替羅非班治療進(jìn)展性缺血性腦卒中的療效觀察

何明峰 王婷婷 高 飛 田松朝 馬興洲 崔會(huì)青 董 歌

1)解放軍第371中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453000 2)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院三全學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453000

進(jìn)展發(fā)性腦卒中(progressive ischemic stroke，PIS)發(fā)病率為29%～37%[1]，是因由多種病因及機(jī)制共同作用下誘發(fā)[2]。正是由于PIS致病因素的多樣性、發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性導(dǎo)致治療效果不佳。因發(fā)病時(shí)癥狀較輕，入院后臨床癥狀持續(xù)加重，導(dǎo)致患者及其家屬難以接受，也是目前我國(guó)醫(yī)療環(huán)境下容易導(dǎo)致醫(yī)患糾紛的原因之一。李孟修等[3]也認(rèn)為，進(jìn)展性卒中在治療期間病情不斷惡化，嚴(yán)重威脅患者的身心健康，是腦血管疾病治療中難度極大的類型。

1 資料與方法

1．1一般資料收集解放軍第371中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2016-01—2017-12確診的PIS并應(yīng)用鹽酸替羅非班氯化鈉注射液(生產(chǎn)企業(yè)：遠(yuǎn)大醫(yī)藥(中國(guó))有限公司)治療的5例患者，5例患者中男3例，女2例；年齡43～70歲，平均68歲；體質(zhì)量62～77 kg，平均67.8 kg；發(fā)病時(shí)間8～42 h，平均21.7 h；鹽酸替羅非班氯化鈉注射液持續(xù)泵入時(shí)間9.5～12.5 h，平均11 h。5例患者急性缺血性卒中的診斷均符合“中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014”急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且均超過溶栓時(shí)間窗，我們給予阿司匹林腸溶片100 mg和硫酸氫氯吡格雷片75 mg進(jìn)行雙抗血小板聚集的治療后患者的臨床癥狀呈漸進(jìn)性或階梯式加重，NIHSS評(píng)分增加2～9分，平均4.6分。

1．2治療方法所有患者服用阿司匹林腸溶片100 mg和硫酸氫氯吡格雷片75 mg進(jìn)行雙抗血小板聚集的治療，在臨床癥狀呈漸進(jìn)性或階梯式加重后，給予鹽酸替羅非班氯化鈉注射液在起始30 min內(nèi)滴注速率為0.4 μg/(kg·min)，起始負(fù)荷量輸注完成后，繼續(xù)以0.1 μg/(kg·min)的速率持續(xù)靜滴，維持時(shí)間9.5～12.5 h。在此期間嚴(yán)密觀察患者神經(jīng)功能的變化情況、皮膚及黏膜出血情況，定期復(fù)查血常規(guī)、血凝系列及血栓彈力圖，并根據(jù)上述情況及時(shí)判斷PIS的進(jìn)展情況和出血傾向，以此決定何時(shí)停用鹽酸替羅非班氯化鈉注射液。

1．3評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)患者患病后和應(yīng)用替羅非班前、后分別進(jìn)行NIHSS評(píng)分。在應(yīng)用替羅非班前和應(yīng)用替羅非班后12 h、24 h分別進(jìn)行血凝系列(使用設(shè)備：西班牙沃芬ACL-TOP-700型全自動(dòng)凝血分析儀；檢測(cè)方法：凝固酶法)、血栓彈力圖(使用設(shè)備：樂普科技，西芬斯CFMS血栓彈力圖儀；檢測(cè)方法：普通杯粘度測(cè)定法)檢驗(yàn)。在應(yīng)用替羅非班前、后和應(yīng)用替羅非班過程中密切觀察皮膚、黏膜、牙齦有無淤血斑點(diǎn)及出血點(diǎn)，有無上消化道出血、黑便，有無肉眼血尿等，并在停用替羅非班后進(jìn)行尿常規(guī)、糞常規(guī)檢驗(yàn)，明確有無泌尿系出血和大便潛血陽性。

2 結(jié)果

5例患者應(yīng)用替羅非班后NIHSS評(píng)分下降4～13分，平均7.2分。在應(yīng)用替羅非班注射液后血凝系列出現(xiàn)變化的3例，血栓彈力圖均未見明顯變化；在應(yīng)用替羅非班前、后和應(yīng)用替羅非班過程中均未出現(xiàn)皮膚、黏膜、牙齦淤血斑點(diǎn)及出血點(diǎn)，無上消化道出血、黑便，無肉眼血尿等，停用替羅非班后進(jìn)行尿常規(guī)、糞常規(guī)檢驗(yàn)未見尿液中有紅細(xì)胞和大便潛血陽性。見表1。

表1 5例患者臨床療效

注：*部分凝血酶原時(shí)間21.90 s(參考值21～38 s)，凝血酶時(shí)間14.90 s(參考值10～18 s)，其余值正常；**凝血酶原時(shí)間9.3 s(參考值10～15 s)，活動(dòng)度156%(參考值70%～140%)，纖維蛋白原1.95 g/L(參考值2～5 g/L)，纖維蛋白原降解產(chǎn)物6.02 μg/mL(參考值0～5 μg/mL)，其余值正常；**凝血酶原時(shí)間9.1 s(參考值10～15 s)，活動(dòng)度164%(參考值70%～140%)，纖維蛋白原降解產(chǎn)物5.04 μg/mL(參考值0～5 μg/mL)，其余值正常；***凝血酶時(shí)間14.90 s(參考值10～18 s)，纖維蛋白原1.29 g/L(參考值2～5 g/L)，其余值正常

3 討論

腦卒中已成為世界第二大致死原因和第三大致殘?jiān)颍渲腥毖阅X卒中占80%[5-7]。目前中國(guó)每年因腦卒中死亡的人數(shù)已經(jīng)超過腫瘤和心血管疾病，成為第1位致死原因[8]。PIS是一種客觀存在的臨床現(xiàn)象，目前尚缺乏公認(rèn)的定義?！禡erritt＇s神經(jīng)病學(xué)》定義為神經(jīng)功能缺失在數(shù)小時(shí)內(nèi)逐漸和間斷進(jìn)展，并除外占位效應(yīng)(血腫或水腫)所致。但是也有專家認(rèn)為PIS的重要危險(xiǎn)因素包括高血壓與脈壓變化、高血糖、發(fā)熱、高同型半胱氨酸血癥、腦動(dòng)脈不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊、腦水腫等[9]。PIS不應(yīng)該除外腦水腫，因?yàn)槟X水腫是缺血性卒中加重的主要原因之一，尤其是大面積缺血性卒中，而且腦水腫是急性缺血性卒中需要干預(yù)的一個(gè)重要因素。筆者認(rèn)為BARBER等[10]對(duì)進(jìn)展性缺血性卒的定義較為恰當(dāng)，他們強(qiáng)調(diào)了“臨床治療”這一重要因素，所以本文引用了BARBER等提出的這一概念。

PIS的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。進(jìn)展性卒中的原因包括腦部和全身兩大因素，血栓進(jìn)展被認(rèn)為是進(jìn)展性腦卒中的主要機(jī)制之一[11]。急性缺血性卒中后因機(jī)體對(duì)腦缺血的有利的自我調(diào)節(jié)，常有血壓升高，發(fā)病后36 h內(nèi)收縮壓每增加20 mmHg，卒中進(jìn)展的危險(xiǎn)下降0.66%，使血壓下降和脈壓差縮小是卒中進(jìn)展的重要影響因素[12]。研究[13]顯示，多因素分析3級(jí)的側(cè)支循環(huán)是進(jìn)展性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。也有研究[14]顯示，大血管的狹窄/閉塞被認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)立的、主要的進(jìn)展性卒中的危險(xiǎn)因素。腦動(dòng)脈狹窄及頸動(dòng)脈粥樣斑塊與缺血性進(jìn)展性腦卒中有直接相關(guān)性。91%的進(jìn)展性卒中的患者閉塞動(dòng)脈位于大腦中動(dòng)脈或頸內(nèi)動(dòng)脈，特別是大腦中動(dòng)脈起始部或主干支狹窄常預(yù)示卒中進(jìn)展的可能[15]。PIS潛在的主要機(jī)制[16]：大動(dòng)脈粥樣硬化斑塊基礎(chǔ)上的血栓形成造成管腔狹窄進(jìn)行加重，栓子反復(fù)脫落，載體動(dòng)脈斑塊擴(kuò)大或血栓形成堵塞穿支動(dòng)脈開口，以及穿支動(dòng)脈起始部的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的血栓形成或栓子脫落。進(jìn)展性卒中患者超敏C反應(yīng)蛋白水平的持續(xù)增長(zhǎng)可能是進(jìn)展性卒中發(fā)生的病理生理機(jī)制，可作為進(jìn)展性卒中發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[17]。血小板功能異常被認(rèn)為是腦梗死發(fā)生的重要機(jī)制之一[18]。由上述論述可以看出PIS的病因涵蓋了腦供血?jiǎng)用}的狹窄或閉塞、血栓形成、缺血半暗帶、血壓的變化、低灌注、側(cè)支循環(huán)等，從而也證實(shí)了PIS病因的多樣性和發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性。

雖然PIS的病因及發(fā)病機(jī)制不完全明確。但是改善血小板功能在進(jìn)展性腦卒中治療中極為重要[19]。血小板被激活后發(fā)生血小板聚集引起血栓是急性缺血性卒中的主要病理機(jī)制之一，這一點(diǎn)已經(jīng)有大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此抗血小板藥物治療急性缺血性卒中是各國(guó)指南的推薦藥物。拜阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙抗血小板治療腦梗死的作用已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可[20-23]。激活的血小板通過糖蛋白ⅡbⅢa(GPⅡbⅢa)受體與纖維蛋白原結(jié)合，導(dǎo)致血小板血栓形成，這是血小板聚集的最后、唯一途徑。替羅非班注射液是血小板GPⅡbⅢa受體拮抗劑，在血小板激活后能有效阻止纖維蛋白原與血小板表面的GPⅡbⅢa受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集[24]。替羅非班能夠改善血管再通率，改善神經(jīng)功能[25]。替羅非班不具有免疫原性，不激活補(bǔ)體損傷血小板，與其他新型血小板拮抗劑相比，半衰期短，起效更快，通過阻斷血小板聚集最終通路，抑制血小板聚集而起到抗血栓的作用。因此，選擇快速抑制血小板聚集非常關(guān)鍵，不但能夠起到溶解血栓作用，且能夠預(yù)防血栓再次形成[26]。目前，替羅非班在急性冠脈綜合征治療方面已經(jīng)得到了大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并被廣泛應(yīng)用，替羅非班治療IS和PIS國(guó)內(nèi)外也有一些報(bào)道。有研究表明，急性腦梗死患者靜脈應(yīng)用rt-PA溶栓24 h后再應(yīng)用替羅非班，能夠更有效地預(yù)防血管再閉塞[27]。也有研究[28]顯示，在治療進(jìn)展性卒中時(shí)，替羅非班具有一定療效。FENG 等[29]使用替羅非班聯(lián)合尿激酶選擇性動(dòng)脈溶栓治療新西蘭白兔大腦中動(dòng)脈閉塞模型，結(jié)果顯示，與尿激酶溶栓組比較，替羅非班聯(lián)合尿激酶治療組再通率更高(χ2=17.753，P<0.01)，而且能夠促進(jìn)血流再灌注，減小梗死體積(F=15.241，P<0.01)。研究[30]顯示，應(yīng)用替羅非班后可提高取栓的血管前向血流mTICI分級(jí)、改善腦灌注、減輕臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量、不增加出血風(fēng)險(xiǎn)和病死率。SEO等[31]在動(dòng)脈內(nèi)使用替羅非班(平均0.33 mg)補(bǔ)救性治療18例機(jī)械取栓失敗患者，結(jié)果顯示，血管再通率為77.7%，90 d mRS評(píng)分0～2分比率為50%。本文在進(jìn)行缺血性卒中的介入治療時(shí)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用替羅非班可以有效促進(jìn)閉塞血管的再通率、能夠較好維持機(jī)械開通閉塞血管后的再通，推測(cè)替羅非班對(duì)血栓形成具有更好的干預(yù)作用，因此結(jié)合國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者的經(jīng)驗(yàn)我們也開始嘗試應(yīng)用應(yīng)用替羅非班注射液治療PIS并取得了良好的效果，5例PIS患者的臨床神經(jīng)缺損癥狀均得到明顯改善，NIHSS評(píng)分均明顯好轉(zhuǎn)。

替羅非班主要不良反應(yīng)是出血，包括顱內(nèi)出血、全身多部位出血以及血小板減少癥[32]，其在缺血性卒中應(yīng)用中的安全性研究并不完全一致。KELLERT等[33]對(duì)162例機(jī)械取栓中的50例動(dòng)脈內(nèi)使用替羅非班治療，隨后根據(jù)體質(zhì)量和肌酐清除率，給予靜脈內(nèi)泵入替羅非班，持續(xù)至少12 h。最后進(jìn)行回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡(OR=1.17，95%CI：1.00～1.37，P=0.05)和替羅非班治療(OR=3.03，95%CI：1.50～4.05，P=0.04)是致死性顱內(nèi)出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，同時(shí)替羅非班治療也是不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(OR=6.60，95%CI：1.06～41.52，P<0.04)。研究[27，34]表明，替羅非班未增加腦出血的危險(xiǎn)。這些研究與本研究結(jié)果一致。鑒于目前并無充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持替羅非班治療PIS的安全性，因此在應(yīng)用替羅非班時(shí)如何規(guī)避出血風(fēng)險(xiǎn)就顯得尤為重要，尤其是在當(dāng)今我國(guó)的醫(yī)療執(zhí)業(yè)環(huán)境下可以有效減少醫(yī)患糾紛的發(fā)生。本組病例我們采取了小劑量、短療程、個(gè)體化的治療原則，未發(fā)現(xiàn)全身性出血以及腦梗死出血轉(zhuǎn)化，提示靜脈輸注替羅非班注射液治療PIS能是一種相對(duì)安全、有效的方法。

本組病例證實(shí)了替羅非班注射液治療PIS是一種安全有效的方法，但是由于該研究是單中心、小樣本的回顧性研究，因此替羅非班在缺血性卒中的應(yīng)用仍需要多中心、大樣本、前瞻性研究提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。