基于“營衛(wèi)-血管微循環(huán)-神經(jīng)微環(huán)境”辨治腦卒中*

龔翠蘭,楊仁義,顏思陽,盛博洋

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬常德醫(yī)院,湖南 常德 415000; 2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,湖南 長沙 410007

腦卒中,中醫(yī)謂之“中風(fēng)”,多表現(xiàn)為半身不遂、肢體麻木、肌膚不仁等癥[1]。研究顯示,2019年新發(fā)卒中394萬例,總數(shù)高達(dá)2 876萬例,因卒中死亡219萬例,卒中防治刻不容緩[2]。與此同時,卒中也是我國傷殘調(diào)整生命年首位原因,2019年卒中所致傷殘患者達(dá)到4 590萬[3]。腦卒中具有基數(shù)大、病死率高、致殘率高、預(yù)后差等鮮明特點,是臨床亟待解決的科學(xué)問題和深層次探討的核心工作?！罢{(diào)和營衛(wèi)”源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,后世醫(yī)家深研《黃帝內(nèi)經(jīng)》之醫(yī)理,在臨床實踐中升華要義,兼容并取而立理法方藥[4]。本文凝練營衛(wèi)之源,結(jié)合腦卒中不同時期病機(jī)特點,聚焦血管-神經(jīng)病理生理機(jī)制,多維度闡述腦卒中的辨證論治,為中醫(yī)藥防治腦卒中提供理論基礎(chǔ)。

1 營衛(wèi)紊亂是血管微循環(huán)與神經(jīng)微環(huán)境異常的理論基礎(chǔ)

1.1 營衛(wèi)紊亂導(dǎo)致血管微環(huán)境異常《靈樞·營衛(wèi)生會》云:“人受氣于谷,谷入于胃,以傳于肺,五臟六腑,皆以受氣,其清者為營,濁者為衛(wèi),營在脈中,衛(wèi)在脈外?！睜I衛(wèi)之氣充盈,皆依賴水谷之精微,營氣入于脈,心陽赤化,故而生血。衛(wèi)陽溫養(yǎng)膏膜,助佐心陽。若營衛(wèi)調(diào)和,衛(wèi)陽溫陽,心陽赤化司職,營氣積聚凝滯,栓塞乃成,流通脈羽之道,梗于心腦,成化缺血之癥。脈外衛(wèi)陽溫煦宣通作用減弱,脈內(nèi)精微物質(zhì)積聚,成動脈粥樣硬化之變。痰瘀阻于脈道,成血管內(nèi)皮損傷之傷。提高線粒體呼吸鏈酶復(fù)合物Ⅰ、復(fù)合物Ⅱ、復(fù)合物Ⅲ、復(fù)合物Ⅳ及復(fù)合物Ⅴ活性,對氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)過后血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷具有保護(hù)作用[5]。故運用調(diào)和營衛(wèi)之法可通過作用于線粒體相關(guān)靶點,延緩血管內(nèi)皮損傷。而在動脈粥樣硬化“由外而內(nèi)”機(jī)制學(xué)說中,外膜滋養(yǎng)血管是動脈粥樣硬化病理進(jìn)展的起始環(huán)節(jié)[6]。營衛(wèi)交會與“由外而內(nèi)”機(jī)制在結(jié)構(gòu)功能上具有相似性。孫絡(luò)是營衛(wèi)交會過程中重要的場所,這與外膜滋養(yǎng)血管在結(jié)構(gòu)和功能上具有高度的一致性,營衛(wèi)功能的異常在解剖學(xué)上表現(xiàn)為外膜滋養(yǎng)血管的異常[7]。

綜上,營衛(wèi)不和通過線粒體的能量代謝異常,加重血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷,加之外膜滋養(yǎng)血管的微循環(huán)障礙,動脈粥樣硬化進(jìn)展,最終導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生。

1.2 營衛(wèi)紊亂導(dǎo)致神經(jīng)微環(huán)境異常營衛(wèi)循于皮膚肌腠,衛(wèi)外固表,廣泛分布于五臟六腑。營者,承氣于水谷,灑陳盡臟腑,入于脈中,環(huán)注周身,聯(lián)絡(luò)濡養(yǎng)。衛(wèi)者,剽悍滑利,行于皮膚分肉,溫養(yǎng)膏膜,敷布胸腹(《素問·痹論》)。衛(wèi)氣慓疾滑利,周流全身,當(dāng)機(jī)體受到物理化學(xué)損傷時,可迅速反應(yīng)使人體躲避傷害,若衛(wèi)氣郁滯,溫煦功能受損,“清濁相干,亂于胸中”,內(nèi)氣不能正常透里達(dá)表,“則為厥逆、頭重、眩仆”(《靈樞·五亂》)。其病理生理特點與交感神經(jīng)的興奮作用如出一轍。交感神經(jīng)病理性亢奮,可使呼吸急促,心跳加快,出現(xiàn)胸悶、心煩、眩暈等癥。營氣滋養(yǎng)濡潤,行于脈中,可制約衛(wèi)氣,以免其溫煦興奮太過。營氣的作用與迷走神經(jīng)的抑制作用類似。迷走神經(jīng)興奮可拮抗交感神經(jīng)興奮作用,降低機(jī)體能量消耗。營衛(wèi)二氣與神經(jīng)系統(tǒng)具有相似的功能特點[8]。若營陰與衛(wèi)陽逆亂,可出現(xiàn)神經(jīng)感知及傳導(dǎo)功能的異常,癥狀可表現(xiàn)為單側(cè)肢體乏力,一過性頭暈黑蒙等,影響肢體感覺及運動功能的正常發(fā)揮[9]。寒熱交替刺激制備的衛(wèi)氣虛動物模型會出現(xiàn)胸腺組織環(huán)磷酸腺苷、白細(xì)胞介素-2水平升高,B細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞數(shù)量的節(jié)律性波動,神經(jīng)生長因子減少及神經(jīng)元細(xì)胞凋亡增加,在免疫微環(huán)境異常的同時,出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷[10]。

以上研究提示,營衛(wèi)紊亂會導(dǎo)致迷走神經(jīng)與交感神經(jīng)自穩(wěn)態(tài)異常,通過免疫相關(guān)的過度炎癥反應(yīng),導(dǎo)致神經(jīng)微環(huán)境破壞。營衛(wèi)不和相關(guān)的血管微循環(huán)障礙,使得神經(jīng)微環(huán)境代謝減緩,阻礙了神經(jīng)自穩(wěn)態(tài)平衡的恢復(fù)。血管微循環(huán)與神經(jīng)微環(huán)境相互影響,遷延日久,偏枯形成。

2 從虛、風(fēng)、痰、瘀角度構(gòu)建“營衛(wèi)-血管微循環(huán)-神經(jīng)微環(huán)境”模型

腦卒中癥多半身不遂,肢體麻木不仁,痿廢不用。目前,中醫(yī)普遍認(rèn)為腦卒中病位在腦,病機(jī)為外風(fēng)侵襲或肝風(fēng)內(nèi)動,痰瘀阻絡(luò),發(fā)為中風(fēng),治療側(cè)重于息風(fēng)通絡(luò),清化痰瘀?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》則注重營衛(wèi)在抵御風(fēng)邪侵襲及平熄內(nèi)風(fēng)的關(guān)鍵作用。營氣“循脈上下,貫五臟,絡(luò)六腑”,衛(wèi)氣“熏于肓膜,散于胸腹”(《素問·痹論》),故營衛(wèi)充盛則外風(fēng)不侵,營衛(wèi)運行無阻,則血氣不瘀,內(nèi)風(fēng)平熄。筆者將從“營衛(wèi)-血管微循環(huán)-神經(jīng)微環(huán)境”視角,分期闡述腦卒中的病機(jī)演變。

2.1 初始期:正氣虛衰,營衛(wèi)不和腦卒中的起始病因為正氣虛衰,營衛(wèi)不和。正氣存內(nèi),邪不可干,“邪之所湊,其氣必虛”(《素問·評熱病論》)。由于素體脾胃虛弱,或勞倦內(nèi)傷,而致氣血生化無源,營衛(wèi)不得充盛。《醫(yī)林繩墨》云:“風(fēng)之中人,其中必重。蓋中者中于內(nèi),拔之而難出也。惟體虛者多有是癥焉,因其營衛(wèi)衰,真氣去,則風(fēng)邪易入?！睜I衛(wèi)衰,真氣不足,風(fēng)邪傷人易直中入里?！夺t(yī)經(jīng)允中》言:“中風(fēng)痱,身體不能自收持……寸口脈遲而緩,遲則為寒,緩則為虛。榮緩則為亡血,衛(wèi)遲則為中風(fēng)?！睆年庩杹砜?衛(wèi)氣傷則寒,營氣傷則虛,營衛(wèi)虛衰,易受外邪侵襲。有研究顯示,免疫功能受到腸道菌群的影響[11]。營衛(wèi)失調(diào)或能導(dǎo)致腸道菌群紊亂,免疫細(xì)胞異常聚集,血管微循環(huán)障礙。研究發(fā)現(xiàn),NLRP3炎癥小體及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致血管通透性增加[12]。免疫反應(yīng)亢進(jìn)與炎癥反應(yīng)相互促進(jìn),血行不暢,腠理失和,屏障作用減弱,易受邪侵。

2.2 發(fā)病期:風(fēng)邪襲表,客于腠理《諸病源候論》云:“風(fēng)偏枯者,由于血氣偏虛,則腠理開,受于風(fēng)濕,風(fēng)濕客于半身,在分腠之間,使血氣凝滯,不能濡養(yǎng),久不瘥,真氣去,邪氣獨留,則成偏枯?！毖獨馓撊站?風(fēng)氣濕邪客于肌腠,氣血運行不暢,久之,而成偏枯,半身不遂。外風(fēng)侵襲時,免疫細(xì)胞反應(yīng)遷移活躍,免疫亢進(jìn)會造成血管內(nèi)皮損傷,導(dǎo)致血管通透性增加。例如,隨著年齡的增加,雷帕霉素靶蛋白高表達(dá)會導(dǎo)致血管內(nèi)皮組織異常增殖或凋亡[13]。血管通透性增加,機(jī)體屏障防御功能減弱,不能驅(qū)邪外出,風(fēng)氣久滯。通過營衛(wèi)交互發(fā)生物質(zhì)能量轉(zhuǎn)換的過程與線粒體進(jìn)行物質(zhì)能量代謝的過程相似[14]。線粒體能量代謝減弱,衛(wèi)陽溫煦血脈功能不能正常發(fā)揮,神經(jīng)微環(huán)境異常。營衛(wèi)不暢促生瘀血,血管微循環(huán)異常,不能濡養(yǎng),能量代謝減弱,局部慢性炎癥反應(yīng)不能消除,神經(jīng)因子分泌與體液傳遞異常,日久遷延,易形成偏枯。

2.3 后遺癥期:陽虧土濕,痰瘀內(nèi)生素體飲食不節(jié),勞倦所傷等原因?qū)е轮袣馓澨?營衛(wèi)生化無源,中焦運化無力,濕邪內(nèi)生。濕為陰邪,耗傷陽氣?！端氖バ脑础费?“陽虧土濕,中氣不能四達(dá),四肢經(jīng)絡(luò),凝澀不運,衛(wèi)氣阻梗,則生麻木?！薄巴翝衲居?風(fēng)動血耗,筋脈結(jié)澀,故肢節(jié)枯硬?！蹦X卒中后遺癥期基本病機(jī)為陽虧土濕,痰瘀內(nèi)生。《素問·痹論》云:“病久入深,榮衛(wèi)之行澀,經(jīng)絡(luò)時疏,故不通。”中陽不足致衛(wèi)陽溫煦失職,營氣不通,H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移,炎癥因子高表達(dá),上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá),提高血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷[15]。血管微循環(huán)中,營氣蓄積,出現(xiàn)慢血流,衛(wèi)陽不支,能量代謝減弱,濕邪內(nèi)生,動脈粥樣硬化進(jìn)展,神經(jīng)失養(yǎng),痰瘀互結(jié)而致病情遷延難愈。

3 基于“營衛(wèi)-血管微循環(huán)-神經(jīng)微環(huán)境”理論探討腦卒中辨治

從“營衛(wèi)-血管微循環(huán)-神經(jīng)微環(huán)境”角度辨治腦卒中,辨病位在腠理,病機(jī)為營衛(wèi)虧虛,腠理失養(yǎng),外風(fēng)侵襲,邪客腠理,凝滯血氣,而成偏枯。病理生理過程或為營衛(wèi)失調(diào)導(dǎo)致免疫細(xì)胞異常聚集,免疫亢進(jìn)及炎癥反應(yīng)造成血管內(nèi)皮損傷,機(jī)體屏障功能減弱,能量代謝減緩,血流減慢,痰瘀內(nèi)生,動脈粥樣硬化進(jìn)展,循環(huán)異常,神經(jīng)失養(yǎng),導(dǎo)致偏枯形成[16]。在論治時,腦卒中后遺癥期可采用溫陽和血,雙補(bǔ)營衛(wèi)的治法,代表方劑為桂枝烏苓湯。

《丹溪心法》言:“辨證既真,宜以大藥養(yǎng)之,當(dāng)順時令而調(diào)陰陽,安臟腑而和營衛(wèi),少有不愈者?！迸R證遣方用藥時,把握藥性的陰陽,注重溫陽和補(bǔ)虛的不同。黃元御認(rèn)為:“肝藏血而左生,肺藏氣而右降。氣分偏虛,則病于右,血分偏虛,則病于左,隨其所虛而病枯槁,故曰偏枯?！惫手委熞擞霉鹬踯邷?。

桂枝烏苓湯的組成:桂枝三錢,白芍三錢,甘草二錢,何首烏三錢,茯苓三錢,砂仁一錢。方中白芍、甘草酸甘化陰,何首烏平補(bǔ)肝腎、益陰養(yǎng)血,茯苓、砂仁溫燥中宮、生發(fā)陽氣,桂枝生發(fā)衛(wèi)氣、調(diào)和營衛(wèi)?！侗静輦湟吩?“何首烏填精益髓,養(yǎng)血祛風(fēng)……熟地黃滋腎水,補(bǔ)真陰,填骨髓,生精血。”熟地黃與何首烏同為平補(bǔ)肝腎,本方用何首烏養(yǎng)血祛風(fēng),而不用熟地黃滋陰退陽。黃元御用藥精良,可窺見一斑。黃元御宗《黃帝內(nèi)經(jīng)》顧護(hù)陽氣,師仲景平衡方劑中的陰陽,寓養(yǎng)血于溫陽中,深諳“陽中求陰”之法。黃元御對于“陽中求陰”的應(yīng)用,與鄭欽安在《醫(yī)理真?zhèn)鳌分袑Ξ?dāng)歸補(bǔ)血湯的分析:“余謂氣血雙補(bǔ),欲補(bǔ)氣者,當(dāng)倍當(dāng)歸而輕黃芪,從陰以引陽法也,欲補(bǔ)血者,當(dāng)倍黃芪而輕當(dāng)歸,從陽引陰法也”有異曲同工之妙。

桂枝、茯苓配伍可以增加肉桂醛的溶出率,增強(qiáng)桂枝的功效。桂枝與白芍配伍,與單味藥白芍相比,可明顯提高芍藥苷內(nèi)脂、芍藥苷等煎出率[17]。肉桂醛可以明顯減輕黑質(zhì)內(nèi)酪氨酸羥化酶的減少和α-突觸核蛋白的過表達(dá),減輕神經(jīng)元損傷,提高黑質(zhì)區(qū)神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量,改善神經(jīng)損傷[18]。芍藥苷可降低氧化應(yīng)激水平,延緩炎癥進(jìn)展,改善神經(jīng)微環(huán)境,減輕腦組織梗死及海馬神經(jīng)元凋亡,改善認(rèn)知功能,保護(hù)神經(jīng)[19]。何首烏主要含二苯乙烯苷、蒽醌和磷脂等三大類成分[20]。何首烏多糖可有效抑制脂質(zhì)過氧化,清除氧自由基,提高內(nèi)源性抗氧化酶活性,拮抗免疫炎癥反應(yīng),延緩血管粥樣硬化,改善血管微循環(huán)及預(yù)后[21]。砂仁不同部位均表現(xiàn)出不同的抗氧化能力,以乙酸乙酯和二氯甲烷部位抗氧化能力最強(qiáng),且抗氧化能力與藥物濃度呈正相關(guān)[22]。砂仁的抗氧化作用可以降低氧化應(yīng)激,減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,促進(jìn)血管新生,延緩卒中進(jìn)展[23]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),加味桂枝烏苓湯可抑制C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖及誘導(dǎo)其凋亡,改善惡性膠質(zhì)瘤患者術(shù)后卡氏評分、生存質(zhì)量及中醫(yī)證候評分,提高患者免疫功能,改善患者血液流變狀態(tài),提高惡性膠質(zhì)瘤的臨床療效[24]?！端氖バ脑础分袘?yīng)用桂枝烏苓湯治療中風(fēng)偏枯,目前缺乏相關(guān)現(xiàn)代藥理學(xué)研究,對于其發(fā)揮作用的機(jī)制,尚不明確。

綜上所述,基于營衛(wèi)理論,探討溫陽和血、雙補(bǔ)營衛(wèi)之桂枝烏苓湯治療腦卒中的潛在機(jī)制,可能通過抗氧化應(yīng)激、改善血管微循環(huán)及神經(jīng)微環(huán)境,增強(qiáng)衛(wèi)陽的溫煦功能和營血的濡養(yǎng)功能而改善預(yù)后。

4 結(jié)語

營衛(wèi)理論作為中醫(yī)藥理論中重要的學(xué)術(shù)思想,在臨床實踐中得到了驗證,具有極高的學(xué)術(shù)價值。本文通過闡述“營衛(wèi)-血管微循環(huán)-神經(jīng)微環(huán)境”理論的內(nèi)涵,從虛、風(fēng)、痰、瘀角度,對腦卒中的病機(jī)以分期的形式進(jìn)行揭示,以期構(gòu)建動態(tài)調(diào)整的中醫(yī)方案。這對現(xiàn)代中風(fēng)病的中醫(yī)治療具有臨床指導(dǎo)意義。靈活運用溫陽和血、雙補(bǔ)營衛(wèi)的治法,開展桂枝烏苓湯的現(xiàn)代藥理學(xué)研究,進(jìn)一步明確其發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ),有助于提高腦卒中的療效,改善患者預(yù)后。