慢性腎病患者行連續(xù)性腎臟替代治療時(shí)抗菌藥物治療方案調(diào)整的分析與思考

白靖，劉江，侯娟，韓雅琦，張坤，陳欣然，胡振杰△

連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）近年來(lái)在危重病救治領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展，其應(yīng)用已從急性腎損傷擴(kuò)展到其他非腎臟危重疾病的支持治療［1-2］，隨之危重病患者行CRRT 時(shí)抗菌藥物的調(diào)整也成為臨床研究熱點(diǎn)。行CRRT 的危重患者常合并多器官功能障礙，在接受藥物治療時(shí)，由于CRRT的模式、藥物特性及患者病理、生理狀態(tài)等眾多因素的影響，不同抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）參數(shù)的改變不盡相同［3］，此時(shí)抗菌藥物方案的制定與劑量調(diào)整至關(guān)重要。萬(wàn)古霉素是治療重癥革蘭陽(yáng)性菌感染的常用抗菌藥物，治療窗較狹窄且血藥濃度個(gè)體差異較大［4］，加之CRRT 的影響，有至少25%的危重患者在行CRRT治療時(shí)應(yīng)用萬(wàn)古霉素血藥濃度不達(dá)標(biāo)［5-6］。本文就1例行CRRT 治療的慢性腎病患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素劑量調(diào)整的病例進(jìn)行分析，闡述CRRT 時(shí)萬(wàn)古霉素劑量調(diào)整的重要因素及臨床藥師參與高質(zhì)量CRRT治療團(tuán)隊(duì)［7］所起的重要作用，以供臨床參考。

1 病例報(bào)告

患者 女，63歲，身高155 cm，體質(zhì)量50 kg，主因規(guī)律透析13年，胸悶、氣短十余天，意識(shí)喪失4 h，于2018年4月11日收入院?；颊咭蚰I功能不全，13年前開(kāi)始規(guī)律透析（每周3次）。入院前十余天透析過(guò)程中間斷出現(xiàn)胸悶、氣短伴右季肋區(qū)不適，不能平臥，未予特殊治療。入院前4 h患者透析過(guò)程中出現(xiàn)胸悶伴呼吸困難，自訴血壓最低40/20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），伴有意識(shí)喪失。透析室予以補(bǔ)液擴(kuò)容及去甲腎上腺素治療后生命體征趨于穩(wěn)定，但仍伴有喘憋，為進(jìn)一步救治收入ICU?；颊哂?2年前及10年前先后發(fā)現(xiàn)雙腎惡性腫瘤，先后2次行腎輸尿管切除術(shù)，術(shù)后規(guī)律透析，否認(rèn)慢性病史，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。入ICU診斷為“慢性腎功能不全（尿毒癥期）、低血容量性休克、腎性貧血（中度）、Ⅰ型呼吸衰竭、低蛋白血癥、骨質(zhì)疏松、雙腎輸尿管切除術(shù)后”。

因患者呼吸困難、喘憋加重、出現(xiàn)意識(shí)不清，予以氣管插管接呼吸機(jī)輔助通氣治療，去甲腎上腺素維持血壓，同時(shí)行前稀釋持續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)透析（CVVHDF）治療，血流速度200 mL/min，透析液1 000 mL/h，置換液1 000 mL/h，超濾量根據(jù)每日24 h出入量來(lái)設(shè)定。入院第6天患者出現(xiàn)發(fā)熱（39 ℃），痰量較前增多；血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）23.6×109/L，中性粒細(xì)胞比例0.853，血小板計(jì)數(shù)（PLT）47×109/L；降鈣素原（PCT）升高至3.59 μg/L。血生化：血肌酐（Cr）77.4μmol/L（規(guī)律透析時(shí)為268.2 μmol/L），尿素氮（BUN）6.06 mmol/L（規(guī)律透析時(shí)為12.6 mmol/L），血清白蛋白（ALB）23.2 g/L；氧和指數(shù)150～200 mmHg，每日尿量＜100 mL。胸片提示雙肺多發(fā)斑片影，故肺炎診斷明確，加用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉2.25 g，每6 h 1次（q6h）靜脈滴注抗感染治療。第9天痰培養(yǎng)結(jié)果為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染，對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、替加環(huán)素敏感，考慮患者血小板低，擬加用萬(wàn)古霉素聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療。臨床藥師依據(jù)患者實(shí)際情況，結(jié)合相關(guān)指南及文獻(xiàn)，為患者制定了詳細(xì)的給藥方案及監(jiān)護(hù)計(jì)劃。首劑給予萬(wàn)古霉素負(fù)荷劑量1 g（20 mg/kg）+生理鹽水100 mL 靜脈滴注1 h 以上，24 h之后以萬(wàn)古霉素500 mg+生理鹽水100 mL維持給藥，每24 h 1 次（q24h）。第3 劑給藥前30 min 抽血，監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度為18.79 mg/L，1 周后監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度為18.16 mg/L。給藥9 d后患者體溫正常，WBC 8.7×109/L，中性粒細(xì)胞比例0.699，PLT 上升至116×109/L，PCT 下降至0.57μg/L，復(fù)查胸部CT，雙肺炎癥較前明顯好轉(zhuǎn)，患者無(wú)胸悶、喘憋，氧合滿意，停用萬(wàn)古霉素，改為利奈唑胺600 mg，每12 h 1次（q12h）口服，并將CRRT調(diào)整為間歇性腎臟替代治療，轉(zhuǎn)出ICU繼續(xù)治療。1周后隨訪患者行規(guī)律透析治療，肺炎好轉(zhuǎn)，體溫正常。

2 討論

危重癥患者行CRRT時(shí)抗菌藥物給藥方案的制定需考慮CRRT 時(shí)影響藥物清除的因素，主要包括藥物因素、患者的病理生理狀態(tài)及CRRT 機(jī)械參數(shù)的影響。

2.1 藥物因素 藥物本身的特性包括藥物的清除途徑、蛋白結(jié)合率、表觀分布容積（Vd）、藥物的分子質(zhì)量、藥物的電荷等［3,8-11］。該患者行CRRT 時(shí)萬(wàn)古霉素給藥劑量的影響因素可能有：（1）藥物的清除途徑。CRRT 治療時(shí)模擬腎臟功能即引起藥物的體外清除，且萬(wàn)古霉素主要經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排出，健康成人在給藥后24 h 排泄率為給藥量的90%，從萬(wàn)古霉素的清除途徑考慮，CRRT治療可增加其清除速率［12］。（2）溶解性和Vd。根據(jù)藥物理化性質(zhì)，CRRT對(duì)大多數(shù)親水性藥物的清除比較明顯。萬(wàn)古霉素屬于親水性抗菌藥物，成人表觀分布容積可達(dá)0.5～1.3 L/kg，較易被CRRT清除。（3）血漿蛋白結(jié)合率。由于血漿中蛋白分子質(zhì)量大（一般大于50 ku），蛋白結(jié)合率高的藥物不易被CRRT清除。依據(jù)萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2011 版），對(duì)于健康成人，萬(wàn)古霉素的血漿蛋白結(jié)合率為30%～55%，而終末期腎衰患者平均降低18%，主要以游離型藥物存在于血漿中，易被CRRT 清除。（4）藥物的分子質(zhì)量。現(xiàn)有CRRT中大多是使用高通量透析器或血濾器，可通過(guò)10～50 ku 的分子。萬(wàn)古霉素的分子質(zhì)量為1 485.74，屬于水溶性中分子物質(zhì)，主要以對(duì)流方式被清除。

2.2 患者的病理生理狀態(tài) 危重患者往往合并多臟器功能不全，有可能影響抗菌藥物的Vd、清除率和血漿蛋白結(jié)合率等，進(jìn)而影響抗菌藥物的PK/PD參數(shù)［13］。該患者為終末期腎衰患者，殘余腎臟功能對(duì)萬(wàn)古霉素的清除作用可忽略。值得注意的是，慢性腎病患者的體內(nèi)藥物清除率是降低的，和急性腎損傷患者初期的病生理狀態(tài)有很大差別。由于低蛋白血癥患者（包括終末期腎病患者）的萬(wàn)古霉素蛋白結(jié)合率為19%～29%［14］，可使萬(wàn)古霉素游離藥物濃度升高，清除率有所增加，但該患者入院后即補(bǔ)充白蛋白，對(duì)其清除率的影響較小。

2.3 CRRT 機(jī)械因素 CRRT 機(jī)械因素包括CRRT模式與參數(shù)、濾過(guò)膜的材質(zhì)及濾器使用時(shí)間等。該患者采用前稀釋CVVHDF 模式，通過(guò)彌散和對(duì)流方式清除溶質(zhì)，對(duì)萬(wàn)古霉素的清除遠(yuǎn)高于普通透析的單一彌散［7-8］，亦為萬(wàn)古霉素給藥劑量的考慮因素。2.4 本例患者行CRRT 時(shí)萬(wàn)古霉素給藥劑量的分析 本例患者為終末期腎病患者，入科后即行CRRT 治療，治療期間感染醫(yī)院獲得性MRSA，考慮患者血小板低，應(yīng)用萬(wàn)古霉素抗感染治療。從以上對(duì)萬(wàn)古霉素的藥物因素、患者的病理生理狀態(tài)及CRRT機(jī)械因素方面分析，都充分說(shuō)明了接受CRRT治療的危重患者使用萬(wàn)古霉素時(shí)需調(diào)整劑量，以期達(dá)到安全有效的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度。本例患者每日尿量＜100 mL，可不考慮殘余腎臟清除率，即藥物的清除率等同于肝臟清除率加上CRRT 清除率，而萬(wàn)古霉素24 h 內(nèi)約90%藥物由腎小球?yàn)V過(guò)排泄，肝臟清除率對(duì)其影響甚微，因此，CRRT 清除途徑成為萬(wàn)古霉素劑量調(diào)整的主要影響因素。

《萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用劑量中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2012版）》建議：CRRT 治療時(shí)給藥劑量為15～20 mg/kg，之后每24 h 追加500 mg 或每48 h 追加1 500 mg 維持，而桑福德抗微生物治療指南（第44版）推薦萬(wàn)古霉素維持劑量為500 mg，q24h～q48h。多篇文獻(xiàn)報(bào)道行CRRT治療的危重患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素時(shí)劑量不足，建議首劑給予20 mg/kg，之后以15 mg/kg q24h甚至每12 h給藥1次［5-6］。對(duì)于MRSA引起的重癥肺炎患者，首劑給予負(fù)荷劑量有助于萬(wàn)古霉素迅速達(dá)到理想的血藥谷濃度，因此筆者建議首劑以20 mg/kg給予負(fù)荷劑量，同時(shí)考慮萬(wàn)古霉素受CRRT 清除影響較大，結(jié)合患者的病理生理狀態(tài)，采取24 h 后以500 mg q24h 維持給藥，依據(jù)《萬(wàn)古霉素個(gè)體化給藥臨床藥師指引》，第3 劑給藥前30 min 取血，監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度為18.79 mg/L，1周后監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度為18.16 mg/L，滿足重癥患者的萬(wàn)古霉素血藥谷濃度維持在15～20 mg/L 范圍內(nèi)的要求［8］，避免了因劑量不足導(dǎo)致細(xì)菌耐藥、治療失敗和因劑量過(guò)高導(dǎo)致腎毒性的發(fā)生。