一次性使用內(nèi)鏡用手術(shù)器械技術(shù)審評(píng)探討

徐琨 任希力 周玉斌 夏文龍 山東省食品藥品審評(píng)認(rèn)證中心 （山東 濟(jì)南 250014）

內(nèi)容提要： 隨著內(nèi)鏡手術(shù)在國(guó)內(nèi)推行多年并廣泛應(yīng)用，一次性使用內(nèi)鏡手術(shù)器械開始在國(guó)內(nèi)出現(xiàn)，但目前尚缺乏相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則對(duì)其注冊(cè)申報(bào)進(jìn)行規(guī)范。該文以一次性使用內(nèi)鏡用取樣鉗為例，對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料中的重點(diǎn)進(jìn)行探討，包括產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及主要指標(biāo)、產(chǎn)品的研究要求、檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品的確定原則和實(shí)例、產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽要求等，以期能給注冊(cè)人及技術(shù)審評(píng)人員提供參考。

近年來(lái)內(nèi)鏡手術(shù)發(fā)展迅速，在臨床上使用廣泛，同時(shí)，與之相配套的手術(shù)器械也開始多樣化。由于重復(fù)使用的內(nèi)鏡手術(shù)器械結(jié)構(gòu)精細(xì)復(fù)雜，清洗滅菌受限多、難度大的問(wèn)題尤其突出[1]。近幾年，一次性使用內(nèi)鏡手術(shù)器械已經(jīng)在市場(chǎng)上出現(xiàn)，如一次性使用內(nèi)鏡用取樣鉗、一次性使用內(nèi)鏡用穿刺器、一次性使用氣腹針等。而此類產(chǎn)品與重復(fù)使用產(chǎn)品相比，雖然預(yù)期用途相同，但為一次性使用產(chǎn)品，除生產(chǎn)中增加了滅菌工藝外，在原材料的選擇、結(jié)構(gòu)組成也有所區(qū)別，因此技術(shù)審評(píng)中的關(guān)注點(diǎn)也并不一樣?，F(xiàn)行已有標(biāo)準(zhǔn)如YY/T1076-2004《內(nèi)鏡用軟管式活組織取樣鉗通用技術(shù)條件》（以下稱YY/T1076）等，結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實(shí)施的年代，其主要適用于重復(fù)使用產(chǎn)品，已不能完全適用于現(xiàn)在市場(chǎng)上的一次性使用的產(chǎn)品。本文以臨床使用量較大的一次性使用內(nèi)鏡用活體取樣鉗（以下稱一次性取樣鉗）為例，介紹此類產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)思路。

1.一次性使用內(nèi)鏡產(chǎn)品情況概述

1.1 一次性取樣鉗簡(jiǎn)介

一次性使用內(nèi)鏡用活體取樣鉗，通常又成活檢鉗，多配合消化道內(nèi)鏡及呼吸道內(nèi)鏡使用，以軟式內(nèi)窺鏡居多。多數(shù)廠家采用環(huán)氧乙烷滅菌，按第二類醫(yī)療器械管理。重復(fù)使用的取樣鉗一般采用不銹鋼材料制成，而一次性使用的產(chǎn)品多在此基礎(chǔ)上，將手柄等部位改為高分子材料，同時(shí)軟性導(dǎo)管通常加一層包塑層，以起到保護(hù)鉗道的作用，鉗頭可有定位針，以方便醫(yī)師操作[2,3]。

一次性使用內(nèi)鏡用活體取樣鉗通過(guò)手柄控制鉗頭工作，通過(guò)內(nèi)鏡通道完成活組織取樣。為配合部位的內(nèi)鏡使用，一般其長(zhǎng)度尺寸及鉗頭設(shè)計(jì)會(huì)有所不同，但原理相同，差距不大，建議劃分為一個(gè)注冊(cè)單元，但檢測(cè)時(shí)應(yīng)考慮其差異性。

1.2 主要危險(xiǎn)（源）

危險(xiǎn)（源）指可能導(dǎo)致傷害的潛在根源[4]。結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)及臨床使用情況，該類產(chǎn)品的主要危險(xiǎn)（源）主要包括：①細(xì)菌、病毒、交叉感染：主要可能由生產(chǎn)環(huán)境控制不好、產(chǎn)品清潔度差；滅菌操作不嚴(yán)格；包裝破損；超出有效期的產(chǎn)品被使用；使用時(shí)操作不規(guī)范等造成感染、交叉感染。②化學(xué)成分毒性：主要由原材料、生產(chǎn)工藝控制不嚴(yán)；后處理不合格造成毒性危害。③功能的喪失或變壞：各種原因（如功能性失效和老化）造成鉗頭功能不好，如無(wú)法打開或閉合，控制開關(guān)失靈，甚至斷裂，鉗頭不銳利或咬切性能差，導(dǎo)致取樣失敗。④標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤：導(dǎo)致錯(cuò)誤使用，取樣不滿意。

2.技術(shù)審查要點(diǎn)

2.1 產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及主要指標(biāo)

2.1.1 物理性能

取樣鉗適用標(biāo)準(zhǔn)為YY/T 1076，結(jié)合該標(biāo)準(zhǔn)的成形年代，此標(biāo)準(zhǔn)主要針對(duì)重復(fù)使用取樣鉗制定，而一次性使用取樣鉗與之相比，在原材料、結(jié)構(gòu)組成均有所不同，如手柄為高分子材料制成，且在彈簧軟管表面可包被一層高分子塑料層，以保護(hù)鉗道。因此在制定產(chǎn)品技術(shù)要求時(shí)，建議在行標(biāo)YY/T 1076的基礎(chǔ)上增加相應(yīng)的指標(biāo)。如：外觀部分還需要考慮鉗頭的齒形；需要考慮尺寸的要求，以方便適用者配合不同的內(nèi)窺鏡使用，如插入部分最大外徑、工作長(zhǎng)度，鉗頭部分可考慮鉗頭最大張開角度或幅度；定位針的要求（如適用）；耐腐蝕性能；鉗頭硬度，可不低于原材料標(biāo)準(zhǔn)（如GB/T1220-2007）的要求，但是需要在研究資料中提供指標(biāo)指定的依據(jù)。

2.1.2 使用性能

該類產(chǎn)品的使用性能主要考慮產(chǎn)品的可靠性，可以理解為是否能牢固抓取組織，且不會(huì)發(fā)生鉗頭斷裂、抓取失敗或抓取部分出血等意外情況，建議考慮取樣鉗鉗頭開閉的要求、取樣鉗連接部位的要求以及旋轉(zhuǎn)性能（如適用）。其中YY/T 1076中對(duì)于取樣鉗連接部位的要求為“各鉚接和焊接部位均應(yīng)牢固”，結(jié)合現(xiàn)在生產(chǎn)的工藝，可能有產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中不使用鉚接及焊接，所以此處建議考慮為取樣鉗的連接部位應(yīng)牢固。

2.1.3 化學(xué)性能

行標(biāo)中未制定化學(xué)性能，但是考慮到一次性取樣鉗的手柄、包塑層均為高分子材料，其中包塑層可能與人體直接接觸，且經(jīng)過(guò)一確定過(guò)程進(jìn)行滅菌，因此有必要制定化學(xué)性能以評(píng)估產(chǎn)品的安全性，建議考慮酸堿度、重金屬、還原物質(zhì)、蒸發(fā)殘留物等。環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品建議規(guī)定其殘留量不得大于10μg/g。

2.1.4 微生物性能

根據(jù)臨床使用情況，取樣鉗穿過(guò)黏膜而進(jìn)入無(wú)菌的組織，根據(jù)《消毒技術(shù)規(guī)范》（2002年版）的要求，為高危險(xiǎn)性，使用前必須滅菌。

2.1.5 其他

根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，制定相應(yīng)的要求，如鍍層等，企業(yè)對(duì)宣稱的所有其他技術(shù)參數(shù)和功能等。

2.2 產(chǎn)品的研究要求

2.2.1 產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，包括有效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)等[5]。對(duì)于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，應(yīng)提供該材料適用性相關(guān)研究資料。并建議在技術(shù)要求附錄中增加申報(bào)產(chǎn)品的示意圖、原材料、滅菌方式。

2.2.2 生物相容性評(píng)價(jià)研究

產(chǎn)品首次注冊(cè)時(shí)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品所用材料及與人體的接觸性質(zhì)，按照GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。若進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)，至少應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞毒性、皮內(nèi)反應(yīng)、致敏的生物學(xué)評(píng)價(jià)研究[6]。

2.2.3 滅菌/消毒工藝研究

應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。并對(duì)殘留毒性提供研究報(bào)告[5]?？筛鶕?jù)適用情況，按照適用的標(biāo)準(zhǔn)的要求開展研究。若滅菌工藝容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)并提供研究資料，并明確殘留物信息及采取的處理方法。

2.2.4 產(chǎn)品有效期和包裝研究

產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證可采用實(shí)時(shí)老化或加速老化的研究。實(shí)時(shí)老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲(chǔ)存條件下實(shí)際穩(wěn)定性要求的方法，提供了最佳數(shù)據(jù)，但是在產(chǎn)品更新快的市場(chǎng)條件下，新產(chǎn)品可能要在盡可能短的時(shí)間內(nèi)投入市場(chǎng)，實(shí)施老化試驗(yàn)就不能滿足這一目的，加速老化研究提供了另一種可選擇的方法[7]。

2.2.5 其他研究

證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。如該產(chǎn)品如包含鍍層，應(yīng)提供對(duì)鍍層的附著力、牢固性的研究資料。申報(bào)資料中應(yīng)明示與患者接觸部分的材料，其中金屬材料應(yīng)標(biāo)明牌號(hào)和（或）代號(hào)，并提供金屬材料的化學(xué)成分試驗(yàn)報(bào)告（可以是由供貨商提供的報(bào)告）；高分子材料應(yīng)明確材料的商品名或牌號(hào)（如有）。

2.3 同一注冊(cè)單元內(nèi)注冊(cè)檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品確定原則和實(shí)例

同一注冊(cè)單元中所檢驗(yàn)產(chǎn)品應(yīng)能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，其功能最齊全、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最高[8]。例：帶針取樣鉗結(jié)構(gòu)最復(fù)雜，性能指標(biāo)可以涵蓋不帶針的產(chǎn)品。不同類型的鉗頭，應(yīng)對(duì)其差異項(xiàng)進(jìn)行檢驗(yàn)。取樣鉗長(zhǎng)度不同，一般認(rèn)為越長(zhǎng)的其傳遞力越差，應(yīng)選取長(zhǎng)度最長(zhǎng)的作為典型型號(hào)。

2.4 產(chǎn)品說(shuō)明書要求

醫(yī)療器械說(shuō)明書是指由醫(yī)療器械注冊(cè)人或者備案人制作，隨產(chǎn)品提供給用戶，涵蓋改產(chǎn)品安全有效基本信息，用以指導(dǎo)正確安裝、調(diào)試、操作、使用、維護(hù)、保養(yǎng)的技術(shù)文件[9]。產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽的編寫應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求。同時(shí)，在YY/T1076的基礎(chǔ)上，借鑒YY/T0940-2014《醫(yī)用內(nèi)窺鏡 內(nèi)窺鏡器械 抓取鉗》、YY/T0940-2014《醫(yī)用內(nèi)窺鏡 內(nèi)窺鏡器械 咬切鉗》系列標(biāo)準(zhǔn)，建議考慮以下內(nèi)容：提示可與該產(chǎn)品配合使用的內(nèi)鏡及附件的關(guān)鍵規(guī)格/參數(shù)，以指導(dǎo)使用者的選擇使用；應(yīng)包含該產(chǎn)品在鉗頭最大張開狀態(tài)下的形狀示意圖，應(yīng)包含取樣鉗各部件名稱和功能的介紹，必要時(shí)應(yīng)有示意圖；應(yīng)包含產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格說(shuō)明；應(yīng)包含產(chǎn)品的設(shè)計(jì)用途說(shuō)明；應(yīng)包含使用產(chǎn)品時(shí)的準(zhǔn)備、檢查與操作說(shuō)明；應(yīng)規(guī)定操作、運(yùn)輸和貯存時(shí)的允許環(huán)境條件；應(yīng)提示一次性使用，用后銷毀，包裝如有破損，嚴(yán)禁使用；應(yīng)提示滅菌方式；如產(chǎn)品帶有鍍層，應(yīng)有相應(yīng)的提示。

3.總結(jié)

在一次性使用內(nèi)窺鏡配套手術(shù)器械中，行業(yè)的發(fā)展遠(yuǎn)快于標(biāo)準(zhǔn)的制定速度，經(jīng)查詢，在現(xiàn)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中，針對(duì)傳統(tǒng)的重復(fù)使用的醫(yī)療器械居多，如YY 0672.1-2008《內(nèi)鏡器械 第1部分：腹腔鏡用穿刺器》、YY/T 0940-2014《醫(yī)用內(nèi)窺鏡 內(nèi)窺鏡器械 抓取鉗》、YY/T 0941-2014《醫(yī)用內(nèi)窺鏡 內(nèi)窺鏡器械 咬切鉗》、YY/T 0943-2014《醫(yī)用內(nèi)窺鏡內(nèi)窺鏡器械 持針鉗》等。而對(duì)于一次性使用的內(nèi)窺鏡手術(shù)器械，則缺乏有關(guān)規(guī)定。在申報(bào)的過(guò)程中，完全照搬重復(fù)使用內(nèi)鏡手術(shù)器械的標(biāo)準(zhǔn)是不合理的。建議在標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上結(jié)合產(chǎn)品的原材料、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、臨床使用、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等制定相應(yīng)的要求。如：原材料的不同，一次性使用內(nèi)鏡手術(shù)器械多數(shù)含有高分子材料，因此要考慮高分子材料的化學(xué)性質(zhì)，同時(shí)，也需要考慮是否達(dá)到重復(fù)使用手術(shù)器械的使用性能，與人體接觸部分還需要進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)；在臨床使用方面，無(wú)論哪種形式的手術(shù)器械，都要配合相應(yīng)的器械使用，建議使用性能、配合性能參照重復(fù)使用手術(shù)器械來(lái)制定。

隨著科技的進(jìn)步發(fā)展，技術(shù)審評(píng)人員應(yīng)時(shí)刻關(guān)注產(chǎn)業(yè)發(fā)展，不可生搬硬套產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，要結(jié)合產(chǎn)品的具體情況來(lái)科學(xué)地、客觀地評(píng)價(jià)。同時(shí)，也建議盡快出臺(tái)相關(guān)的一次性使用內(nèi)鏡手術(shù)器械的相關(guān)指南，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)及企業(yè)研發(fā)。