雌激素受體與抑郁癥的相關(guān)性研究進(jìn)展

穆道周，胡桂芳，陳雷，張彤

抑郁癥患者存在雌激素水平的異常波動，雌激素的抗抑郁作用及其機(jī)制筆者之前已作相關(guān)介紹［1］。雌激素主要通過雌激素受體發(fā)揮抗抑郁作用，雌激素受體激動劑可發(fā)揮抗抑郁樣作用，而雌激素受體拮抗劑則會阻斷雌激素的抗抑郁作用［2］，各受體與雌激素的抗抑郁作用存在不同的相關(guān)性，其中G 蛋白偶聯(lián)雌激素受體（G-protein coupled estrogen receptor，GPER）可能與雌激素的快速抗抑郁作用有關(guān)［3］。充分認(rèn)識各雌激素受體在抑郁癥中的不同效應(yīng)對尋找治療抑郁癥的新靶點(diǎn)，開發(fā)快速抗抑郁藥物，最大程度減少其不良反應(yīng)具有重要意義。近年來國內(nèi)外對雌激素受體與抑郁癥相關(guān)性的報道頗多，筆者對此加以綜述。

1 雌激素受體的分類與分布

1.1 雌激素受體的分類 雌激素受體主要分為核受體和膜受體，核受體主要包括雌激素受體α（estrogen receptor α，ERα）和雌激素受體β（estrogen receptor β，ERβ），膜受體主要指GPER［4］。其中ERα于20世紀(jì)60年代在大鼠子宮內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，是第一個被發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行最佳描述的雌激素受體，之后研究者于1996年在大鼠的前列腺內(nèi)又發(fā)現(xiàn)了ERβ。這兩種受體大部分存在于細(xì)胞核內(nèi)，只有不到5%出現(xiàn)在胞漿中。ERα 和ERβ 主要通過調(diào)控細(xì)胞基因的表達(dá)發(fā)揮生理作用。但研究者發(fā)現(xiàn)雌激素還可以通過非基因途徑發(fā)揮快速細(xì)胞調(diào)控作用，并且阻斷ERα和ERβ 并不能阻止這種快速作用的發(fā)生，因此推斷可能有雌激素膜受體的存在[4]。GPER 先前被稱為GPR30（G-protein coupled receptor 30），早在20 世紀(jì)90年代末就已經(jīng)被克隆出來，但是2000年才證實(shí)其與雌激素對細(xì)胞的快速調(diào)控作用有關(guān)，后因被發(fā)現(xiàn)為雌二醇結(jié)合受體，而于2007年被命名為G蛋白偶聯(lián)雌激素受體。

除上述3 種雌激素受體之外，還存在ERα 和ERβ 的同源二聚體和異二聚體，并存在雌激素受體的變異型［5］，其中同源二聚體（ERα-ERα 或ERβ-ERβ）或異二聚體（ERα-ERβ）可存在于細(xì)胞膜上，但只是與細(xì)胞膜相關(guān)聯(lián)，并未埋置于細(xì)胞膜中［6］，變異型ERα36可同時存在于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中，既參與雌激素的基因調(diào)控作用又參與雌激素的非基因信號通路［7］，但因目前證據(jù)較少，且功能不明確，本文暫不討論。

1.2 雌激素受體的分布 3種受體在人體中的分布各不相同［3,8］：其中ERα 主要分布在心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、乳腺、子宮、卵巢（泡膜細(xì)胞）、腎、骨骼、男性生殖器官（睪丸和附睪）、前列腺（基質(zhì)）、脂肪組織和肝臟；ERβ則主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、前列腺（上皮）、膀胱、卵巢（顆粒細(xì)胞）、胃腸道、脂肪組織，腎和肺；而GPER 主要分布在細(xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基復(fù)合體。無論在雌性還是雄性大鼠中，GPER 都廣泛分布在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，并且在不同區(qū)域可以進(jìn)行不同的自我調(diào)控，這種調(diào)控由于GPER與不同腦區(qū)認(rèn)知功能的相關(guān)性而變得越來越重要。

2 不同雌激素受體在抑郁癥中的作用

2.1 ERα 在抑郁癥中的作用 雌激素可直接通過腦區(qū)的雌激素受體影響腦功能，在抑郁癥中發(fā)揮重要作用，其可提高神經(jīng)突觸中5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，影響它們的釋放和再攝取。研究發(fā)現(xiàn)，老年雌性小鼠服用雌激素后表現(xiàn)出更明顯的抗焦慮和抗抑郁作用［8］。ER 基因的表達(dá)變化可調(diào)節(jié)雌激素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并因此影響機(jī)體對抑郁癥的易感性，有研究表明ERα-Xbal 的G等位基因可使女性罹患重癥抑郁的風(fēng)險增加1.6倍［9］。氯胺酮具有快速抗抑郁效應(yīng)，研究表明雌激素和氯胺酮或者和氯胺酮的活性代謝產(chǎn)物在誘導(dǎo)α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受體亞基的表達(dá)方面具有協(xié)同效應(yīng)，與此同時，ERα的表達(dá)也顯著上調(diào)，這種對AMPA受體的誘導(dǎo)效應(yīng)在ERα 被敲除后消失；［3H］-氯胺酮可直接與ERα 結(jié)合，此外，氯胺酮及其活性代謝產(chǎn)物對ERα 有相似的親和力［10］。另有研究發(fā)現(xiàn)，壓力適應(yīng)的大鼠伏隔核細(xì)胞胞核ERα水平增加，但是在胞漿沒有顯著的變化，而且，胞核ERα 的表達(dá)與社會互動呈正相關(guān)，提示ERα 與適應(yīng)性行為的直接相關(guān)性［11］。ERα基因rs2234693和rs9340799的多態(tài)性與表達(dá)憤怒情緒、女性的情景記憶以及女性的抑郁焦慮有關(guān)，另一個基因由外顯子1上游的雙核苷酸TA組成，其重復(fù)率與女性產(chǎn)后抑郁有關(guān)［12］。同時，ERα基因rs9340799 多態(tài)性可能與抑郁癥的其他潛在因素相互作用影響抑郁癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸［13］。另外，在被殺蟲劑污染的環(huán)境中工作的人會經(jīng)常出現(xiàn)抑郁癥狀，動物實(shí)驗(yàn)也表明，小鼠胎兒時期暴露于殺蟲劑p，p′-DDT，則出生后1 個月可表現(xiàn)出抑郁樣行為，并且大腦ERα mRNA 水平較未暴露小鼠增加3 倍，ERα 蛋白水平卻下降了25%～42%［14］。ERα 基因rs2234693 的T 等位基因可能與慢性重癥抑郁的發(fā)病率升高有關(guān)，TT基因型者與CC基因型者相比較，罹患抑郁癥的風(fēng)險明顯升高，TT基因型的人群若絕經(jīng)后使用雌激素，罹患抑郁癥的概率明顯高于未使用雌激素者［15］，提示雌激素對抑郁癥的作用可能與患者所攜帶的ERα 基因rs2234693 的等位基因不同有關(guān)。ghrelin 具有抗抑郁樣效應(yīng)，雌激素可通過雌激素受體影響ghrelin的水平，其中ERα效應(yīng)更強(qiáng)［2］。

2.2 ERβ在抑郁癥中的作用 研究發(fā)現(xiàn)，卵巢切除可誘導(dǎo)大鼠抑郁樣行為，向卵巢切除大鼠內(nèi)側(cè)杏仁核的兩側(cè)植入雌二醇微丸可顯著減少大鼠抑郁樣行為，這種作用可能是通過激活ERβ 實(shí)現(xiàn)的，因?yàn)镋Rβ 激動劑同樣可逆轉(zhuǎn)卵巢切除大鼠的抑郁樣行為［16］。社交受損是抑郁癥的重要特點(diǎn)之一，目前已知前額葉皮質(zhì)對社會行為起重要調(diào)節(jié)作用，而社交受損的細(xì)胞機(jī)制并不清楚，細(xì)胞應(yīng)激及隨之發(fā)生的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的適應(yīng)性反應(yīng)可能是其病理機(jī)制之一。衣霉素（tunicamycin）可誘導(dǎo)社會行為缺陷，導(dǎo)致雄性小鼠前額葉皮質(zhì)ERβ蛋白表達(dá)水平下降，而給予ERβ激動劑可減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所誘導(dǎo)的社會行為缺陷［17］。長期孤立可模擬大鼠抑郁狀態(tài)，在導(dǎo)致大鼠行為異常的同時，可減少線粒體ERβ 數(shù)量，增加磷酸化ERβ（pERβ）的含量，抗抑郁藥氟西汀在改善大鼠抑郁樣行為的同時，可逆轉(zhuǎn)這種變化，且以上的現(xiàn)象在雌性和雄性大鼠中均可觀察到［18］。ERβ基因敲除小鼠腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平顯著下降，且這種改變具有腦區(qū)特異性，研究者觀察到，ERβ基因敲除小鼠海馬區(qū)BDNF 蛋白表達(dá)可減少40%，以上研究結(jié)果表明，絕經(jīng)期雌激素平衡的紊亂可導(dǎo)致BDNF-5HT2A信號通路的失調(diào)，減弱突觸的可塑性，使大腦易于出現(xiàn)抑郁狀態(tài)，及時使用ERβ調(diào)節(jié)劑進(jìn)行干預(yù)可降低這種易感性［19］。動物研究表明，雌性大鼠和小鼠腦中的ERβ可促進(jìn)神經(jīng)生發(fā)，調(diào)節(jié)機(jī)體對應(yīng)激產(chǎn)生的神經(jīng)內(nèi)分泌改變，對缺血和炎癥產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，減少抑郁樣行為，ERβ可能成為治療絕經(jīng)期抑郁的新靶點(diǎn)［20］。卵巢切除可誘導(dǎo)大鼠抑郁樣行為，這種改變可被17β-雌二醇或ERβ 激動劑逆轉(zhuǎn)，雌激素對大鼠抑郁樣行為的調(diào)節(jié)具有ERβ 依賴性［21］?；?、環(huán)境因素及其之間的相互作用都是抑郁癥的致病因素，對中國漢族絕經(jīng)期女性的觀察發(fā)現(xiàn)，ERβ 基因rs1256049 和rs4986938 中的A+等位基因與負(fù)性生活事件如嚴(yán)重疾病、失業(yè)、經(jīng)濟(jì)危機(jī)、住房困難等密切相關(guān)，有該等位基因的個體更容易患抑郁癥［22］。特異性ERβ 激動劑可改善卵巢切除合并糖尿病大鼠的記憶功能障礙和抑郁樣行為，并可以避免非選擇性ER激動劑的女性化不良反應(yīng)［23］。

2.3 GPER 在抑郁癥中的作用 GPER 廣泛分布在大鼠中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，包括海馬、下丘腦、中腦和脊髓等［4］，選擇性GPER激動劑G-1在小鼠抑郁模型中可發(fā)揮類似17β-雌二醇的抗抑郁作用，這種作用可被選擇性GPER拮抗劑G15抑制［24］。抑郁癥患者存在神經(jīng)退行性病變，膽堿能系統(tǒng)對抑郁癥患者的神經(jīng)元功能具有調(diào)節(jié)作用，對神經(jīng)元細(xì)胞膽堿能活性的調(diào)節(jié)可能成為治療抑郁癥的新靶點(diǎn)，Genistein 是大豆異黃酮的主要成分，被稱為植物雌激素，其可以通過GPER誘導(dǎo)P12細(xì)胞乙酰膽堿酯酶（AchE）的表達(dá)，這種作用可被G15 阻斷，提示雌激素或大豆異黃酮可能通過激活GPER增強(qiáng)大腦的膽堿能功能，從而治療神經(jīng)退行性疾病如抑郁癥［25］。另外，抑郁癥患者存在兒茶酚胺的缺乏，大豆異黃酮具有一定的抗抑郁作用，低劑量的大豆異黃酮可通過雌激素膜受體促進(jìn)兒茶酚胺的合成［26］。慢性抑郁模型大鼠血清和海馬BDNF 水平下降，經(jīng)電針治療后升高［27］，而激活GPER可快速促進(jìn)神經(jīng)元的BDNF釋放［28］，提示GPER 的激活可能發(fā)揮抗抑郁作用。5-羥色胺1A受體（5-HT1AR）水平的異常與抑郁癥相關(guān)，選擇性5-HT 再攝取類抗抑郁藥（SSRIs）可使下丘腦室旁核5-HT1AR 去敏感化，這種效應(yīng)與個體對抗抑郁藥的反應(yīng)有關(guān)；同時雌二醇可發(fā)揮部分類似效應(yīng)，并可與SSRIs協(xié)同產(chǎn)生更完全且快速的效應(yīng)，在此過程中GPER是必須的；此外，中樞和外周給予GPER 激動劑G1 也可發(fā)揮類似效應(yīng)，提示GPER 可成為治療抑郁癥的新靶點(diǎn)［29］。另有研究發(fā)現(xiàn)，卵巢切除后雌性大鼠雌激素水平和海馬GPER表達(dá)顯著下降，抑郁樣行為增加，經(jīng)GPER激動劑G1治療后，抑郁樣行為可顯著減輕，且抑郁大鼠海馬區(qū)GPER的減少得到逆轉(zhuǎn)，此外，治療后血清總抗氧化能力及超氧化物歧化酶水平升高，提示GPER 可能成為治療雌激素缺乏相關(guān)情感障礙的潛在靶點(diǎn)［30］。

3 小結(jié)

不同的雌激素受體在抑郁癥中可產(chǎn)生不同的變化，這種變化與抑郁樣行為有關(guān)，并在抑郁癥的治療中發(fā)揮不同的效應(yīng)。對雌激素受體敲除伴抑郁動物模型的研究可進(jìn)一步明確不同的雌激素受體在抑郁癥中發(fā)揮的作用。ERα可能與氯胺酮的快速抗抑郁作用有關(guān)，特異性ERβ激動劑在改善抑郁癥狀的同時，可能避免非選擇性雌激素受體激動劑的女性化不良反應(yīng)，GPER 有可能成為快速治療抑郁癥的新靶點(diǎn)。