芝麻酚抗炎機制研究進展

馬叢叢，許繼取，趙思琪，楊 蓓，黃慶德

(1.中國農(nóng)業(yè)科學院 油料作物研究所，油料脂質(zhì)化學與營養(yǎng)湖北省重點實驗室，農(nóng)業(yè)部油料加工重點實驗室，武漢 430062； 2.武漢科技大學 公共衛(wèi)生學院，武漢 430065)

芝麻(SesamumindicumL.)營養(yǎng)豐富，長期以來一直是我國營養(yǎng)補充和延緩衰老的功能性食品之一。芝麻油含有芝麻素、芝麻酚林和芝麻酚(含量分別為392、238、11.5～16.1 mg/100 g)[1]。芝麻油加工的焙烤和脫色過程中，其中的芝麻酚林在水分和180℃高溫作用下轉(zhuǎn)化成為芝麻酚[2]。芝麻酚(Sesamol)化學名為3,4-亞甲二氧基苯酚(3,4-Methylenedioxyphenol)，相對分子質(zhì)量為138.12，分子式C7H6O3。芝麻酚使芝麻油具有特有的香味，同時使芝麻油的品質(zhì)更穩(wěn)定[3]。芝麻酚在芝麻油中以二聚體形式存在時，其抗氧化活性比單體更強[4]。

芝麻酚通過自由基清除活性、金屬螯合活性、電子捐贈和充當鏈斷裂劑等途徑修復(fù)氧化應(yīng)激損傷[2,5]。炎癥是細胞損傷的生理反應(yīng)，是清除致病原、修復(fù)氧化應(yīng)激損傷的必要生理過程，但是炎癥過程一旦調(diào)控不當，最終會導致慢性炎癥的發(fā)生。芝麻酚有一個苯二醇基，負責發(fā)揮抗氧化活性[5-6]。研究表明，芝麻酚對于神經(jīng)性炎癥、關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、心肌相關(guān)炎癥、胰腺炎、肝臟炎癥、腸道炎癥、腎臟炎癥等都有調(diào)節(jié)作用[7-10]。本文綜述了芝麻酚對于幾種炎癥的抗炎機制，為芝麻酚的進一步研究和應(yīng)用推廣提供參考。

1 抑制神經(jīng)性炎癥反應(yīng)

神經(jīng)性炎癥被認為與一些神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展有關(guān)，如阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)。研究表明抗氧化劑的使用以及食用高抗氧化活性的水果和蔬菜可以降低AD類型的記憶缺陷的風險[9]。國內(nèi)對芝麻酚的抗炎作用研究主要集中在神經(jīng)保護方面。陳鈺瑋[10]研究表明芝麻酚通過核因子κB(Nuclear factor κB，NF-κB)信號通路改善認知功能，在體內(nèi)能夠顯著抑制炎癥誘導的小鼠學習記憶能力下降及認知障礙，在體外顯著抑制炎癥誘導的BV2小膠質(zhì)細胞的炎癥反應(yīng)。高秀娟[11]研究了芝麻酚對腦缺血再灌注大鼠腦的保護作用，結(jié)果表明芝麻酚通過減輕氧化應(yīng)激減輕大鼠腦損傷并減輕腦細胞凋亡。孫亞莉[12]研究表明芝麻酚對腦部胰島素信號通路(IRS-1/AKT)進行調(diào)節(jié)，并改善小鼠學習記憶能力。

國外對芝麻酚的神經(jīng)保護作用也有大量研究。Kuhad等[13]采用芝麻酚(2、4、8 mg/kg，口服)對糖尿病模型大鼠進行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，芝麻酚可顯著且劑量依賴性地減輕糖尿病大鼠的認知障礙，降低乙酰膽堿酯酶、氧化應(yīng)激和炎癥。另外，有研究將芝麻酚納入固體脂質(zhì)納米顆粒來評估芝麻酚對腦室內(nèi)鏈脲佐菌素誘導的大鼠認知障礙的作用，結(jié)果表明芝麻酚能減輕乙酰膽堿酯酶的積累以及血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，對該認知障礙模型治療具有一定的效果[14]。另有研究表明，芝麻酚能夠抑制H2O2誘導的p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)(p38MAPK)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)活化和細胞死亡；同時，芝麻酚保護小膠質(zhì)細胞免受H2O2誘導的細胞損傷，減少小膠質(zhì)細胞中的活性氧(ROS)產(chǎn)生[15]。Kumar等[16]研究表明，芝麻酚可以改善3-硝基丙酸或STZ誘導的嚙齒類動物認知障礙模型中的學習和記憶功能。進一步研究表明，芝麻酚通過刺激胰島素受體底物(IRS-1)/絲氨酸/蘇氨酸激酶(AKT)(IRS-1/AKT)以及相關(guān)途徑上調(diào)腦胰島素信號傳導，同時下調(diào)神經(jīng)元死亡信號傳導。此外，芝麻酚還使包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF和NT-3在內(nèi)的神經(jīng)營養(yǎng)因子以及線粒體代謝的相關(guān)基因的mRNA的表達正?；?。芝麻酚還在SH-SY5Y神經(jīng)元細胞中逆轉(zhuǎn)高葡萄糖誘導的氧化細胞狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)線粒體膜電位喪失，調(diào)節(jié)胰島素信號傳導和抑制細胞死亡[17]。另外，Hassanzadeh等[18]發(fā)現(xiàn)芝麻酚(30 mg/kg)可顯著延緩PTZ誘導的癲癇發(fā)作，并預(yù)防癲癇發(fā)作引起的認知障礙和氧化應(yīng)激。

2 抑制關(guān)節(jié)炎癥

關(guān)節(jié)炎是一種令人不適的關(guān)節(jié)疾病，可使關(guān)節(jié)軟骨的滑膜和細胞外基質(zhì)病變。軟骨是一種特殊的組織，主要由膠原蛋白、透明質(zhì)酸、聚集蛋白聚糖和其他蛋白多糖包裹的軟骨細胞組成[19]。由于基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、透明質(zhì)酸酶和聚集蛋白聚糖酶的不斷作用，關(guān)節(jié)炎的繼發(fā)最終導致滑膜和軟骨的惡化[20]。芝麻酚可以通過降低血清中的透明質(zhì)酸酶和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-13、MMP-3和MMP-9)水平，減輕關(guān)節(jié)炎誘導的軟骨退化；芝麻酚還通過降低骨關(guān)節(jié)外切糖苷酶、組織蛋白酶和抗酒石酸酸性磷酸酶的水平保護骨吸收；芝麻酚還有效降低非酶促炎癥標記物TNF-α、白細胞介素(IL)-1β、IL-6和環(huán)氧合酶-2、PGE2、ROS和H2O2。此外，芝麻酚通過恢復(fù)活性氧、脂質(zhì)過氧化物和重建超氧化物歧化酶水平來中和關(guān)節(jié)炎引起的氧化應(yīng)激[19]。

Lu等[21]發(fā)現(xiàn)，芝麻酚在SW1353細胞中以濃度依賴性方式顯著減弱TNF-α和IL-1β誘導的明膠酶和MMP-9的表達。對該細胞進行TNF-α刺激時，芝麻酚能恢復(fù)其NF-κB的信號傳導；在IL-1β刺激時，芝麻酚能夠降低p38MAPK的磷酸化作用。該研究還表明芝麻酚下調(diào)大鼠碘乙酸單鈉(MIA)誘導的關(guān)節(jié)軟骨中的MMP表達，阻止MIA誘導的OA大鼠軟骨中MMP-1和MMP-9的表達。所以，芝麻酚通過NF-κB或p38MAPKs下調(diào)的信號途徑抑制細胞因子或PMA誘導的MMPs表達。芝麻酚可減弱體內(nèi)破壞性因子的表達，為軟骨保護治療提供潛在的策略。

3 降低動脈粥樣硬化發(fā)生風險

動脈粥樣硬化是在動脈壁內(nèi)發(fā)生的炎癥性疾病[22]。動脈粥樣硬化導致多種心血管疾病，高脂血癥是動脈粥樣硬化最突出的原因之一。同時，高電負性低密度脂蛋白(LDL)誘導內(nèi)皮細胞(EC)凋亡，導致動脈粥樣硬化的發(fā)展。

芝麻酚可降低急性和慢性高脂血癥小鼠模型中的血漿膽固醇和三酰基甘油水平。Kumar等[23]通過高脂血癥急性模型、泰洛沙泊誘導的高脂血癥模型和高脂血癥慢性模型，研究芝麻酚的降血脂作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：芝麻酚(100、200 mg/kg)顯著降低了脂肪耐量試驗(急性模型)中的三?；视臀?；芝麻酚在200 mg/kg時的降血脂作用相當于10 mg/kg的奧利司他；在泰洛沙泊誘導的高脂血癥模型中，12、24 h時，200 mg/kg的芝麻酚逆轉(zhuǎn)膽固醇和三?；视偷纳咚?，這表明其可能對膽固醇合成有影響；慢性高脂血癥模型中高脂飼料組與對照組相比，100 mg/kg芝麻酚顯著降低小鼠體重，50、100 mg/kg芝麻酚可顯著逆轉(zhuǎn)膽固醇和三?；视退?。Majdalawieh等[24]對口服芝麻酚衍生物和芝麻油分別導致遺傳性高脂血癥兔和LDLR(-/-)小鼠的動脈粥樣硬化顯著減弱機理進行論證，發(fā)現(xiàn)芝麻酚和芝麻油處理以MAPK依賴性方式導致過氧化物酶體增殖物激活受體γ1(PPARγ1)和肝X受體α(LXRα)表達和轉(zhuǎn)錄活性的顯著上調(diào)。重要的是，在用芝麻酚和芝麻油處理后，原代巨噬細胞增強了膽固醇流出潛力，并且這種刺激作用是由MAPK信號傳導介導的。

Chen等[25]研究發(fā)現(xiàn)，芝麻酚使動脈粥樣硬化倉鼠的主動脈弓的動脈粥樣硬化病變部位明顯減少。進一步的機理研究表明，芝麻酚抑制LDL(L5)誘導的凝集素樣氧化LDL受體-1(LOX-1)依賴的p38MAPK磷酸化和Caspase-3的激活，并增加eNOS和Akt的磷酸化。最終芝麻酚通過減少LDL(L5)誘導的動脈粥樣硬化斑塊來預(yù)防動脈粥樣硬化。脂氧合酶(LOX)是非血紅素含鐵酶，是一種有效的促炎介質(zhì)，可調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)通路[26]。Yashaswini等[2]研究表明芝麻酚以劑量依賴性方式抑制LOX-1。芝麻酚通過阻止鐵的氧化態(tài)和通過其清除氫過氧化物的能力延長滯后期來防止非活性LOX(Fe2+)轉(zhuǎn)化為活性LOX(Fe3+)[27-28]。

4 抑制心肌相關(guān)炎癥

肥胖癥中氧化應(yīng)激和炎癥的增加是心臟代謝綜合征(CMetS)發(fā)病機制和進展的核心和原因。Sharma等[29]給大鼠喂食HFD(55%卡路里脂肪和2%膽固醇)60 d，以誘導肥胖、血脂異常、胰島素抵抗(IR)、肝臟脂肪變性和高血壓大鼠模型。采用芝麻酚干預(yù)該模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，芝麻酚通過調(diào)節(jié)PPARγ、NF-κB、P-JNK、PPARα、LXRα、SREBP-1c和e-NOS蛋白表達，減輕HFD喂養(yǎng)大鼠的氧化應(yīng)激、炎癥、IR、肝脂肪變性和高血壓，從而阻止CMetS。

心肌梗死(MI)是心血管病導致死亡的主要原因之一。MI是由于冠狀動脈血液供應(yīng)和心肌需求之間的不平衡而發(fā)生的心肌壞死的急性病癥。Vennila等[30]研究發(fā)現(xiàn)，芝麻酚對成年雄性Wistar大鼠異丙腎上腺素(ISO)誘導的心肌梗死的心臟具有保護作用。芝麻酚可減輕ISO誘導的心臟損傷，表現(xiàn)為標記酶丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶-MB(CK-MB)和血漿中肌鈣蛋白T和I的水平正常化。芝麻酚可使血漿和心臟中的脂質(zhì)過氧化標記物如硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)(TBARS)、共軛二烯(CD)和脂質(zhì)氫過氧化物(LHP)降低，同時顯著調(diào)節(jié)ISO大鼠心臟中的超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶和谷胱甘肽還原酶的活性及心臟和血漿中非酶抗氧化劑維生素C、維生素E和還原型谷胱甘肽(GSH)水平。結(jié)果表明，通過腹腔注射不同劑量(50、100、200 mg/kg)的芝麻酚7 d，可達到上述效果，且50 mg/kg芝麻酚更有效。

5 其 他

急性胰腺炎是一種常見疾病，有時甚至是致命的，但是目前沒有治愈的方法[31]。急性胰腺炎開始可能發(fā)生在腺泡細胞內(nèi)。Chu等[32]研究表明，芝麻酚對血管緊張素誘導的胰腺腺泡癌細胞系A(chǔ)R42J和雨蛙肽誘導的大鼠試驗性急性胰腺炎有一定的作用。研究發(fā)現(xiàn)，芝麻酚可抑制淀粉酶活性并增加細胞存活率。與單獨的雨蛙肽組相比，芝麻酚還抑制脂質(zhì)過氧化和8-羥基脫氧鳥苷。此外，在用雨蛙肽處理的大鼠中，芝麻酚調(diào)節(jié)了血清淀粉酶和脂肪酶水平，減少了胰腺水腫和脂質(zhì)過氧化，增加了胰腺谷胱甘肽和一氧化氮水平[32]。

血小板是源自骨髓巨核細胞的盤狀血細胞，其在止血、血栓形成、傷口愈合和血管生成中具有公認的作用。血小板生成不足和功能降低可能導致無限制的出血，而上調(diào)的血小板活化可能是動脈血栓形成的基礎(chǔ)。改變血小板功能也是多因素疾病(包括冠心病和其他心血管疾病)的病理生理學的根本原因[33]。Thushara等[34]研究發(fā)現(xiàn)，濃度大于等于0.25 mmol/L的芝麻酚可誘導血小板凋亡。2 mmol/L芝麻酚能有效抑制膠原/ADP/腎上腺素誘導的血小板聚集。Chang等[35]研究發(fā)現(xiàn)，雖然血小板是無核細胞，但其也表達轉(zhuǎn)錄NF-κB信號通路，包括IKKβ磷酸化、IκBα降解和p65磷酸化，這些信號通路被洗滌的人血小板中的膠原(1 μg/mL)顯著激活，但這些信號傳導途徑被芝麻酚(2.5～25 μmol/L)減弱。另有研究表明，芝麻酚能降低血栓栓塞相關(guān)疾病風險或改善其功能[36]。

炎癥性腸病(IBD)是一種免疫、遺傳和環(huán)境綜合因素導致的胃腸道慢性炎癥。Kondamudi等[37]研究了芝麻酚對二硝基氯苯誘導的白化大鼠炎癥性腸病的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)二硝基氯苯誘導的大鼠IBD模型中，芝麻酚使硫代巴比妥酸活性物質(zhì)和亞硝酸鹽水平顯著降低。Khan等[38]在研究芝麻酚對60Co γ-射線誘導的C57BL/6雄性小鼠造血和胃腸損傷的保護作用時發(fā)現(xiàn)，在全身γ-照射(5 Gy和7.5 Gy)C57BL/6雄性小鼠輻照模型中，芝麻酚預(yù)處理可減輕C57BL/6小鼠的造血和胃腸系統(tǒng)中的輻射誘導損傷。

芝麻酚還能減輕肝臟毒性。研究發(fā)現(xiàn)，由環(huán)磷酰胺(CP)誘導的器官毒性和氧化損傷，可通過口服芝麻酚(50 mg/kg)調(diào)節(jié)TNF-α、IL-1β、IL-6和環(huán)氧合酶-2等促炎介質(zhì)，以及血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等肝功能標志物的水平而得到改善[39]。

此外，芝麻酚能治療腎臟損傷。Gupta等[40]用芝麻酚(2、4、8 mg/kg)灌胃大鼠，30 min后給予次氮基三乙酸鐵(鐵含量8 mg/kg)，測定不同給藥時間血尿素氮、血清肌酐水平以及腎氧化應(yīng)激水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，芝麻酚可顯著降低血清肌酐、血尿素氮和脂質(zhì)過氧化水平，恢復(fù)還原型谷胱甘肽水平和增加總腎臟一氧化氮水平，同時減弱TNF-α水平并恢復(fù)腎臟的正常形態(tài)。

6 結(jié)束語

芝麻酚對不同炎癥起作用的信號通路不盡相同，在神經(jīng)性炎癥中調(diào)節(jié)胰島素信號通路和神經(jīng)元死亡信號通路；在關(guān)節(jié)炎中通過下調(diào)NF-κB或p38MAPKs信號通路，減輕關(guān)節(jié)炎誘導的軟骨退化；通過調(diào)節(jié)p38MAPK磷酸化和Caspase-3減輕動脈粥樣硬化；通過調(diào)節(jié)PPARγ、NF-κB、P-JNK、PPARα、LXRα減輕心肌炎癥。雖然芝麻酚在不同臟器中作用信號通路不同，但是芝麻酚的抗炎活性歸因于其抗氧化特性。芝麻酚體內(nèi)和體外抗炎作用首先減少氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)ROS、H2O2、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶等水平，進而調(diào)節(jié)炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2、PGE2等和PPARγ、NF-κB、P-JNK、PPARα、LXRα、cAMP-PKA等信號通路。