腸道菌群及其代謝產(chǎn)物氧化三甲胺與心力衰竭關(guān)系的研究進展

郭攀，馮津萍，馮超，陳樹濤

心力衰竭是多種心臟疾病進展的終末階段，發(fā)病率高，是當今最常見的心血管病之一，其患者具有低生活質(zhì)量、高再住院率及高死亡率等特點。據(jù)統(tǒng)計，我國慢性心力衰竭患者總數(shù)約為400 萬人；35～74 歲人群慢性心力衰竭患病率為0.9%（男性0.7%，女性1.0%）［1］。盡管治療方式更為多元化，但心力衰竭患者的死亡率仍沒有顯著降低。

慢性心力衰竭發(fā)生時，腸道血液灌注減少，腸黏膜發(fā)生缺血性損傷，引起腸道通透性增加，導(dǎo)致細菌移位及內(nèi)毒素入血，從而激活局部和全身炎癥反應(yīng)。其中腸道菌群代謝產(chǎn)物氧化三甲胺（TMAO）與心力衰竭發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［2-3］，是目前心血管疾病發(fā)病機制的研究熱點。本文將總結(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物TMAO參與心力衰竭的致病機制。

1 腸道微生物群的作用

人體內(nèi)包含數(shù)以百萬億計的細菌、病毒及真菌等微生物，這些微生物在宿主體內(nèi)共同構(gòu)成微生物群，而分布于人體胃腸道的微生物稱為腸道菌群［4］。健康成年人胃腸道內(nèi)至少存在500 種以上的微生物［5］，主要由5 個門類細菌組成，包括擬桿菌、厚壁菌、放線菌、變形菌和疣微菌門［6］，腸道菌群種類的變化受多種因素影響，包括遺傳、周圍環(huán)境、飲食及藥物應(yīng)用等［5］。

腸道菌群除有協(xié)助宿主對食物消化吸收的功能外，還可以促進黏膜屏障的發(fā)育，調(diào)節(jié)腸黏膜功能，控制營養(yǎng)物質(zhì)攝取和代謝，協(xié)助免疫組織成熟，抑制病原微生物的繁殖［7］。腸道菌群通過糖分解或蛋白水解這兩種分解代謝途徑參與食物消化。在糖分解途徑中，腸道微生物群所產(chǎn)生的短鏈脂肪酸具有免疫調(diào)節(jié)作用［8］。蛋白水解也會誘導(dǎo)短鏈脂肪酸形成，同時也會產(chǎn)生其他共同代謝物，如氨、胺、硫醇、酚類和吲哚等，其中一些具有潛在毒性。腸道菌群與宿主免疫系統(tǒng)的形成及發(fā)育密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠腸道及脾臟的淋巴結(jié)發(fā)育不良，而恢復(fù)小鼠腸道菌群后，這些淋巴結(jié)發(fā)育趨于正常［9］。除上述功能之外，腸道菌群還與多種疾病的發(fā)病機制密切相關(guān)，包括肥胖癥、糖尿病、胃腸疾病、癌癥和心血管疾病等，一些學者將腸道菌群在心力衰竭發(fā)病機制中的作用稱為“心力衰竭的腸道假說”［5］。

2 腸道菌群與心力衰竭

2.1 心力衰竭時腸道和腸道微生物的改變 （1）心力衰竭患者腸道菌群失調(diào)。有研究表明，慢性心力衰竭患者糞便中腸道菌群的豐度降低，柯林斯菌和布勞特菌相對減少，而沙門菌、彎曲桿菌、志賀菌、耶爾森菌和念珠菌等致病菌的數(shù)量增加，并且較輕、中度心力衰竭患者而言，重度心力衰竭患者腸道致病菌增加更為明顯［10-11］。（2）心力衰竭患者的腸道功能異常。心力衰竭發(fā)生時，腸道血流量減少，腸絨毛和微絨毛容易出現(xiàn)功能性缺血［7］，從而促使腸黏膜pH降低及載體介導(dǎo)的D-木糖被動轉(zhuǎn)運減少［8］。心力衰竭患者腸道的形態(tài)、通透性也會發(fā)生改變，且在心臟惡病質(zhì)的晚期更加顯著［12］。Sandek 等［13］的研究指出，與健康對照組相比，心力衰竭患者腸黏膜中的細菌濃度顯著升高，這可能與疾病導(dǎo)致腸缺氧、腸道局部pH 改變有關(guān)；心力衰竭發(fā)生時，由于心輸出量減少所導(dǎo)致的腸道低灌注可進一步破壞腸黏膜的屏障功能，使得細菌移位從而引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，加速心力衰竭進展。

2.2 細菌移位引起的全身性炎癥反應(yīng) 心力衰竭患者血液循環(huán)中腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-6 和C-反應(yīng)蛋白等促炎因子水平顯著升高［14］。已有研究表明，內(nèi)毒素可能是心力衰竭患者炎癥因子產(chǎn)生的重要刺激物［15］，心力衰竭使得腸道屏障功能受損，細菌及其產(chǎn)生的內(nèi)毒素（如脂多糖）可通過腸壁進入腸系膜淋巴結(jié)進而吸收入血。心力衰竭患者體內(nèi)炎癥因子濃度的高低與心力衰竭預(yù)后密切相關(guān)，炎癥因子持續(xù)增高可顯著降低心功能水平［16］。

2.3 腸道菌群代謝物TMAO 在腸道菌群作用下，膽堿、肉毒堿、磷脂酰膽堿等含膽堿的化合物轉(zhuǎn)化為偏苯三酸酐（trimethylamine，TMA），TMA在肝臟經(jīng)單加氧酶氧化生成TMAO，TMAO水平升高可促進不良心血管事件的發(fā)生［17］。正常人體內(nèi)，腸道微生物種群的動態(tài)平衡保證了病原微生物的生長在可控范圍內(nèi)，一旦這種平衡被打斷，病原微生物大量繁殖，可引起人體內(nèi)TMAO、TMA濃度上升，進而促進心血管病、肥胖、糖尿病等疾病的發(fā)生［5］。隨著心力衰竭的進展，患者體內(nèi)TMAO濃度逐漸上升，而行之有效的治療措施可降低血漿TMAO 濃度，改善患者預(yù)后［18-19］。

在基礎(chǔ)研究方面，已有大量研究表明，TMAO與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Nagatomo 等［20］證明，當體內(nèi)TMAO 水平升高時，會促使多臟器纖維化，對于心臟具體影響表現(xiàn)為左室射血分數(shù)（LVEF）降低、血液循環(huán)中B型鈉尿肽（BNP）水平增高、肺水腫及心肌纖維化加劇，進而導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生。Organ等［21］發(fā)現(xiàn)，在實驗組心力衰竭模型小鼠的食物中加入TMAO，其肺水腫、心室重構(gòu)均較對照組加重，且血漿BNP 水平升高更為顯著。血漿中TMAO濃度升高可使巨噬細胞清道夫受體表達上調(diào)，該受體促進巨噬細胞吞噬膽固醇形成泡沫細胞，加速冠狀動脈粥樣斑塊的形成，最終導(dǎo)致缺血性心肌損傷［22］。Koeth等［23］通過實驗證實，TMAO可干擾膽固醇的轉(zhuǎn)運及代謝、改變膽汁酸池的大小，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生，進而誘發(fā)心力衰竭等終末事件的出現(xiàn)。Seldin 等［24］發(fā)現(xiàn)，向健康小鼠體內(nèi)注射TMAO后會引起大量炎癥介質(zhì)釋放，從而激活MAPK 通路及核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB），并且發(fā)現(xiàn)NF-κB 是TMAO 介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵；此外TMAO 可促進活化的白細胞向內(nèi)皮細胞遷移，從另一方面促進炎癥的發(fā)生。2017年，Chen 等［25］發(fā)現(xiàn)，TMAO 可通過激活Nod樣受體蛋白3（NLRP3）來誘導(dǎo)血管炎癥反應(yīng)。此外，TMAO水平升高能夠誘發(fā)水鈉潴留，促使心力衰竭進展［26］。Sun等［27］發(fā)現(xiàn)，TMAO水平升高可促進腎間質(zhì)纖維化、加重腎臟氧化應(yīng)激反應(yīng)，進而對腎臟功能產(chǎn)生負面影響，導(dǎo)致水鈉潴留，推動心力衰竭的進展。Li 等［26］研究證實，慢性腎病大鼠模型的血液循環(huán)中的TMAO 水平升高，TMAO 增強了血管氧化應(yīng)激并造成炎癥進展，進而導(dǎo)致腎臟內(nèi)皮功能障礙。

在臨床研究方面，許多學者進行了大量研究。Tang等［28］通過對700余例慢性心力衰竭患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，患者血漿中TMAO濃度明顯偏高，這種持續(xù)性TMAO 升高可能使患者的病死率升高3.4 倍；Suzuki等［29］研究發(fā)現(xiàn)血液循環(huán)中TMAO濃度與心力衰竭患者院內(nèi)病死率呈正相關(guān)。可見TMAO與心力衰竭患者的生存預(yù)后密切相關(guān)。血漿TMAO水平可以反映慢性心力衰竭患者的病情進展及控制情況。張瑗等［30］依據(jù)TMAO＜5μmol/L和TMAO≥5μmol/L將慢性心力衰竭患者分為2 組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TMAO≥5μmol/L 組的患者NT-proBNP 顯著升高，LVEF 顯著降低；亦有學者發(fā)現(xiàn)紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級為Ⅳ級的患者血漿TMAO 水平明顯高于Ⅰ～Ⅲ級的患者，TMAO 水平與心力衰竭患者病情嚴重程度呈正相關(guān)［31］。有學者在器官層面對TMAO致心力衰竭的病理機制進行了積極探索，通過檢測112例慢性心力衰竭患者血漿TMAO 水平，發(fā)現(xiàn)TMAO水平與左室舒張功能呈負相關(guān)，并且提出，TMAO的血漿水平主要與左室舒張功能相關(guān)，而與收縮功能的相關(guān)性較弱［32］。較高濃度的TMAO可促進缺血性心肌病的發(fā)病，Liu 等［33］評估了90 例冠心病患者的180個非罪犯血管中的斑塊，發(fā)現(xiàn)血TMAO水平偏高的患者斑塊的纖維帽較薄，微血管血流頻率更高，缺血性心肌病發(fā)病風險更高。

3 基于腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的心力衰竭治療策略

如前所述，降低血液循環(huán)中TMAO 水平可改善心力衰竭患者預(yù)后。如何有效干預(yù)TMAO的生成與排泄，控制其血漿水平，已然成為目前TMAO臨床應(yīng)用研究的熱點。

首先，從TMAO 生成角度來講，減少紅肉、乳制品、海鮮等動物性食物的攝入，或可降低TMAO 水平，進而改善心力衰竭患者預(yù)后［34］。Cheung等［35］指出，魚類的攝入量與TMAO 相關(guān)性較強。但有研究顯示，限制動物性食物攝入的老年人，其血漿中TMAO濃度與正常同齡人相比未見明顯差異［36］。因此，動物性食物的攝入與血液循環(huán)中TMAO 濃度的關(guān)系還有待進一步研究證實。從營養(yǎng)均衡的角度考慮，不主張心力衰竭患者過度限制動物類食物的攝入。2018年有文獻報道，TMAO 升高可能與高鹽飲食存在聯(lián)系［37］，但心力衰竭患者是否可以通過限制鹽的攝入以降低TMAO 血漿濃度尚待進一步研究。另有學者證實服用抗生素可有效抑制致病腸道菌群的活性，并降低血漿TMAO水平，提示心力衰竭患者或可服用特定抗生素來抑制有害腸道菌群的生長繁殖，從而減少TMAO的生成［38］，但應(yīng)用抗生素也存在較多不良反應(yīng)，其臨床應(yīng)用價值仍待考證。Bogiatzi等［39］發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用益生菌輔助治療，可以降低心力衰竭患者血漿TMAO水平，在今后的臨床工作中，心力衰竭患者應(yīng)用益生菌治療或?qū)⒊蔀橐环N有效的手段。

其次，從TMAO 的排泄角度來看，藥物對TMAO的排泄也會產(chǎn)生一定的影響。有研究表明，約40%的處方藥會帶有正電荷，這些電荷增加了有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白（organic cation transporters，OCTs）與伴侶轉(zhuǎn)運體相互作用的機會，從而導(dǎo)致血漿或細胞內(nèi)TMAO水平的升高［40］。今后去正電荷臨床用藥可能會興起，從而降低心力衰竭患者血漿TMAO水平，以期獲得更佳預(yù)后。近期Konop等［41］通過實驗發(fā)現(xiàn)應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）可以有效降低血漿TMAO 及TMA 水平，改善心力衰竭患者預(yù)后，這說明現(xiàn)有藥物控制心力衰竭的機制可能也與促進TMAO排泄有關(guān)。

4 展望

數(shù)以百萬億計微生物聚集的腸道，與機體的健康息息相關(guān)。關(guān)于腸道菌群代謝產(chǎn)物TMAO的研究方興未艾，眾多研究表明TMAO 會成為未來心力衰竭治療的新窗口。然而目前兩者關(guān)系的研究尚不充分，距離轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床心力衰竭的治療還需要一定的時間，但隨著科技水平的進步及研究的深入，相信降低體內(nèi)TMAO水平的療法終將使心力衰竭患者獲益。