抗菌藥物相關性譫妄的研究進展

董雅楠

(天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院，天津 301900)

譫妄又稱為急性腦綜合征，主要表現(xiàn)為意識障礙、行為無章、精神錯亂、感覺異常等。隨著近年來抗菌藥物的廣泛應用，其相關性譫妄的報道也逐漸增多，對患者的健康造成了嚴重的影響。抗菌藥物相關性譫妄相對少見，且往往不可預知，作為抗菌藥物相關性腦病的一部分，缺乏相關流行病學統(tǒng)計，且發(fā)病機制尚不明確，容易被臨床忽視。本文通過檢索現(xiàn)有的國內外關于抗菌藥物相關性譫妄的文獻，對抗菌藥物引起譫妄的可能因素進行綜述，為臨床安全應用抗菌藥物提供參考。

1 氟喹諾酮類

氟喹諾酮類因其廣泛的活性而經常用于感染性疾病的治療。環(huán)丙沙星、莫西沙星和左氧氟沙星是最常用的喹諾酮類藥物，1%～2%的患者使用這類藥物可能發(fā)生譫妄[1]，通常被報道為興奮性中樞神經系統(tǒng)反應。

研究表明，喹諾酮類藥物與神經遞質之間的相互作用是導致其出現(xiàn)神經系統(tǒng)不良反應的主要原因[2]。這種相互作用可能與喹諾酮類藥物在受體結合位點取代GABA的能力相關，并受其7位側鏈的結構影響。除了此之外，氟喹諾酮類藥物還影響N-甲基-D-天冬氨酸受體的體外激活，但尚缺乏體內數(shù)據(jù)。盡管一些氟喹諾酮類藥物的親脂性并不強，但其仍可以穿透血腦屏障。此外，藥物間相互作用也可能引發(fā)神經毒性[3]。研究發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮類與含有黃嘌呤衍生物(如咖啡因和茶堿)的藥物聯(lián)用會增加中樞神經系統(tǒng)過度刺激的可能性，因為大多數(shù)氟喹諾酮類藥物能夠抑制黃嘌呤代謝，所以與這些藥物聯(lián)用時可使血藥濃度升高，增加了ADR的發(fā)生風險，但環(huán)丙沙星是個例外[4]。聯(lián)環(huán)丙沙星是CYP450 1A2酶的中度抑制劑，影響相對較小。非甾體抗炎藥可減少血液流向腎臟并提高氟喹諾酮類藥物的血藥濃度，增加了發(fā)生ADR的風險。環(huán)丙沙星在喹諾酮環(huán)的第7位有一個未取代的哌嗪環(huán)，這使得同時使用非甾體抗炎藥的患者有更高的發(fā)生神經毒性的風險。左氧氟沙星和莫西沙星同環(huán)丙沙星相比在7位有不同的側鏈，因此其與非甾體抗炎藥相互作用的影響最低[5]。

氟喹諾酮引起譫妄的原因可能是多方面的，如患者的年齡、給藥途徑、藥物聯(lián)用、既往患病史等[6]，越來越多的病例報告和評論文章闡述氟喹諾酮類藥物相關的神經系統(tǒng)毒性。由Tomé和Filipe[7]研究了145份接受氟喹諾酮類藥物治療的患者發(fā)生神經或精神障礙的病例。該綜述報告了ADR發(fā)生率在性別和年齡方面沒有統(tǒng)計學差異。其中神經毒性ADR共111份，包括躁狂38例(環(huán)丙沙星、氧氟沙星和諾氟沙星)、失眠10例(環(huán)丙沙星和氧氟沙星)、急性精神病8例(環(huán)丙沙星)和譫妄8例(環(huán)丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星)。111份ADR中25例與氟喹諾酮類和其他藥物之間相互作用有關。大多數(shù)神經毒性發(fā)生在治療開始后1周內，停藥可使癥狀緩解[8]，但是平均恢復時間并沒有被闡明。

1985—2002年法國藥物警戒數(shù)據(jù)庫報告的病例回顧分析了使用氟喹諾酮類藥物的產生神經毒性的頻率[9]。共分析病例590例，其中301(51%)例出現(xiàn)譫妄，患者平均年齡為66歲，但未報告并用藥、基礎疾病、ADR發(fā)生及解決時間的情況，以及患者年齡與譫妄的發(fā)生率之間的關系。

2 大環(huán)內酯類

大環(huán)內酯類藥物最常見的不良反應為胃腸道不耐受、肝毒性和心臟毒性(Q-T間期延長)等[10]，引發(fā)譫妄的不良反應較少見，可能與其不易穿透血腦屏障相關[11]。Bandettini 等[12]回顧了1994—2009年的文獻，發(fā)現(xiàn)38例與克拉霉素相關的神經毒性反應，其中12例(31.5%)譫妄，11例(29%)急性精神病，10例(26%)狂躁，3例(8%)幻覺和2例 (5%)為重度抑郁癥患者?；颊咴谑褂每死顾仄鹗贾委熀笃骄? d內出現(xiàn)精神癥狀，停藥后出現(xiàn)緩解(4例患者需要6 d以上恢復)。22名患者(58%)在初始癥狀出現(xiàn)時需要使用抗精神病藥物或抗焦慮藥物。作者報告了潛在的導致神經毒性的因素，包括給藥劑量和藥物間相互作用。與細胞色素P450氧化酶親和性藥物在使用過程中受大環(huán)內酯類藥物 (紅霉素>克拉霉素>阿奇霉素)的影響，因其為細胞色素P450系統(tǒng)抑制劑。與抗驚厥藥、選擇性5 -羥色胺再攝取抑制劑和高活性抗逆轉錄病毒治療的相互作用也被報道為大環(huán)內酯誘導的神經毒性。作者認為，大環(huán)內酯抑制細胞色素P450可能有助于提高這些藥物的血清濃度，從而增加神經毒性事件的風險。

阿奇霉素也可能與患者發(fā)生譫妄有關[13]。一項研究顯示[14]，2例老年患者 (包括1名78歲男性和1名88歲女性)在使用阿奇霉素開始治療后分別在60 h和84 h內出現(xiàn)譫妄，癥狀在停用阿奇霉素后48～72 h內消失。這些病人之前沒有精神疾病史，基礎疾病包括慢性粒細胞白血病、椎管狹窄、動脈硬化性心臟病、外周血管疾病和糖尿病，并用藥物沒有闡述。作者注意到與使用阿奇霉素相關的中樞神經系統(tǒng)癥狀在停止治療后有較長時間恢復，這可能阿奇霉素的PK特性有關。因為與其他大環(huán)內酯類藥物相比[15]，阿奇霉素的半衰期較長，從而導致癥狀延遲緩解。

大環(huán)內酯類產生譫妄的機制尚不清楚。目前的研究表明[16，17]，可能與藥物間相互作用(通過細胞色素P450 3A4進行代謝)、克拉霉素脂溶性活性代謝物(14-羥克拉霉素)對中樞神經系統(tǒng)的不利影響、皮質醇和前列腺素代謝的改變、以及與谷氨酰胺能和GABA通路的相互作用有關。

3 β-內酰胺類

3.1青霉素類 在青霉素制劑中，哌拉西林他唑巴坦發(fā)生神經毒性事件的報道最多。有報告顯示[18]，哌拉西林他唑巴坦在重度腎功能不全(肌酐清除率<15 ml/min)患者中存在譫妄相關性，一般在用藥后7 d內出現(xiàn)譫妄癥狀，大多數(shù)患者最初被診斷為中樞神經系統(tǒng)感染或急性腦血管疾病，而未聯(lián)系到哌拉西林他唑巴坦的不良反應，另外，高齡、營養(yǎng)不良、低蛋白血癥和炎癥反應等也可能會增加哌拉西林他唑巴坦發(fā)生不良反應的風險。

氨芐青霉素引起的神經毒性主要見于出生體重極低的新生兒[19]。發(fā)生原因包括腦脊液濃度升高和血腦屏障通透性增加(可能是由于腦膜炎癥、腦血管系統(tǒng)不成熟或潛在的中樞神經系統(tǒng)疾病)等。但小兒和成人患者的神經毒性事件報道相對較少。

研究表明[20]，患者使用阿莫西林后可能出現(xiàn)譫妄，發(fā)生時間從數(shù)小時到10 d不等，癥狀包括聽覺、視覺和觸覺幻覺以及狂躁等，停藥后上述癥狀可逐漸緩解。

3.2頭孢菌素類 許多研究表明，頭孢菌素類可能引發(fā)神經毒性[21]，包括精神狀態(tài)改變、肌陣攣、昏迷、癲癇發(fā)作、譫妄和癲癇持續(xù)狀態(tài)等，以頭孢吡肟、頭孢他啶、頭孢呋辛和頭孢唑啉的神經毒性最為常見。到目前為止，新型頭孢菌素頭孢洛林中還沒有相關神經毒性的報道。有研究顯示頭孢吡肟易發(fā)生精神混亂和譫妄[22]。頭孢他啶被報道在用藥后平均6.5 d后出現(xiàn)譫妄，患者平均年齡為65歲，癥狀的平均持續(xù)時間為4～6 d[23]。頭孢類引起神譫妄可能與腎功能相關[24]，當腎功能減退時，藥物容易在體內蓄積，導致腦脊液中血藥濃度增高，在一定程度上抑制了GABA受體[25]，從而導致神經毒性反應。

3.3碳青霉烯類 類似于其他β-內酰胺類藥物，中樞神經系統(tǒng)疾病和腎功能障礙是碳青霉烯類引起神經毒性的主要因素。碳青霉烯類藥物對各種組織(包括血腦屏障)的良好滲透作用也增加了神經毒性的風險[26]。碳青霉烯類藥物可引起譫妄，主要包括聽覺和視覺幻覺以及妄想。Duquaine等[27]報道了2名接受厄他培南治療的老年男性患者發(fā)生譫妄的病例。2名患者在治療開始后的一周內都出現(xiàn)了精神狀態(tài)的改變，在停止使用厄他培南后，精神癥狀得以緩解。有一位腎功能不全病人在使用厄他培南期間沒有調整劑量而發(fā)生譫妄，停用厄他培南后開始血液透析，譫妄持續(xù)了14 d才開始緩解。報告中指出,腎功能障礙和高齡是神經毒性的危險因素。不僅厄他培南可能引發(fā)譫妄，美羅培南也有引發(fā)精神錯亂的報道[28]，患者因復雜尿路感染接受美羅培南治療后，出現(xiàn)情緒激動和精神混亂等癥狀，停用該藥后上述癥狀很快消失了，但是再次使用美羅培南時，又出現(xiàn)了譫妄癥狀。雖然接受碳青霉烯類藥物治療的患者發(fā)生譫妄的信息有限，但臨床應監(jiān)測患者的精神狀態(tài)，尤其是老年及腎功能不全的患者。

4 氨基糖苷類

氨基糖苷的不良反應主要為腎毒性和神經毒性[29]。神經毒性包括耳毒性、周圍神經病變、腦病、譫妄和神經肌肉阻滯等，慶大霉素神經肌肉阻滯作用最強，其次是阿米卡星，再次是妥布霉素。雖然在臨床實踐中對這一不良事件的報道很少，但神經系統(tǒng)疾病患者(如重癥肌無力)服用氨基糖苷時，應謹慎用藥，注意避免病情加重。McCartney等[30]描述了1名66歲的女性因尿路感染接受妥布霉素治療后出現(xiàn)譫妄。患者有幾個誘發(fā)譫妄的危險因素，包括高齡、感染和同時使用中樞神經系統(tǒng)抑制劑，這些特征可能加劇了譫妄的表現(xiàn)。Kane等[31]還發(fā)現(xiàn)，慶大霉素在治療7 d后會引起譫妄和神經功能障礙(癲癇大發(fā)作，深部肌腱反射異常，肌肉僵硬，痙攣，肌張力改變)。發(fā)病6周后癥狀逐漸消退。但該報告沒有詳細說明聯(lián)合用藥、腎功能和基礎疾病情況。目前，氨基糖苷相關性譫妄的直接數(shù)據(jù)并不充足。

5 其他

甲氧芐氨嘧啶與磺胺甲惡唑(TMP-SMX)聯(lián)合使用，對多種革蘭陽性球菌和革蘭陰性菌均有殺菌作用細菌。Walker等[32]回顧了TMP-SMX在免疫抑制HIV陰性、腎移植肺囊蟲肺炎患者中的應用。在報告的20例患者中，有4例在服用TMP-SMX后出現(xiàn)急性精神癥狀。但難以確定使用TMP-SMX與精神毒性的相關性，作用機制尚不清楚，可能與谷胱甘肽缺乏有關。

上市后監(jiān)測顯示[33]，接受利奈唑胺治療的患者出現(xiàn)神經毒性的趨勢越來越明顯，神經毒性的表現(xiàn)包括周圍神經病變、視神經病變、5-羥色胺綜合征、腦病和譫妄。與利奈唑胺相關的譫妄癥狀發(fā)生機制尚不清楚，鑒于其具有抑制蛋白質合成的能力[34]，可能與線粒體損傷有關，有助于譫妄的發(fā)生。另外，利奈唑胺穿透各種組織部位(包括中樞神經系統(tǒng)和眼部系統(tǒng))的能力強，可能容易引發(fā)譫妄。一些研究提到與利奈唑胺使用有關的神經毒性的危險因素[35]，包括神經系統(tǒng)疾病、飲酒史、糖尿病史、化療或抗病毒治療史等。對于有上述危險因素的患者，建議謹慎使用利奈唑胺。

許多報道都提示甲硝唑與譫妄有關，甲硝唑可以引起感覺異常、周圍神經病、癲癇、共濟失調步態(tài)、語言障礙等神經毒性癥狀[36]。目前，甲硝唑引起譫妄癥狀的發(fā)病機制尚未完全闡明，但動物研究理論認為可能有幾種誘因，包括甲硝唑代謝產物抑制蛋白合成和調節(jié)小腦和前庭系統(tǒng)內GABA受體的調節(jié)等。

許多研究表明，克林霉素在使用過程中出現(xiàn)了神經肌肉阻滯作用，說明其具有一定的神經毒性。除單獨使用克林霉素產生神經肌肉阻滯此外，一些報道發(fā)現(xiàn)[37]，非去極化神經肌肉阻滯劑，如維庫溴銨和泮庫溴銨與克林霉素聯(lián)用可延長神經肌肉阻滯效果。關于使用克林霉素延長去極化神經肌肉阻滯劑(如琥珀酰膽堿)的效果，目前還沒有足夠的證據(jù)。

硝基呋喃類引發(fā)譫妄文獻中報道的證據(jù)較少，其神經毒性癥狀包括周圍神經病變、頭暈、眩暈、復視、小腦功能障礙和良性顱內高壓[38]。雖然呋喃妥因相關神經毒性的確切機制尚不清楚，但在文獻綜述中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)發(fā)生神經毒性的患者都存在腎功能受損。

四環(huán)素的神經毒性主要是前庭癥狀，這些癥狀包括視力模糊、頭暈、失神平衡、眩暈和耳鳴[39]。臨床試驗表明[40]，米諾環(huán)素的中樞神經系統(tǒng)毒性發(fā)生率較高，其原因可能是米諾環(huán)素的脂溶性高于四環(huán)素或強力霉素。

唑類抗真菌相關的譫妄是罕見的。有報告顯示伏立康唑與神經毒性事件有關[41]，主要表現(xiàn)為視覺干擾(改變或增強視覺、視覺模糊、色彩視覺變化和畏光)。這些通常是自限性的，并在停用伏立康唑后消退。其他神經毒性表現(xiàn)包括幻覺、腦病、失眠、周圍神經病變、煩躁、注意力不集中和焦慮，停用該藥后上述癥狀均消失。

6 討論

各種研究表明，大多數(shù)抗菌藥物在使用過程中都可能發(fā)生譫妄，這對臨床診治造成一定影響。目前，發(fā)生譫妄的原因還沒有完全闡明，發(fā)生率可能會隨腎功能障礙或藥物相互作用而增加，尚需進一步研究證明。評估一個有潛在神經毒性的病人需要考慮的因素包括給藥劑量、聯(lián)合用藥和基礎疾病特征等。因此在臨床使用過程中不僅要注重抗感染效果，還應密切監(jiān)測神經毒性反應，必要時可以監(jiān)測抗菌藥物的血藥濃度，注意調整給藥劑量并控制滴速等，一旦出現(xiàn)譫妄相關癥狀，應及時停藥，并對癥處理。