多模式影像評估指導(dǎo)靜脈溶栓的研究進展

■ 文 張圣 樓敏

卒中位居我國居民致死致殘病因首位，其中缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占患病人群的80%。在時間窗內(nèi)達到缺血組織的有效復(fù)灌是成功治療AIS的關(guān)鍵，其中靜脈溶栓的有效性和安全性最為肯定。

目前，國內(nèi)外報道的rt-PA靜脈溶栓率在1.6%～20.0%，提示全球范圍內(nèi)大多數(shù)地區(qū)的靜脈溶栓率仍低，因此合理篩選靜脈溶栓可獲益人群是提高靜脈溶栓率的突破點。研究顯示，在發(fā)病4.5小時內(nèi)靜脈溶栓的患者中，通過多模式影像獲取的核心梗死體積以及側(cè)支水平對遠期預(yù)后的預(yù)測能力要優(yōu)于發(fā)病到溶栓時間、基線NIHSS評分以及年齡，揭示了溶栓前評估“組織窗”的有效性。一項針對彌散和灌注成像評估腦卒中臨床試驗（the diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution，DEFUSE）和磁共振平面回波序列溶栓評估研究（The echoplanar imaging thrombolytic evaluation trial，EPITHET）的事后分析顯示，rt-PA靜脈溶栓對發(fā)病3h～6h且達到影像不匹配者的梗死體積進展以及缺血腦組織的復(fù)灌程度有明顯改善。最新的前瞻性研究對發(fā)病4.5h～24.0h的AIS患者進行多模式影像學(xué)評估發(fā)現(xiàn)，與未達到不匹配或達到不匹配但未溶栓的患者相比，達到不匹配且接受替奈普酶靜脈溶栓者的缺血半暗帶挽救量更高，安全性則無差異。因此，應(yīng)用多模式影像或可突破“時間窗”對靜脈溶栓應(yīng)用的限制，成為合理化篩選靜脈溶栓獲益人群及提高溶栓率的有效方法。

一、缺血半暗帶與梗死核心區(qū)

利用灌注影像識別缺血半暗帶來指導(dǎo)靜脈溶栓治療是基于缺血半暗帶理論的臨床驗證，因此早期灌注影像在卒中領(lǐng)域的研究內(nèi)容主要集中在如何準(zhǔn)確識別缺血半暗帶和核心梗死區(qū)。21世紀(jì)初流行的磁共振灌注加權(quán)成像（perfusion weighted imaging，PWI）/彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）不 匹 配 在 DEFUSE和 EPITHET試驗中進行了驗證，研究發(fā)現(xiàn)剩余函數(shù)達峰時間（time to maximum of tissue residue function，Tmax）＞6s的區(qū)域與缺血組織最終的梗死體積最相符，因此用Tmax＞6s來定義腦血流低灌注的區(qū)域，并且證明PWI/DWI不匹配達到1.2的人可以在靜脈溶栓中獲益。針對中國AIS人群的研究結(jié)果也同樣證實PWI上Tmax＞6s是定義缺血半暗帶的最佳閾值。

由于MR掃描時間長，近年來國內(nèi)外卒中中心開始轉(zhuǎn)向用掃描相對快速的CTP來替代DWI/PWI界定缺血半暗帶和梗死核心區(qū)。對于核心梗死區(qū)閾值，Campbell等研究發(fā)現(xiàn)，相對腦血流（relative cerebral blood flow，rCBF）低于30%的區(qū)域與最終梗死體積最為匹配。Yu等分析中國人群的CTP數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)了基本一致的結(jié)論。而對于缺血半暗帶的灌注參數(shù)閾值，目前研究認為延遲時間（delay time，DT）對于缺血半暗帶的估計優(yōu)于Tmax，理由是Tmax是由組織濃度曲線、CBF等參數(shù)通過去卷積的算法計算得到的參數(shù)，其本身并沒有明顯的生理意義，并且會受到動脈延遲和不同算法的影響，而DT較Tmax可以更加準(zhǔn)確地反映碘造影劑流過組織的生理過程。Yu等在中國AIS人群中發(fā)現(xiàn)，DT＞3s作為缺血半暗帶的閾值最為準(zhǔn)確。

目前雖然大多數(shù)卒中中心具備卒中超早期灌注掃描的配置，但對于重建后如何量化和評估灌注圖仍然存在困難。為解決這一問題，斯坦福大學(xué)開發(fā)了能夠快速且自動化分析灌注圖像的RAPID軟件，該軟件因能夠根據(jù)閾值呈現(xiàn)低灌注區(qū)、核心梗死區(qū)以及不匹配比值，從而能夠指導(dǎo)溶栓決策，并在近年諸如EXTEND-IV等血管內(nèi)治療的臨床試驗中推廣應(yīng)用。

二、皮質(zhì)脊髓束損傷

將AIS患者的灌注影像與標(biāo)準(zhǔn)腦的皮質(zhì)脊髓束走形配準(zhǔn)后得到的皮質(zhì)脊髓束損傷情況，可以用來觀察AIS患者是否存在運動功能受損并用來指導(dǎo)遠期的康復(fù)治療。Feng等結(jié)合AIS患者急性期的T1像和DWI來預(yù)測遠期運動功能缺失，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有皮質(zhì)脊髓束損傷體積≥7mL的患者其卒中后3個月的遠期運動功能預(yù)后不良。Zhou等通過整合DWI和PWI信息，在76例接受靜脈溶栓的急性腦梗死患者中發(fā)現(xiàn)，與皮質(zhì)脊髓束區(qū)域無低灌注或者已經(jīng)存在梗死的患者相比，該區(qū)域存在低灌但無梗死的患者更能夠從靜脈溶栓中獲益，且這一類患者往往梗死體積很小。該結(jié)果為小梗死的靜脈溶栓治療提供證據(jù)支持，并提示靜脈溶栓前應(yīng)該關(guān)注皮質(zhì)脊髓束的損傷。

三、側(cè)支循環(huán)

動脈閉塞后，惟一能夠維持缺血半暗帶存活的血供來自于顱內(nèi)的側(cè)支循環(huán)，大量研究證實側(cè)支循環(huán)對靜脈溶栓治療效果有重要影響。近年逐漸采用無創(chuàng)影像學(xué)模式替代數(shù)字血管造影（digital subtraction angiography，DSA）觀察軟腦膜側(cè)支水平。最為經(jīng)典的側(cè)支評估方法是基于單時相CT血管成像（computer topography angiography，CTA）建立的區(qū)域軟腦膜側(cè)支評分（regional leptomeningeal score，rLMCs）。但是由于單時相CTA缺少動態(tài)信息，因此無法評估側(cè)支血流的速度和實際供應(yīng)范圍。灌注影像因為具有時間空間分辨率而具有與DSA一樣動態(tài)評估側(cè)支結(jié)構(gòu)的能力，是目前評估側(cè)支水平的理想模式。

基于PWI來評價側(cè)支循環(huán)的方法較少。2013年Campbell等將再灌注治療前后兩次PWI影像模擬DSA并進行分析比較發(fā)現(xiàn)，側(cè)支水平是動態(tài)變化的，而且會出現(xiàn)衰竭。側(cè)支衰竭可對應(yīng)較大的梗死體積進展和嚴(yán)重的組織低灌注。此外，2014年Kim等根據(jù)PWI發(fā)表了首個以金標(biāo)準(zhǔn)DSA為參考建立的側(cè)支綜合水平評價系統(tǒng)。盡管如此，該方法由于涉及的PWI重建方法學(xué)較為復(fù)雜，導(dǎo)致其臨床可行性較低。Zhang等利用PWI重建時自動生成的時間衰減曲線觀察到，對比健測和患側(cè)半球的造影劑到達外側(cè)裂的時間延遲所反映的側(cè)支充盈速度能夠預(yù)測靜脈溶栓24小時后的再通。而實現(xiàn)再通后，側(cè)支充盈速度慢的患者比側(cè)支快者更容易出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化。由于時間衰減曲線能夠在任何具備掃描PWI條件的MR數(shù)據(jù)后處理平臺獲得，因此該方法較其他基于PWI的方法更易在靜脈溶栓前執(zhí)行?；贑TP獲取的側(cè)支循環(huán)信息主要有兩種模式：基于全腦CTP重建的4D-CTA和多相CTP。Menon等采用全腦CTP重建的4D-CTA評估側(cè)支水平發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的DSA圖像相比，4D-CTA可實現(xiàn)觀察到全腦所有血管區(qū)域的軟腦膜灌注情況。此外，rLMC的方法也被巧妙移植到CTP中來。Zhang等在4D-CTA上發(fā)現(xiàn)軟腦膜側(cè)支的動脈高峰期（peak phase）和全時相融合像（tMIP）的rLMC評分都與臨床結(jié)局相關(guān)。tMIP能捕捉造影劑代謝的整個過程，從而能最為全面地顯示軟腦膜側(cè)支的分布范圍，而在動脈曲線的高峰期比較缺血半球和非患側(cè)半球的血管分布能反映側(cè)支血流的速度，從而能夠?qū)?cè)支水平進行綜合評估。另外一種多時相CTP技術(shù)是在核心梗死區(qū)小但大血管閉塞的血管內(nèi)治療臨床試驗（endovascular treatment for small core and proximal occlusion ischemic stroke，ESCAPE）中提出，用于前瞻性評估側(cè)支水平從而篩選出更適宜接受再灌注治療的可獲益人群。這種掃描模式雖然具有快速、易于應(yīng)用、輻射少、造影劑量少、不需要后處理等優(yōu)點，但是也有一些學(xué)者將這種模式比喻為“身著比基尼”，質(zhì)疑在安全劑量下，如果能夠快速獲得信息更為全面的全腦全時相CTA，是否真的有必要如此節(jié)約掃描時間和造影劑劑量。另外ESCAPE的掃描方法可能不易推廣，因為對于如何定義掃描的早中晚期仍具有不確定性，而因此對于如何準(zhǔn)時采集到預(yù)想的影像學(xué)信息存在困難。

四、顱內(nèi)靜脈回流障礙

既往在卒中領(lǐng)域，鮮少有臨床研究涉及顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)的評價。動物實驗證實，腦缺血后損傷并不局限于由血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元組成的神經(jīng)血管單元，還涉及毛細血管下游的小靜脈。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血后可發(fā)生顱內(nèi)靜脈回流障礙。且所有存在靜脈引流障礙的大面積腦梗死患者均發(fā)生早期惡性水腫。因此在卒中后進行顱內(nèi)靜脈回流水平評估對再灌注治療結(jié)局有重要預(yù)測意義。

磁敏感加權(quán)成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）由于對血紅蛋白和鈣等物質(zhì)敏感，常被用來觀察顱內(nèi)靜脈特征。早期在SWI研究中發(fā)現(xiàn)，AIS患者存在缺血側(cè)的皮層、深部和髓紋靜脈信號降低，提示靜脈攝氧分?jǐn)?shù)改變，且該征象能夠預(yù)測靜脈溶栓后遠期預(yù)后不良。發(fā)生信號降低的患者即便治療后達到動脈再通，其預(yù)后仍較信號未降低者的預(yù)后差。Parthasarathy等基于單時相CTA提出了皮層靜脈卒中評分，并在具有基線CTP數(shù)據(jù)的亞組分析中發(fā)現(xiàn)該評分分?jǐn)?shù)與低灌注水平顯著相關(guān)。Bhaskar等基于CTP的一系列研究顯示，在AIS患者中，靜脈期晚期出現(xiàn)的皮層靜脈充盈（delay in cortical vein filling during the latevenous phase，delayed-LCVF）與基線側(cè)支水平差獨立相關(guān)。與未出現(xiàn)充盈延遲的患者相比，具有delayed-LCVF的患者更不易獲得再灌注。同樣利用4D-CTA圖像，Zhang等在228例AIS患者中發(fā)現(xiàn)，有超過30%的人群存在顱內(nèi)皮層靜脈充盈缺損，且存在這一征象的患者在靜脈溶栓后24小時內(nèi)可發(fā)生明顯腦水腫和梗死進展。上述研究證實在顱內(nèi)動脈供血急劇減少時靜脈會伴隨回流功能和結(jié)構(gòu)的異常改變，且這一改變亦是造成AIS后再灌注損傷的重要因素。但目前針對靜脈溶栓前后靜脈回流水平變化，及該變化對再灌注和預(yù)后的影響尚有待進一步研究。

五、血栓

血栓是影響再灌注治療后血管能否再通的關(guān)鍵因素。Chen等采用CTP重建影像測量急性大腦中動脈M1段閉塞患者的血栓長度，發(fā)現(xiàn)測得的血栓長度可以獨立預(yù)測rt-PA靜脈溶栓24小時后動脈再通，且血栓長度11.3毫米為rt-PA靜脈溶栓后血管無法再通的最佳切點。Yan等發(fā)現(xiàn)通過對MRI上延遲相增強T1（delayed gadoliniumenhanced T1，dGE-T1）和時間飛躍-磁共振血管成像（time of flight-magnetic resonance angiography，TOF-MRA）進 行對比分析，可以獲知血栓長度。dGE-T1上的血栓長度是rt-PA靜脈溶栓后不再通的獨立預(yù)測因子，且血栓長度超過14毫米的患者都無法通過靜脈溶栓獲得再通。此外，Shi等的最新研究顯示，在181例急性顱內(nèi)大動脈閉塞的患者中發(fā)現(xiàn)，4D-CTA上呈現(xiàn)的多段血栓征是預(yù)測再灌注治療后再通和遠期預(yù)后良好的影像學(xué)特征。盡管靜脈溶栓對LAO的再通率僅約30%，但上述研究通過多模式影像學(xué)獲取的血栓相關(guān)信息對靜脈溶栓再通率和預(yù)后均有提示作用。

六、血腦屏障通透性

靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformat-ion，HT）是導(dǎo)致靜脈溶栓率低的重要因素。病理研究證實，血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）破壞是急性腦梗死繼發(fā)HT的關(guān)鍵步驟。早期，Kim等對AIS患者動脈溶栓后行頭顱CT平掃，通過分析造影劑滯留來評估患者的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險，該方法預(yù)測HT的敏感性較好，而特異性較低。盡管如此，該結(jié)果仍然提示造影劑滯留可能代表血腦屏障的破壞，且該破壞可能與HT有關(guān)。

基于T1的動態(tài)對比增強磁共振（Dynamic contrast-enhanced MRI，DCE）序列，亦稱為通透性成像，是BBB損害的特異性檢測方式。DCE通過檢測一定時間內(nèi)感興趣區(qū)域血管外造影劑的信號強度來評估BBB的損害范圍與程度。目前該模式在卒中領(lǐng)域常用于急性和亞急性的出血轉(zhuǎn)化預(yù)測，但極少用于溶栓前評估。Kassner等在33例發(fā)病4小時內(nèi)的AIS患者中發(fā)現(xiàn)，9例（其中5例接受rt-PA靜脈溶栓治療）在急性期出現(xiàn)絕對BBB通透性（BBB permeability，BBBP）進行性升高，這些患者在48小時內(nèi)均出現(xiàn)HT。近年也有很多學(xué)者致力于通過灌注影像獲得BBBP信息。Hom等采用Patlak's模型重建CTP計算BBBP的絕對值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)核心梗死區(qū)與缺血半暗帶區(qū)域的絕對BBBP值均高于非缺血區(qū)，且缺血區(qū)域的絕對BBBP值能夠預(yù)測出血轉(zhuǎn)化。Liu等采用分布參數(shù)模型將CTP重建后發(fā)現(xiàn)，在AIS超早期，心源性卒中患者的BBB破壞較其他卒中亞型更為嚴(yán)重。此外，AIS的BBB損傷可通過超早期再灌注治療逆轉(zhuǎn)，因此，卒中后24小時BBBP較基線BBBP對靜脈溶栓后的遠期預(yù)后更有預(yù)測價值。

然而上述方法都存在的問題是，AIS核心梗死區(qū)的血流供應(yīng)不足或根本無有效循環(huán)血流導(dǎo)致該區(qū)域沒有或僅有少量造影劑到達，從而檢測不出嚴(yán)重低灌注區(qū)（包括無灌注區(qū)域）存在的BBB破壞，而嚴(yán)重低灌注區(qū)恰恰是再通后HT的好發(fā)部位。因此，盡管上述研究得到的BBBP損傷評估都有陽性發(fā)現(xiàn)，但是僅能夠反映輕中度低灌注區(qū)和正常灌注區(qū)的BBBP。

最新研究發(fā)現(xiàn)，雙能CT濾掉碘窗得到的虛擬平掃成像（virtual non-contrast imaging，VNC）能夠用來鑒別和預(yù)測取栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險，部分研究顯示其預(yù)測術(shù)后出血轉(zhuǎn)化的敏感度高達100%。但是目前該技術(shù)仍然處于研究階段，其未來是否可彌補灌注影像的不足，在AIS超早期評估無灌注區(qū)的血腦屏障破壞程度尚未可知。

七、結(jié)語

靜脈溶栓從NINDS研究公布以來已歷經(jīng)20余年的變革，從藥物的更新?lián)Q代到適應(yīng)證的調(diào)整無一不受到影像學(xué)技術(shù)發(fā)展的影響。多模式影像的出現(xiàn)為臨床提供腦組織血流灌注的狀態(tài)，以及神經(jīng)纖維、血栓負荷乃至血腦屏障破壞程度等特征，為全面評估患者的獲益和風(fēng)險提供大量信息。目前，側(cè)支循環(huán)和缺血半暗帶的溶栓前評估已逐漸應(yīng)用于臨床。而近年ESCAPE和EXTEND-IA在內(nèi)的大型臨床試驗也開始通過多模式灌注影像中獲取的側(cè)支和灌注信息來指導(dǎo)靜脈溶栓橋接取栓治療，篩選出能夠從再灌注治療獲益的患者。