高尿酸水平對男性生殖功能不良影響的研究進(jìn)展

崔 彤 韓瑞鈺 王樹松,

1．河北師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院(石家莊，050024 )；2．河北省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究院(國家衛(wèi)計(jì)委計(jì)劃生育與優(yōu)生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北省生殖醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

尿酸(UA)產(chǎn)生增多和(或)排泄減少都會導(dǎo)致血尿酸(SUA)濃度升高，高尿酸血癥(HUA)是血尿酸濃度高于正常值范圍的一種病癥。目前國際上通用的HUA診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血尿酸(SUA)水平：男性≥420μmol/L；女性≥360μmol/L。隨著人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，使得HUA在全球范圍內(nèi)的患病率逐年升高。2007—2008年美國HUA患病率為21.4%[1]，2013年我國的HUA流行病報(bào)告其患病率近10%，全國約有1.2億HUA患者[2]。

大量的研究表明，男性血尿酸水平及HUA患病率明顯高于女性，且患者呈年輕化趨勢[3]。有研究表明尿酸的生物學(xué)功能具有雙重性，正常范圍內(nèi)的尿酸水平具有抗炎、抗氧化性等作用，血液中高尿酸水平會引起代謝紊亂及多種疾病[4]，男性生殖疾病常與肥胖、糖尿病等密切相關(guān)[5]，因此，HUA一定程度上會影響男性生殖健康。尿酸作為精漿中重要的抗氧化性物質(zhì)，與活性氧(ROS)結(jié)合生成穩(wěn)定的尿酸自由基，降低ROS濃度。精漿尿酸水平降低導(dǎo)致ROS增多，引起氧化應(yīng)激，造成脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致精子DNA損傷，影響精液質(zhì)量。本文主要從HUA與勃起功能障礙(ED)、性激素異常及精液質(zhì)量方面的研究進(jìn)展做一綜述。

1 HUA與ED

ED定義為陰莖持續(xù)(過去3個(gè)月中)不能達(dá)到和(或)維持足夠的勃起硬度以獲得滿意的性生活。ED的成因可能為血管因素、陰莖本身、神經(jīng)因素，也可能來源于性行為時(shí)的精神壓力、不良的性生活經(jīng)歷、性知識缺乏等的綜合因素。目前我國40歲以上的男性勃起功能性障礙的患病率估計(jì)為40.56%[6]。陰莖勃起的關(guān)鍵是海綿平滑肌和陰莖血管的舒張。目前研究最多的分子信號通路是NO/cGMP通路，當(dāng)陰莖海綿體收到性刺激信號時(shí), nNOS和eNOS分別使非腎上腺素能非膽堿能(NANC)神經(jīng)末梢和海綿體內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的左旋精氨酸(L-Arginine)產(chǎn)生一氧化氮(NO)，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)受到進(jìn)入海綿體平滑肌細(xì)胞內(nèi)NO的刺激，將三磷酸鳥苷(GTP)轉(zhuǎn)化為第二信使cGMP，cGMP激活cGMP特異性蛋白激酶(PKG)，使陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞肌球蛋白輕鏈(MLC)去磷酸化而舒張，陰莖組織被誘導(dǎo)充血勃起。因此，血液NO水平對于勃起功能至關(guān)重要[7]。

Yavuzgil等[8]發(fā)現(xiàn)ED患者比非ED患者具有更多的血管內(nèi)皮損傷，血管內(nèi)皮細(xì)胞可分泌NO、內(nèi)皮素(ET)、血管緊張素等，共同調(diào)節(jié)血管及海綿體平滑肌的舒張收縮。高水平SUA可直接抑制陰莖海綿體平滑肌舒張功能，導(dǎo)致其收縮功能失調(diào)[9]。Kato等[10]研究發(fā)現(xiàn)單純HUA患者由內(nèi)皮功能導(dǎo)致的血管舒張功能受損程度與血清尿酸濃度成正比。Long等[11]研究表明高尿酸大鼠勃起功能的下降可能與陰莖海綿體組織中NO含量顯著降低，活性氧(ROS)產(chǎn)生增加，NOS表達(dá)顯著降低有關(guān)。UA造成內(nèi)皮功能障礙的可能機(jī)制包括UA生成過程中氧自由基增加，與內(nèi)皮產(chǎn)生的NO反應(yīng)，使NO濃度降低；UA抑制NO合成酶，減少其NO產(chǎn)生；刺激產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF-α)和C反應(yīng)蛋白(CRP)炎癥介質(zhì)等。

UA可通過影響雄激素合成引起NOS下降，導(dǎo)致NO合成減少，也可直接使NO失活，耗盡細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽，并在有氧條件下形成過氧亞硝酸鹽。UA與NO反應(yīng)形成穩(wěn)定的6-氨基尿嘧啶，在厭氧條件下不會降低生物利用度[12]。血清中高濃度的UA可以激活精氨酸酶，將1-精氨酸分解成尿素，并通過抑制eNOS的磷酸化來減少NO的釋放[13]。Maxwell等[14]研究結(jié)果顯示SUA升高導(dǎo)致血管NO活性受損，使NO減少。NO是促進(jìn)陰莖勃起的關(guān)鍵介質(zhì)，NO的減少可導(dǎo)致ED[15]。

Solak等[16]等研究表明，SUA是ED的獨(dú)立預(yù)測因子，每升高1mg/dl尿酸，發(fā)生ED的風(fēng)險(xiǎn)就會增加31%。雖然HUA與勃起功能障礙之間的具體發(fā)病機(jī)制還不明確，但是有理由相信SUA升高與ED的發(fā)生及嚴(yán)重程度之間存在聯(lián)系。

2 HUA與性激素異常

男性生育力的降低除了有上述陰莖勃起功能障礙因素外，還有部分是由性激素缺乏而引起的性腺功能減退造成。近年研究證實(shí)，雌二醇(E2)可以提高血清胰島素的敏感性，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞中UA的排泄，降低SUA水平[17]。蔣茵[18]等研究發(fā)現(xiàn)HUA組的血清T水平明顯低于正常健康人群，提示孕酮(T)分泌減少可能導(dǎo)致RNA和蛋白質(zhì)的合成減弱，促進(jìn)了氨基酸分解，增加內(nèi)源性嘌呤，并引起HUA。而高水平的SUA會導(dǎo)致結(jié)晶沉積，引起睪丸組織的氧化損傷，導(dǎo)致睪丸功能下降，睪酮分泌減少。Mukhin等[19]關(guān)于HUA與性激素紊亂的研究發(fā)現(xiàn)，在男性HUA患者中T和E2合成減少，而T合成增加，提示UA可能調(diào)節(jié)下丘腦中的激素分泌，導(dǎo)致卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)產(chǎn)生減少，從而限制T和E2的合成。有研究證明了男性HUA患者的體內(nèi)常存在T、E2等性激素以及性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)的分泌紊亂，而升高的SUA水平會導(dǎo)致胰島素抵抗，出現(xiàn)低血清SHBG的水平，抑制了總睪酮的功能并降低了T水平，導(dǎo)致男性性腺功能減退，SUA水平與T、SHBG、LH、FSH呈弱的負(fù)相關(guān)[20-21]。總之，HUA導(dǎo)致男性雄激素降低，血清性激素可以反映HUA患者的代謝變化。

3 高精漿尿酸對精液質(zhì)量的影響

精液質(zhì)量作為評估男性生育能力的直接指標(biāo)近年來呈下降趨勢。最近的一些研究結(jié)果表明，UA是機(jī)體內(nèi)一種重要的抗氧化劑，在男性生殖方面得到越來越多的重視。精漿UA與SUA作用的系統(tǒng)不同，產(chǎn)生的機(jī)制及影響也不同。精漿尿酸是由精囊腺、前列腺、附睪和睪丸支持細(xì)胞的分泌產(chǎn)生的，大多來源于精囊腺上皮細(xì)胞的分泌。在人體內(nèi)，嘌呤代謝所產(chǎn)生的UA具有酮式和烯醇式兩種存在形式,具有酸性的烯醇式易與鈉離子結(jié)合而形成尿酸鈉鹽，在弱堿性精液中以陰離子形式存在，與ROS作用后生成穩(wěn)定的尿酸自由基，發(fā)揮其抗氧化作用。精漿中的UA可以直接與鐵離子、銅離子結(jié)合，充分發(fā)揮其預(yù)防性抗氧化功能，還可以直接去除單線氧和羥自由基等物質(zhì)，具有重要的生理意義[22]。但由于UA在精漿內(nèi)的研究報(bào)道較少，故目前沒有一個(gè)明確統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來判斷精漿UA水平對男性生殖系統(tǒng)的影響。

Marchetti等[23]的研究表明，UA作為精漿中重要的抗氧化性物質(zhì)，其含量的降低會導(dǎo)致清除ROS和NO的能力降低，造成ROS和NO含量相對增多。研究表明適當(dāng)濃度的ROS可以促進(jìn)精子能量的獲取和頂體反應(yīng)的發(fā)生，而高濃度的ROS可導(dǎo)致氧化應(yīng)激[24]，這是造成精液質(zhì)量降低的重要原因。脂質(zhì)過氧化反應(yīng)在氧化應(yīng)激的作用下發(fā)生，精子的DNA堿基對ROS非常敏感，在脂質(zhì)過氧化作用下，會發(fā)生染色質(zhì)交聯(lián)、堿基修飾及DNA鍵的斷裂，從而損傷精子DNA，導(dǎo)致男性不育。有研究認(rèn)為，精液中白細(xì)胞會產(chǎn)生ROS和NO而損傷精子，降低精子密度和活力，抑制精子能量的獲取和頂體反應(yīng)，導(dǎo)致精子DNA的氧化損傷或精子DNA碎片化[25-26]。成艷君等[27]研究表明精液中白細(xì)胞含量正常組的精子形態(tài)正常的比例遠(yuǎn)大于異常組，說明白細(xì)胞升高會產(chǎn)生較多的ROS和NO，UA含量相對較少，清除能力降低，導(dǎo)致精子異常率增加。劉旭晨等[28]研究表明由氧化應(yīng)激引起的精子DNA損傷被認(rèn)為是與精子的結(jié)構(gòu)和功能的變化相關(guān)。Vicari等[29]研究指出精液UA含量的減少導(dǎo)致了ROS作用于精子膜上的多不飽和脂肪酸(PUFA)增多，引起脂質(zhì)過氧化，造成精子膜的脂質(zhì)過氧化損傷，改變膜流動性和完整性，致使精子活力下降甚至喪失。Kim 等[30]研究表明正常生育男性體內(nèi)的精漿UA含量顯著高于無精子癥組、少精子癥組和弱精子癥組，精漿UA含量與精子活力呈正相關(guān)，Srivastava等[31]發(fā)現(xiàn)精漿UA水平與精子密度呈正相關(guān)，李環(huán)等[32]研究表明精子密度與FSH和LH呈顯著負(fù)相關(guān),與SUA對性激素的調(diào)節(jié)作用類似，精漿尿酸水平降低導(dǎo)致FSH、LH水平升高，精子密度降低。張紅燁等[33]報(bào)道顯示精漿UA水平與正常形態(tài)精子百分率之間有顯著正相關(guān)，李紅等[34]研究結(jié)果表明可育組UA濃度、精子活力、精子密度顯著高于不育組，UA濃度與過氧化氫濃度呈負(fù)相關(guān)。提示高過氧化物及ROS含量會破壞精子核中DNA的完整性，導(dǎo)致精子畸形率增加和精子活力下降，導(dǎo)致男性不育，而精漿內(nèi)UA的存在可有效改善這一情況。綜上表明，精漿高濃度UA有利于精液質(zhì)量。

綜上所述，體液UA水平與男性生殖健康密切相關(guān)，HUA可導(dǎo)致男性勃起功能障礙，降低T等性激素水平，導(dǎo)致男性性腺機(jī)能減退等；精漿正常范圍UA發(fā)揮抗氧化作用，能夠改善精液質(zhì)量。因此，在臨床工作中分析體液UA水平，對男性臨床生殖疾病的診治具有重要參考價(jià)值。而在現(xiàn)有的研究資料中，HUA是否影響性欲和射精功能及HUA對精液質(zhì)量的影響未見報(bào)道，SUA與精漿UA之間的關(guān)系尚不清楚，影響精漿UA的因素也有待于進(jìn)一步研究。