子宮腺肌病對子宮內(nèi)膜容受性的影響

劉蒙蒙 張麗穎

子宮內(nèi)膜容受性是指受精卵著床過程中子宮內(nèi)膜允許其黏附、侵入并最終植入的一種綜合狀態(tài)，這一過程受到類固醇激素、細胞因子、黏附因子等多種因素調(diào)節(jié)，其中任何因素引起的子宮內(nèi)膜容受性異?；蚪⒀舆t，都會引起胚胎著床失敗導(dǎo)致不孕[1]。因此，了解子宮內(nèi)膜容受性的形成機制及影響其發(fā)揮生理功能的因素具有極其重要的臨床意義。子宮腺肌病的發(fā)病率居高不下，是影響育齡期女性健康的常見疾病[2]。大部分的不孕癥患者合并有子宮腺肌病并且得到了廣泛重視和深入研究[3]。本文就子宮腺肌病對子宮內(nèi)膜容受性的影響進行綜述。

一、子宮腺肌病對子宮內(nèi)膜容受性形態(tài)結(jié)構(gòu)的影響

1.對宮腔結(jié)構(gòu)及子宮內(nèi)膜形態(tài)的影響

宮腔內(nèi)解剖形態(tài)異?？赡苁亲訉m腺肌病患者不孕的重要原因。子宮體積增大及病灶的彌散性分布，導(dǎo)致妊娠率下降。有研究[4]表明，子宮腺肌病及腺肌瘤等內(nèi)膜異位性疾病使盆腔結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，改變了宮腔的正常形態(tài)，從而干擾了受精卵結(jié)合和胚胎著床。大量研究發(fā)現(xiàn),吞飲泡(pinopode,PP)可以作為子宮內(nèi)膜容受性的形態(tài)學(xué)標(biāo)記物。吞飲泡是子宮上皮細胞質(zhì)膜頂端部分的突起,對卵巢甾體激素 (E2/P4)較為敏感。 研究還表明吞飲泡的表達量與胚胎著床率之間存在正相關(guān),許多人由于PP的表達缺陷而致受精卵著床失敗。 因此認為它的出現(xiàn)可以作為一項非常好的評價子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志[5]。有研究報道子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的患者圍著床期子宮內(nèi)膜PP較健康對照組減少,這表明子宮內(nèi)膜異位患者可能存在種植窗子宮內(nèi)膜發(fā)育障礙,導(dǎo)致胚胎不易著床。另外,Fedele等[6]研究了子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者排卵前子宮內(nèi)膜的光鏡和電鏡下結(jié)構(gòu),光鏡下形態(tài)測量分析發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥組腺體數(shù)、基質(zhì)有絲分裂和有核下空泡的細胞數(shù)較對照組顯著減少；掃描電鏡顯示內(nèi)異癥組腺腔分布不規(guī)則,77%的患者出現(xiàn)表面異質(zhì)性,透射電鏡分析顯示異位癥組分泌細胞微絨毛少、發(fā)育不良、纖毛細胞的纖毛再生不全、發(fā)育不良。隨后的研究又發(fā)現(xiàn),腺肌癥患者的子宮內(nèi)膜對正常孕激素存在異常反應(yīng),可能與孕激素受體異常表達有關(guān)。腺肌癥患者子宮內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)改變的機制尚不十分清楚,生化改變可能是其結(jié)構(gòu)改變的基礎(chǔ)。Mahute等還認為子宮內(nèi)膜異位癥主要是子宮本身的疾病，即內(nèi)膜到內(nèi)膜下組織的病變,對腺肌癥婦女進行陰道超聲及 MRI的檢查發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜下肌層的浸潤性增生,引起子宮的改變是子宮內(nèi)膜異位的標(biāo)志,且這種變化可以解釋輕至中度異位癥所致的生育力低下[7]。

2.子宮內(nèi)膜厚度

隨月經(jīng)周期變化，子宮內(nèi)膜的厚度、類型呈現(xiàn)規(guī)律性改變，反映內(nèi)膜的功能狀態(tài)，可作為評價內(nèi)膜容受性的簡便指標(biāo)。子宮內(nèi)膜的厚度是指子宮前壁、后壁的子宮內(nèi)膜加宮腔間隙。有學(xué)者指出內(nèi)膜厚度< 8 mm 子宮容受性明顯下降[8]。Isaacs 等[9]研究認為適合著床的內(nèi)膜最佳范圍是≥10 mm。袁華等[10]研究結(jié)論認為子宮內(nèi)膜適合著床的理想厚度是8.0～10.9 mm，與Isaacs 等[9]研究結(jié)果相符合。仝佳麗等[11]研究表明子宮內(nèi)膜異位癥的在位內(nèi)膜細胞的持續(xù)增殖，在位內(nèi)膜細胞生長調(diào)控基因的異常表達及激素調(diào)節(jié)失衡均可導(dǎo)致在位內(nèi)膜細胞增殖分化狀態(tài)的改變,從而細胞功能發(fā)生異常。

3.子宮內(nèi)膜異位癥可能影響子宮動脈的血流動力學(xué)狀態(tài)

子宮腺肌病患者子宮動脈血流阻力增加，影響子宮血流灌注，從而減低子宮內(nèi)膜的容受性；子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流減少導(dǎo)致內(nèi)膜容受性下降可能是子宮內(nèi)膜異位癥不孕的原因之一。

二、子宮內(nèi)膜-肌層交界區(qū)的異常作用導(dǎo)致內(nèi)膜容受性破壞

子宮內(nèi)膜-肌層交界區(qū)像子宮內(nèi)膜一樣，受體內(nèi)激素的影響發(fā)生周期性變化，月經(jīng)第8 ～ 16 天生長最快，能夠受激素調(diào)節(jié)并控制非孕子宮蠕動[12]。Mehasseb等[13]研究了正常子宮及子宮腺肌病子宮的細微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其有不同，即在子宮肌腺病患者子宮內(nèi)膜-肌層交界區(qū)的細胞及細胞核增多，細胞核及線粒體結(jié)構(gòu)異常，存在大量的髓磷脂小體等。子宮內(nèi)膜-肌層交界區(qū)的破壞導(dǎo)致的子宮肌層異常的蠕動也會影響種植[14,15]。

三、子宮內(nèi)膜ER 及PR 異常

子宮腺肌病患者雌、孕激素受體表達與正常對照組不同[16]。育齡期女性隨著月經(jīng)周期ER-ɑ 表達持續(xù)發(fā)生變化，在增生期及黃體早期因雌激素作用表達增加，在分泌中晚期因孕激素的作用表達下降[16]。在分泌期ER-ɑ 降低非常重要，能夠抑制一些相關(guān)基因，在孕激素的作用下為子宮內(nèi)膜容受性的建立提供信號。然而在子宮肌腺病組織中的各層孕激素受體表達均降低，孕激素可以降調(diào)節(jié)ER-ɑ，孕激素受體表達減少，使其失去作用的靶點，使ER-ɑ 持續(xù)高表達，改變了子宮的容受性，且與原癌基因( BCL-2 ) 的表達增加有關(guān)，

BCL-2 可以抑制細胞凋亡，使異位內(nèi)膜持續(xù)生長而發(fā)生播散[17]。在分泌中期過度表達ER-ɑ 也可使內(nèi)膜著床信號整合素-B3 表達減少，同樣改變了子宮的容受性[18]。在月經(jīng)周期的分泌期子宮腺肌病中調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性的雌孕激素受體異常，影響受孕。

四、子宮內(nèi)膜著床信號異常

與子宮內(nèi)膜容受性密切相關(guān)的一些特異性、關(guān)鍵性蛋白表達的缺乏，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降。這些蛋白為細胞黏附分子:整合素(integrins) 、選擇素(selectins) 、鈣黏素(cadherins) 等，它們是胚胎著床時所必需的，其中尤以整合素最為重要。整聯(lián)蛋白是目前研究最廣的反映內(nèi)膜容受性的表達因子。骨橋蛋白是小的整聯(lián)蛋白配體，能連接B-3 整合素，調(diào)節(jié)著床時的滋養(yǎng)層細胞與內(nèi)膜細胞的相互作用，而在子宮腺肌病患者著床期內(nèi)膜的B-3 整合素及骨橋蛋白mRNA 及蛋白質(zhì)表達均降低，使內(nèi)膜容受性降低[19]。

五、基因異常

在基因組學(xué)方面，研究[20]表明，HOXA-10 不僅參與生殖系統(tǒng)的發(fā)育與正常子宮內(nèi)膜的形成，而且在胚胎著床的過程中起關(guān)鍵的作用，表明正常表達HOXA-10 基因是著床及胚胎著床所必需的[21]。Fischer 等[22]發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌病患者在分泌中期HOXA-10 表達明顯低于對照組，這可能也是子宮腺肌病患者著床率低的一個機制。而HOXA-10 基因?qū)ε咛プ訉m發(fā)育及成人月經(jīng)周期子宮內(nèi)膜生長也很重要。

GdA 基因是一個代表宮內(nèi)子宮內(nèi)膜的潛在生物學(xué)標(biāo)志物，實驗表明，在正常月經(jīng)周期中，該基因有很大的變化，并通過雙向電泳、蛋白質(zhì)印跡法、糖鏈去除及免疫熒光等方法，對內(nèi)異癥在位內(nèi)膜與正常育齡期女性內(nèi)膜中的該基因的表達情況進行比較，發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者在位內(nèi)膜與異位病灶中GdA 表達及其結(jié)構(gòu)改變，且與孕激素受體的表達模式改變相關(guān)聯(lián)，可以產(chǎn)生一定程度的孕激素抵抗作用，由此而形成一個容受性差的內(nèi)膜環(huán)境[23,24]。

六、免疫異常

異位內(nèi)膜作為異物被體內(nèi)免疫系統(tǒng)識別，刺激機體產(chǎn)生異常的免疫反應(yīng)。有研究[25]發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌病患者的內(nèi)膜異常分泌IL-6，也包括IL-8，過度表達IL-6 可能導(dǎo)致雌激素水平升高及孕激素受體和B-3 整合素減少，這些都與子宮內(nèi)膜的容受性改變有關(guān)。

子宮腺肌病導(dǎo)致不孕不育的原因較復(fù)雜,本文主要討論子宮腺肌癥對子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生的影響，但相關(guān)研究較少。在臨床實踐中可以針對基因?qū)W角度、免疫治療或者藥物等多種方面進行改善對子宮內(nèi)膜容受性的影響，增加不孕患者妊娠率的相關(guān)研究。