(dǎo)靶細(xì)胞直至凋亡。此外，臨床還有相關(guān)研究指出Fas可以軟骨細(xì)胞形式來(lái)進(jìn)行表達(dá)，而Fas-L是以從滑膜中激活產(chǎn)生的T細(xì)胞來(lái)表達(dá)，而軟骨細(xì)胞并不具備此類(lèi)途徑的表達(dá)功能，由此可推斷Fas途徑是滑膜炎性細(xì)胞凋亡途徑的一種。

綜上所述，OA關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡涉及多種因素，包括物理、化學(xué)、氧化應(yīng)激及年齡等因素，而NO及Fas都是致使軟骨細(xì)胞凋亡的主要途徑，最后在多種因素調(diào)控影響下完成凋亡信號(hào)的最終傳導(dǎo)。因此，筆者認(rèn)為針對(duì)此類(lèi)病癥患者治療，應(yīng)當(dāng)利用藥物來(lái)中斷信號(hào)傳導(dǎo)途徑，以此對(duì)其軟骨細(xì)胞凋亡起到抑制作用，對(duì)患者疾病早期治療及預(yù)防可能會(huì)有不錯(cuò)療效。