尼妥珠單抗注射液對舌鱗狀細胞癌患者氧化應激反應及相關因子水平的影響

黃文泉 邵益森 武媛 聶菲 王偉

【摘要】 目的：探討尼妥珠單抗注射液對舌鱗狀細胞癌患者氧化應激反應及相關因子水平的影響。方法：選取2015年2月-2018年12月本院口腔頜面科收治的92例舌鱗狀細胞癌患者，依據(jù)患者自愿挑選的術后化療方式分成治療組（n=46）及對照組（n=46）。對照組采取PF化療法案。治療組在對照組基礎上給予尼妥珠單抗注射液，兩組均持續(xù)治療2個療程，每療程3周。比較兩組超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）、生存質(zhì)量、不良反應及臨床療效。結果：治療后，對照組MDA水平明顯高于治療前，而治療組低于治療前（P<0.05）;對照組SOD水平明顯低于治療前，而治療組高于治療前（P<0.05）;治療組MDA水平明顯低于對照組，且SOD水平明顯高于對照組（P<0.05）。治療后，兩組VEGF與Bcl-2水平均明顯低于治療前，且治療組VEGF與Bcl-2水平明顯低于對照組（P<0.05）。治療后治療組生存質(zhì)量總改善率為86.96%，高于對照組的67.39%（P<0.05）;治療組臨床總有效率為89.13%，明顯高于對照組的71.74%（P<0.05）;治療組不良反應發(fā)生率明顯低于對照組（P<0.05）。結論：對舌鱗狀細胞癌患者PF方案聯(lián)合應用尼妥珠單抗注射液治療有確切臨床療效，明顯降低患者外周血VEGF、Bcl-2水平及改善氧化應激反應，降低不良反應發(fā)生率，有一定臨床價值。

【關鍵詞】 舌鱗狀細胞癌 尼妥珠單抗注射液 氧化應激

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Nimotuzumab Injection on oxidative stress response and related factors in patients with tongue squamous cell carcinoma. Method： A total of 92 patients with tongue squamous cell carcinoma admitted to the Department of oral and maxillofacial in our hospital from February 2015 to December 2018 were selected. They were divided into treatment group （n=46） and control group （n=46） according to the patients choice of postoperative chemotherapy. The control group was treated with PF chemotherapy. The treatment group was given Nimotuzumab Injection on the basis of the control group. Both groups were treated continuously for 2 courses of treatment， 3 weeks in each course. The superoxide dismutase （SOD）， malondialdehyde （MDA）， vascular endothelial growth factor （VEGF）， B-cell lymphoma-2 （Bcl-2）， quality of life， adverse reactions and clinical efficacy were compared between the two groups. Result： After treatment， MDA level in the control group was significantly higher than that of before treatment， while that in the treatment group was lower than that of before treatment （P<0.05）. SOD level in the control group was significantly lower than that of before treatment， while that in the treatment group was higher than that of before treatment （P<0.05）. MDA level in the treatment group was significantly lower than that in the control group， and SOD level was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. After treatment， VEGF and Bcl-2 levels in both groups were significantly lower than those of before treatment， and VEGF and Bcl-2 levels in the treatment group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the total improvement rate of quality of life in the treatment group was 86.96%， higher than 67.39% in the control group （P<0.05）. The total effective rate in the treatment group was 89.13%， significantly higher than 71.74% in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the treatment group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. Conclusion： The application of Nimotuzumab Injection and PF regimen in the treatment of tongue squamous cell carcinoma has definite clinical effect. It can significantly reduce the level of VEGF， Bcl-2 in peripheral blood， improve the oxidative stress reaction and reduce the incidence of adverse reactions， which has a certain clinical value.

[Key words] Tongue squamous cell carcinoma Nimotuzumab Injection Oxidative stress

First-authors address： Affiliated Hospital of Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330004， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.30.002

舌鱗狀細胞癌是臨床口腔頜面科診治中常見的惡性腫瘤，90%的鱗狀細胞癌好發(fā)于舌、顎、頰及牙齦等部位，患者日常語言、飲食吞咽等生活常用功能受到嚴重干擾，給患者心理健康及生存質(zhì)量帶來嚴重影響[1]。目前，臨床治療舌鱗狀細胞癌以手術治療為主，術后采用化療或放療法進行后續(xù)治療。PF化療法（順鉑+5-氟尿嘧啶）對腫瘤的惡化有一定的效果，但其存在殺死腫瘤細胞的同時也殺死機體正常細胞的弊端，同時還存在增加毒副作用及多藥耐藥等不良反應[2-3]。近年來，臨床研究發(fā)現(xiàn)以表皮生長因子受體（EGFR）類抑制劑為生物靶向藥物，頭頸部鱗狀癌患者使用后的生存時間、預后效果與其緊密相連。EGFR抑制劑尼妥珠單抗對頭頸部鱗癌及舌鱗狀細胞癌療效明顯，在臨床治療中廣泛應用[4]。本研究主要探討尼妥珠單抗注射液對舌鱗狀細胞癌患者氧化應激反應及相關因子水平的影響，以期為臨床提供有力依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2015年2月-2018年12月本院口腔頜面科醫(yī)治的舌鱗狀細胞癌92例患者作研究對象。納入標準：（1）依據(jù)國際抗癌協(xié)會（UICC）中TNM分期標準，為Ⅱ～Ⅳ期[5];（2）頸部存在可觸及淋巴結腫大，均成功進行手術切除;（3）精神正常，能配合完成醫(yī)院治療及隨訪;（4）未進行腫瘤相關治療及放療化療醫(yī)治。排除標準：（1）合并有其他腫瘤;（2）已經(jīng)出現(xiàn)臨床淋巴結轉移癥狀;（3）經(jīng)病理學分析屬于基底細胞癌、腺性上皮癌、淋巴上皮癌及未分化癌;（4）預估生存期<3個月。依據(jù)患者自愿選擇的術后化療方式分成治療組和對照組，各46例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組采取PF化療法案治療，第1天按20 mg/m2劑量給予患者靜脈注射用順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H37021358，規(guī)格：30 mg/瓶），第1～5天按750 mg/m2劑量給予復方氟尿嘧啶注射液（生產(chǎn)廠家：廣西南寧百會藥業(yè)集團有限公司，批準文號：國藥準字H45021175，規(guī)格：10 mL︰40 mg）。治療組在對照組基礎上予以尼妥珠單抗注射液（生產(chǎn)廠家：百泰生物藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字S20080001，規(guī)格：50 mg/瓶）治療，第1天給予靜脈滴注尼妥珠單抗注射液400 mg;兩組均持續(xù)治療2個療程，每療程3周。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）氧化應激指標檢測：超氧化物歧化酶（SOD）采用硫代巴比妥酸比色法測定，丙二醛（MDA）采用黃嘌呤氧化酶比色法測定。（2）血清因子水平檢測：分別采集患者治療前后清晨空腹肘靜脈血4 mL，離心10 min（3 000 r/min，4 ℃），分離置于另一離心管中，-20 ℃保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）水平。試劑盒均購自北京雅安達生物技術有限公司。（3）生存質(zhì)量：參照體力狀況卡氏評分（KPS評分）準則對治療前后患者生存質(zhì)量情況予以評估，其中KPS評分較治療前提升≥10分評定為提高;KPS評分較治療前提升或下降<10分評定為穩(wěn)定;KPS評分較治療前下降≥10分評定為下降?？偢纳?提高+穩(wěn)定。（4）不良反應：由醫(yī)護人員記錄患者惡心嘔吐、厭食、口腔黏膜炎、脫發(fā)及白細胞減少不良反應發(fā)生情況。（5）臨床療效：療程結束后2個月，依據(jù)實體腫瘤療效評價標準對患者進行評估。病理檢查為陰性或癌變消失評定為完全緩解;若患者腫瘤病灶處最大兩垂直直徑的乘積數(shù)值減小超過50%評定為部分緩解;若腫瘤病灶處最大兩垂直直徑的乘積數(shù)值增大未超過25%或減小未超過50%評定為穩(wěn)定;若腫瘤病灶處最大兩垂直直徑的乘積數(shù)值增大超過25%評定為腫瘤進展。總有效=完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男25例，女21例;年齡34～68歲，平均（49.58±5.16）歲;病程15 d～14個月，平均（7.08±2.24）個月;腫瘤部位：舌背6例，舌腹15例，舌緣25例;腫瘤類型：外生型3例，潰瘍型24例，浸潤型6例，高分化型5例，中低分化8例。治療組男27例，女19例;年齡33～68歲，平均（50.84±5.87）歲;病程14 d～15個月，平均（7.23±2.18）個月;腫瘤部位：舌背8例，舌腹15例，舌緣23例;腫瘤類型：外生型4例，潰瘍型22例，浸潤型6例，高分化型及中低分化各7例。兩組性別、年齡與病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后氧化應激反應指標比較 治療前，兩組MDA、SOD水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，對照組MDA水平高于治療前，SOD水平低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療組MDA水平均明顯低于治療前及對照組，SOD水平均明顯高于治療前及對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組外周血血清因子水平比較 治療前，兩組VEGF與Bcl-2水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組VEGF與Bcl-2水平均明顯低于治療前，且治療組VEGF與Bcl-2水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組生存質(zhì)量比較 治療后，治療組生存質(zhì)量總改善率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（字2=4.998，P=0.025），見表3。

2.5 兩組不良反應發(fā)生率比較 治療組不良反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（字2=5.765，P=0.016），見表4。

2.6 兩組臨床療效比較 治療組臨床總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（字2=4.420，P=0.036），見表5。

3 討論

舌鱗狀細胞癌是臨床口腔頜面科診治中常見的惡性腫瘤，因發(fā)病于口腔這一結構特殊部位，密布血管與淋巴網(wǎng)絡，導致腫瘤極易發(fā)生轉移;同時舌鱗狀細胞癌因其浸潤性、復發(fā)性較高，導致該病極難治愈且死亡率高，患者生命安全受到嚴重威脅，給社會帶來沉重負擔。現(xiàn)階段治療舌鱗狀細胞癌主要以根治性手術為主，圍手術期運用PF化療法治療，以降低腫瘤惡性程度與縮小腫瘤浸潤范圍，達到提升總體治療效果[6-8]。治療口腔頜面部位惡性腫瘤常用方案為PF化療，許多臨床研究報道表明該方案中順鉑治療效果優(yōu)于其他藥物，且副作用相對較小，其漸漸成為抗口腔頜面部惡性腫瘤的一線藥物。然而患者術后單用PF化療法會抑制機體免疫功能、激活機體氧化應激反應并出現(xiàn)多藥耐藥現(xiàn)象，從而增加藥物的毒副作用，提升患者治療風險[9-11]。

隨著醫(yī)學研究的深入和拓展，治療舌鱗狀細胞癌的研究焦點已聚集在分子水平上，尤其是EGFR信號通路的研究。研究發(fā)現(xiàn)，舌鱗狀細胞癌患者中約90%患者檢測發(fā)現(xiàn)均有EGFR蛋白表達，且EGFR基因拷貝數(shù)增加與EGFR蛋白高水平表達可讓患者的存活率不同程度的降低，因而以EGFR為研究靶點的藥物由此誕生，尼妥珠單抗為人源化單克隆抗體藥物，其能靶向作用于EGFR信號通路[12-13]。具體作用機制在于其特異性識別EGFR膜外結構域表位的人源化IgG 1類單克隆抗體，并結合在EGFR配體結合域，發(fā)揮抑制腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移療效，協(xié)同增強放化療效果[14-15]?，F(xiàn)已有臨床研究顯示尼妥珠單抗聯(lián)合放化療方案，可提高中晚期宮頸癌患者的生存率及腫瘤控制率，明顯改善患者預后效果。

舌鱗狀細胞癌患者在根治過程中出現(xiàn)的血液循環(huán)障礙及相關的機體應激損傷，釋放大量的自由基，促進脂質(zhì)過氧化作用，生成MDA;抑制抗氧化物SOD產(chǎn)生。本研究結果發(fā)現(xiàn)，單用PF化療法會引起MDA升高、SOD水平降低，表明PF化療法促進氧化應激反應;而尼妥珠單抗聯(lián)合PF化療法后發(fā)現(xiàn)MDA低于治療前，SOD水平明顯高于治療前，表明該方案促進術后患者機體抗氧化功能，改善預后。VEGF是一種促進血管生成的重要因子，促進機體血管新生、改善血管通透性，為腫瘤侵襲生長提供一定促進效果[16-18]。而Bcl-2是一種可延長細胞周期的癌基因，其表達增強時可抑制腫瘤細胞凋亡，其腫瘤細胞增殖生長中發(fā)揮著重要作用[19-20]。本研究結果發(fā)現(xiàn)，治療后治療組VEGF、Bcl-2水平均明顯低于治療前，且治療組均低于對照組（P<0.05），表明PF化療方案加EGFR靶向藥物可使VEGF、Bcl-2水平下降。且治療組不良反應發(fā)生率低于對照組（P<0.05），表明該聯(lián)合治療方案發(fā)揮增效減毒效果。

綜上所述，尼妥珠單抗加PF方案治療舌鱗狀細胞癌患者的臨床療效確切，能顯著降低外周血VEGF、Bcl-2水平及改善氧化應激反應，降低不良反應發(fā)生率，對腫瘤細胞增殖及轉移有明顯抑制作用，有一定臨床推廣價值。

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（收稿日期：2019-07-25） （本文編輯：田婧）