熒光素鈉不良反應(yīng)影響因素回歸分析

沈漢斌，王波，王笑君

熒光素鈉注射液適用于眼底熒光造影(FFA)，其進(jìn)入人體后有可能發(fā)生不良反應(yīng)，有時(shí)甚至是嚴(yán)重不良反應(yīng)[1]以至于危及生命[2-3];但是FFA檢查方法在眼科極為常見(jiàn)，比如眼底病的診斷與鑒別診斷、療效及預(yù)后觀察與判定、病理研究等[4-9];為了提高用藥的安全性、促進(jìn)合理用藥，我們回顧性分析了634例行FFA時(shí)的臨床資料，探討導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料2013年6月至2016年6月，連續(xù)樣本(武漢市第五醫(yī)院和武漢艾格眼科醫(yī)院)共634例，其中男性318例，女性316例;其中<45歲151例，≥45～<65歲315例，≥65歲168例;有既往史381例，無(wú)既往史253例，既往史包括全身疾病和眼科疾病，全身疾病為糖尿病，眼科疾病包括：白內(nèi)障及其術(shù)后、高度近視、低視力待查、弱視、眼底病和黃斑變性和水腫、視網(wǎng)膜病和視網(wǎng)膜部分動(dòng)脈阻塞、葡萄膜炎、眼外傷和眼球挫傷、青光眼、玻璃體渾濁和出血;眼科疾病按照ICD-10/H00-H59分類：無(wú)異常41例，鞏膜、角膜、虹膜和睫狀體疾病26例，晶狀體疾病4例，脈胳膜、視網(wǎng)膜疾病486例，青光眼11例，玻璃體和眼球疾病24例，視神經(jīng)和視通路疾病39例，視覺(jué)障礙和失明3例;眼前節(jié)疾病行FFA主要排除性檢查，排除眼底疾患，不是檢查首選。

熒光素鈉注射液為廣西梧州藥業(yè)生產(chǎn)(國(guó)藥準(zhǔn)字H45021477)(3 mL×0.6 g)，用稀釋液靜脈注射法行過(guò)敏試驗(yàn)無(wú)不適后，再行快速靜脈注射(4～8 s內(nèi))20%熒光素鈉3 mL;眼底檢查結(jié)束后休息30 min，觀察病人有無(wú)不良反應(yīng)，若無(wú)或輕度不良反應(yīng)待平穩(wěn)恢復(fù)后均可離去。

在634例病人中發(fā)生中重度藥品不良反應(yīng)[10]22例(3.47%);其中男性14例，女性8例;其中<45歲10例，≥45～<65歲10例，≥65歲2例。最快發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)在注射造影劑后30 s，最長(zhǎng)時(shí)間為15 min;≤1 min 6例，1～5 min 3例，≥5 min 13例。

1.2研究方法634例登記病例logistic回歸模型及賦值：每個(gè)病例的參數(shù)變量有：姓名、性別、年齡、眼底疾病、既往病史、過(guò)敏試驗(yàn)陰性。因變量-過(guò)敏試驗(yàn)陰性(0，1)，出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)癥狀的22例取值為“1”，其余612例取值為“0”;自變量：性別(男=1，女=0)，年齡(“1”為<45歲，“2”為≥45～<65歲，“3”代表≥65歲)，眼底疾病(“0”：無(wú)異常、“1”：眼瞼、淚腺系統(tǒng)和眼眶疾病、“2”：眼結(jié)膜疾病、“3”：鞏膜、角膜、虹膜和睫狀體疾病、“4”：晶狀體疾病、“5”：脈胳膜、視網(wǎng)膜疾病、“6”：青光眼、“7”：玻璃體和眼球疾病、“8”：視神經(jīng)和視通路疾病、“9”：眼肌、雙眼運(yùn)動(dòng)、眼睛調(diào)節(jié)和屈光異常、“10”：視覺(jué)障礙和失明、“11”：眼及附器的其它疾病)，既往病史 (“1”=有，“0”=無(wú))。

2 結(jié)果

2.1中重度熒光素鈉注射液不良反應(yīng)634例中發(fā)生中重度不良反應(yīng)22例，其中涉及一個(gè)器官或系統(tǒng)的有15例，分別是：呼吸系統(tǒng)3例(主要癥狀為咽部癢和咳嗽)、循環(huán)系統(tǒng)2例(癥狀及體征為頭暈、心慌、面色蒼白、低血壓或高血壓、ST-T段改變)、皮膚10例(癥狀為頭面部、背部、上肢以及全身瘙癢和皮膚出現(xiàn)蕁麻疹)，涉及兩個(gè)系統(tǒng)或器官的有6例，他們是：涉及消化系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)2例(1例表現(xiàn)為胃部不適、面色蒼白、大汗淋漓和血壓下降，另外1例表現(xiàn)為惡心、胃腸道反應(yīng)和胸悶)、涉及內(nèi)分泌和循環(huán)系統(tǒng)1例(表現(xiàn)為低血糖、頭暈、乏力和低血壓)、涉及皮膚和呼吸系統(tǒng)2例(1例表現(xiàn)為為蕁麻疹、咽部癢和咳嗽，另外1例為顏面部癢和皮膚出現(xiàn)蕁麻疹)、涉及呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)1例(表現(xiàn)為口唇發(fā)麻和喉部癢)，涉及皮膚、循環(huán)和神經(jīng)系統(tǒng)1例(表現(xiàn)為聲音嘶啞、口唇發(fā)麻、軀干部癢和低血壓)。

2.2中重度熒光素鈉注射液不良反應(yīng)的單因素分析熒光素鈉注射病人中重度不良反應(yīng)與病人的年齡與既往史密切相關(guān)(P<0.05)，而與病人的性別與眼底疾病無(wú)關(guān)(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 熒光素鈉注射病人中重度不良反應(yīng)的影響因素分析/例

2.3中重度熒光素鈉注射液不良反應(yīng)的多因素Logistic回歸分析以本研究病人資料為樣本，以藥物過(guò)敏試驗(yàn)結(jié)果為應(yīng)變量，賦值1=結(jié)果陽(yáng)性(不良反應(yīng))、0=結(jié)果陰性，將單因素分析中P<0.05的指標(biāo)(年齡、既往史)為自變量，建立非條件logistic回歸模型?？紤]到自變量較少，經(jīng)臨床專家討論，增加臨床試驗(yàn)的眼底疾病情況指標(biāo)，最終納入3個(gè)變量。

回歸采用后退法，設(shè)定α剔除=0.05。結(jié)果：年齡(≥45～<65歲)、有既往史2個(gè)指標(biāo)/變量均為中重度熒光素鈉注射液不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。其中既往病史為最重要的影響因素，OR值高達(dá)5以上。見(jiàn)表2。

表2 熒光素鈉中重度不良反應(yīng)影響因素的多因素logistic 回歸分析

3 討論

3.1不良反應(yīng)分度嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)[1]：(1)導(dǎo)致死亡;(2)危及生命;(3)致癌、致畸、致出生缺陷;(4)導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷;(5)導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長(zhǎng);(6)導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。本文22例可部分歸為嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，但余下部分無(wú)法歸類，因此該分類法不夠清晰。

不良反應(yīng)Yannuzzi LA[10]分類法為：(1)輕度，僅指無(wú)需醫(yī)療干預(yù)即可恢復(fù)且無(wú)任何后遺癥的一過(guò)性反應(yīng)，例如皮膚的瘙癢，循環(huán)系統(tǒng)表現(xiàn)的惡心、嘔吐，呼吸系統(tǒng)的咳嗽和噴嚏等;(2)中度，指需要醫(yī)療干預(yù)的、不危及生命并可漸漸消退的一過(guò)性反應(yīng)，包括蕁麻疹、暈厥、胸悶、心慌、低血壓和外周神經(jīng)麻痹等;(3)重度，可累及多個(gè)器官和系統(tǒng)，不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，采取醫(yī)療干預(yù)后也不能完全恢復(fù)功能，有時(shí)甚至危及生命;(4)死亡。依據(jù)上述描述，本組22例均可歸為中重度不良反應(yīng);我們?cè)谠O(shè)計(jì)logistic回歸分析之初為了避免出現(xiàn)不良反應(yīng)因人為緊張因素而導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚，特將未行實(shí)際醫(yī)療干預(yù)的輕度不良反應(yīng)未計(jì)入本組中。

3.2年齡、既往史與中重度不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系在≥45～<65歲組中，年齡是中重度不良反應(yīng)較為重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，使用熒光素鈉行FFA檢查時(shí)更容易出現(xiàn)中重度不良反應(yīng);既往史單項(xiàng)回歸分析數(shù)據(jù)說(shuō)明有既往史的檢查者在行FFA時(shí)更易出現(xiàn)中重度不良反應(yīng)。FFA不良反應(yīng)的確切機(jī)制目前尚不清楚，可能與血管-迷走神經(jīng)反應(yīng)、藥物介導(dǎo)的超敏反應(yīng)、組胺類物質(zhì)釋放引起的類過(guò)敏反應(yīng)、焦慮或瞳孔散大后引起的交感神經(jīng)反應(yīng)、藥物中的雜質(zhì)或某些成分與年齡等因素有關(guān)[11]。

3.3中重度不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間本組中發(fā)生中重度不良反應(yīng)時(shí)在注射造影劑后30 s至15 min;均在觀察時(shí)間之內(nèi)，無(wú)須作為單一因素進(jìn)行分析。

3.4性別、眼底疾病與中重度不良反應(yīng)的關(guān)系單因素分析中性別的P=0.14，說(shuō)明性別對(duì)于是否會(huì)易致中重度不良反應(yīng)的發(fā)生差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。眼底病中，僅有2類占比較少的P<0.05，其余P>0.05，且所有的OR<1，說(shuō)明患眼底病不是中重度不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。

Novotny和Alvis[12-13]最早將熒光素鈉應(yīng)用于FFA，是眼底檢查和治療必須的常規(guī)檢查方法，出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)甚至是死亡[2-3]也并不少見(jiàn)，本組中重度不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)到了3.47%。根據(jù)以上回歸分析結(jié)果，在臨床上使用熒光素鈉時(shí)需要采取如下預(yù)防措施[14-16]：教育病人及早認(rèn)識(shí)及報(bào)告不良反應(yīng)，中斷不良反應(yīng)的連鎖效應(yīng);醫(yī)療干預(yù)措施要及時(shí)可靠，急救藥品物品常備不懈。大量飲用白開(kāi)水可促使造影劑盡早排出體外，減輕蓄積作用。