卡非佐米的臨床研究及應(yīng)用

徐向楠，吉 慶，馬宇衡

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 010010)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是僅次于白血病的第二大血液系統(tǒng)腫瘤，多發(fā)于40歲以上人群，約占腫瘤疾病的1%。目前為止，多發(fā)性骨髓瘤仍然是一種無法治愈的疾病，近幾十年來新型藥物不斷推陳出新，如蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitor)、免疫調(diào)節(jié)藥物(immunomodulatory agents, IMIDs)、單克隆抗體(monoclonal antibody, mAb)和組蛋白去乙?；敢种苿?histone deacetylase inhibitor，HDACI)等的應(yīng)用使得治療情況有所好轉(zhuǎn)。其中最早進(jìn)行臨床使用的蛋白酶體抑制劑主要靶向泛素-蛋白酶體途徑中的26S蛋白酶體[1,2]，26S蛋白酶體由19S調(diào)節(jié)單元和20S核心顆粒組成，核心顆粒又由α環(huán)和β環(huán)組成，環(huán)上催化活性位點(diǎn)稱為胰凝乳蛋白酶樣(CT-L)、胰蛋白酶樣(TL)、半胱天冬酶樣(CL)，也可稱為β5，β2和β1亞基。蛋白酶體抑制可阻止IκB(κB的抑制蛋白)的降解，IκB與細(xì)胞質(zhì)中的NFκB結(jié)合，阻礙細(xì)胞存活、阻斷血管生成、骨重建等；蛋白酶體活性抑制也可導(dǎo)致負(fù)調(diào)控因子P27積累，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡；蛋白酶體活性抑制還可以使促凋亡因子如p53、Bax和NOXA上調(diào)，以及抗細(xì)胞凋亡因子如Bcl-2和IAP的減少；此外，蛋白酶體抑制劑還可以防止由骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生的錯誤折疊蛋白質(zhì)降解，促使其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[3]。卡非佐米(carfilzomib)是一種新型蛋白酶體抑制劑，可選擇性地、不可逆地與組成型蛋白酶體和免疫蛋白酶體結(jié)合，導(dǎo)致蛋白酶體底物的積累，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長停滯和凋亡[4,5]。與第一代蛋白酶體抑制劑硼替佐米相比，卡非佐米對抑制β5介導(dǎo)的CT-L活性具有更高的選擇性、神經(jīng)系統(tǒng)病變發(fā)生率低等良好的優(yōu)點(diǎn)[6,7]，已經(jīng)成為臨床上治療多發(fā)性骨髓瘤的新趨勢。本文將從卡非佐米的藥動學(xué)、臨床研究以及應(yīng)用等幾個方面進(jìn)行綜述。

1 卡非佐米的藥代動力學(xué)性質(zhì)

1.1吸收 單劑量靜脈給予本品27 mg/m2后，卡非佐米的Cmax和AUC 分別為4 232和379 ng/ml·h-1。重復(fù)給予本藥品，體內(nèi)無蓄積。在劑量增加時，呈劑量依賴性[8]。

1.2分布 與硼替佐米相似，卡非佐米具有快速的血漿清除率和組織分布。在單次靜脈推注或輸注給藥后，各種組織中有效的蛋白酶體抑制證明了卡非佐米快速和廣泛的組織分布，尤其是大腦。目前，該藥物建議在劑量遞增方案分別為10 min內(nèi)20～27 mg/m2和30 min內(nèi)20～56 mg/m2，臨床研究和制造商的包裝說明書都沒有為最佳輸注時間提供明確的指導(dǎo)。體外測試中，0.4～4.0 μmol/L范圍，卡非佐米的平均人類血漿蛋白結(jié)合率為 97%[9]。

1.3代謝 卡非佐米的代謝方式主要分為肽酶切割、環(huán)氧化物水解、細(xì)胞色素P450[10]，其中，前兩種方式起主要作用。主要代謝產(chǎn)物有嗎啉-高苯丙氨酸、嗎啉-高苯丙氨酸-亮氨酸等[11]。血漿清除率大于肝血流量率，表明主要經(jīng)肝外代謝[12]。

1.4排泄 在收集的尿液和膽汁樣品中檢測到卡非佐米及其主要代謝物，在腎和膽汁排泄中分別占劑量的26%和31%。小于1%的靜脈內(nèi)給藥完全排泄，大多數(shù)代謝物在給藥卡非佐米后4 h內(nèi)排泄。

2 卡非佐米的臨床研究

2.1臨床效果 在劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，患有多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和Waldenstram巨球蛋白血癥的患者在第1日～第5日靜脈注射卡非佐米，劑量在1～2 min內(nèi)達(dá)到20 mg/m2，多發(fā)性骨髓瘤患者的ORR為7.1%，臨床受益反應(yīng)率(CBR)為14.3%，最大耐受劑量(MTD)定義為15 mg/m2。在Ⅱ期試驗(yàn)中，其中多發(fā)性骨髓瘤患者用硼替佐米進(jìn)行了預(yù)處理，在第一個周期中，卡非佐米劑量增加至20 mg/m2，在隨后的周期中增加至27 mg/m2，兩項(xiàng)試驗(yàn)均顯示出比Ⅰ期臨床試驗(yàn)更高的ORR和CBR(在兩個試驗(yàn)中均觀察到17.1%或23.7%的ORR，并且觀察到31.4%或37%的CBR)?；谶@些結(jié)果，卡非佐米已經(jīng)被列為該臨床人群的首選方案?？傊?，對臨床試驗(yàn)結(jié)果的分析表明[13]，卡非佐米治療是有效的，并且有可能小部分克服高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)的影響。

2.2臨床安全性 心臟毒性是卡非佐米的明顯不良反應(yīng)。心臟毒性的程度跨越從心悸到心臟驟停，最常見的表現(xiàn)為新發(fā)病或心力衰竭惡化。通過靜脈推注或30 min輸注給予卡非佐米的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的臨床前研究表明[14]，卡非佐米可以在臨床相關(guān)濃度下強(qiáng)烈誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并損傷心肌細(xì)胞[15]。 此外，推注給藥的死亡率為44%，而30 min輸注給藥的相同劑量不會導(dǎo)致死亡，由于卡非佐米的療效與延長輸注時間之間的相互影響尚未得到很好的研究，但強(qiáng)烈建議避免給予卡非佐米劑量> 27 mg/m2作為10 min輸注，以降低潛在的心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)[16]。

卡非佐米在治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤時對肝臟也會有不同程度的影響。Jennifer Brown等[17]主要研究評估了卡非佐米27和56 mg/m2劑量時對肝臟功能受損患者的藥代動力學(xué)和安全性，在測試了11名正常、17名輕度、14名中度和4名嚴(yán)重肝功能損害患者中，肝功能正常(正常)或肝功能不全(輕度、中度或重度)的患者在28 d周期內(nèi)接受卡非佐米輸注。與肝功能正常的患者相比，輕度和中度肝功能損害患者在劑量為27 mg/m2時，卡非佐米AUC0→last分別高出44%和26%; 56 mg/m2劑量時分別增加45%和21%?？梢钥闯鱿喈?dāng)大的PK變異性(AUC變異的百分系數(shù)≤100%)，并且沒有看到由于肝損傷嚴(yán)重程度增加(中度與輕度)導(dǎo)致?lián)p傷增加的一致趨勢。除了與肝功能異常一致的不良事件頻率增加外，在大多數(shù)實(shí)體瘤患者中表現(xiàn)與卡非佐米的已知安全性特征一致。 在觀察評估晚期實(shí)體瘤患者群體中，患有輕度和中度肝臟與正常肝功能患者相比，卡非佐米AUC損傷約高20%～50%。

但卡非佐米不良事件相對可控，無累積毒性，常見副作用是疲勞、頭痛、惡心、血小板減少和血清肌酐增加[18,19]，在細(xì)胞遺傳學(xué)上相較硼替佐米而言，標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)患者好于具有高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)的人[20]。

2.3聯(lián)合用藥 為了優(yōu)化越來越多的蛋白酶體抑制劑的臨床應(yīng)用，需要研究其各自的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)特性之間的差異，包括其在藥物-藥物相互作用或聯(lián)合用藥的影響。因此在體外研究中，研究了硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米是否能夠改變藥代動力學(xué)藥物-藥物相互作用相關(guān)的特定藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)和活性[21]。通過誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)，目前研究表明上述三種蛋白酶體抑制劑在某些骨髓瘤細(xì)胞系中，伊沙佐米引起個體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因表達(dá)的微小改變。在生理學(xué)血漿濃度范圍內(nèi)，沒有一種蛋白酶體抑制劑相關(guān)地抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。受試化合物在臨床應(yīng)用中基于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的藥物-藥物相互作用影響相對比較小。Marianne Kraus等研究開發(fā)了β2蛋白酶體活性的選擇性抑制劑LU-102[22]， LU-102在低的微摩爾濃度下抑制完整骨髓瘤細(xì)胞中的β2活性，而沒有β1和β5蛋白酶體亞基的相關(guān)共抑制。在抗性骨髓瘤細(xì)胞中，與單獨(dú)的卡非佐米相比，卡非佐米聯(lián)合LU-102實(shí)現(xiàn)了更強(qiáng)的蛋白酶體抑制活性，通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)藥物組合的高度協(xié)同細(xì)胞毒活性及細(xì)胞凋亡。將卡非佐米與LU-102組合顯著延長蛋白酶體抑制并增加未折疊蛋白反應(yīng)和IRE1-α活性的活化。因此LU-102與硼替佐米或卡非佐米組合的β2選擇性蛋白酶體抑制在協(xié)同蛋白酶體抑制中幫助未折疊蛋白反應(yīng)的激活和細(xì)胞毒性中的作用，并且在體外也展現(xiàn)了骨髓瘤細(xì)胞中卡非佐米的抗性。

在卡非佐米的單藥臨床試驗(yàn)和聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)[23]中發(fā)現(xiàn)，最常見的不良事件是發(fā)燒、惡心、嘔吐和其他非血液學(xué)[24]事件。2015年，卡非佐米被批準(zhǔn)與來那度胺和地塞米松聯(lián)合[25]用于治療接受過1～3次治療的復(fù)發(fā)骨髓瘤患者，Maruyama等[26]研究評估了復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中，每周以卡非佐米和地塞米松治療的安全性、耐受性、功效及藥效學(xué)。卡非佐米在第1、8和15日以28 d為周期靜脈輸注30 min，在第1周期的第1日以20 mg/m2開始逐漸增加至70 mg/m2，直至接近發(fā)生進(jìn)行性疾病或副作用毒性，在第1～9日、第1～8日和第15日在第1、8、15和22日使用地塞米松40 mg。所有患者均接受過硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)藥物治療的前提下，在6名患者中，1名患者具有劑量限制性毒性(DLT)，并且確認(rèn)了耐受性。 在第1周期的第11日發(fā)生了DLT為3級血栓性微血管病變。所有6名患者全部經(jīng)歷1級不良事件(AE)≥3；兩名患者經(jīng)歷了血栓性微血管病(第11日/第1周期)和血栓性血小板減少性紫癜(第6日/第2周期)，最終導(dǎo)致停止研究?？傮w反應(yīng)率為83.3%(95%置信區(qū)間)。在多發(fā)性骨髓瘤患者中，卡非佐米劑量為20或70 mg/m2和每周給予地塞米松組合治療耐受性良好?？ǚ亲裘准佑脕砟嵌劝泛偷厝姿煽娠@著改善預(yù)后，臨床相關(guān)疾病發(fā)生或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31%[27];在依魯替尼和卡非佐米±地塞米松(包括硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)劑在內(nèi)的兩種治療方案)治療復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中，研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)[28]：在43名入組患者中，74%患者對硼替佐米無效，23%患有高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)，沒有觀察到劑量限制性毒性。推薦的2期劑量為依魯米替840 mg和卡非佐米36 mg/m2±地塞米松，其中治療引起的最常見的3級(> 10%)不良事件是高血壓、貧血、肺炎、疲勞、腹瀉和血小板減少癥?？傮w反應(yīng)率為67%(非常好的部分反應(yīng)21%;嚴(yán)格的完全反應(yīng)2%)，另外9%為最小反應(yīng)。無進(jìn)展生存期為7.2個月，并且在難治性和高風(fēng)險(xiǎn)患者中達(dá)到了良好的治療效果，但未達(dá)到中位總生存期。在此實(shí)驗(yàn)組中依魯米替與卡非佐米的聯(lián)合用藥表現(xiàn)出令人鼓舞的結(jié)果且具有可控的安全性。

卡非佐米、地塞米松與多柔比星(蒽環(huán)霉素)在2期試驗(yàn)[29]中聯(lián)合使用，其中23名多發(fā)性骨髓瘤患者接受了一系列治療，ORR為83%，48%達(dá)到完全或非常好的響應(yīng)。包括感染(11名患者)、高血壓(4名患者)和心肌梗死(1名患者)的患者中， 3/4級非血液學(xué)毒性幾乎沒有發(fā)生；包括血小板減少癥(11名患者)、貧血癥(8名患者)和中性粒細(xì)胞減少癥(7名患者)的患者中，3/4級血液學(xué)毒性均有出現(xiàn)。增加心臟保護(hù)劑可以消除與多柔比星聯(lián)合用藥后帶來的加性心臟毒性[30,31]。

3 卡非佐米的應(yīng)用

3.1甲狀腺未分化癌(ATC) 目前，臨床上沒有治療甲狀腺未分化癌的有效方法，大多數(shù)甲狀腺未分化癌患者在診斷后1年內(nèi)死亡。在當(dāng)前的世界衛(wèi)生組織(WHO)內(nèi)分泌腫瘤分類中，人們認(rèn)識到甲狀腺未分化癌的發(fā)生和發(fā)展的遺傳機(jī)制復(fù)雜性[32]，這與這種致命的惡性腫瘤的侵襲性質(zhì)一致。Amit Mehta等[33]通過高通量篩選和研究發(fā)現(xiàn)，卡非佐米對ATC細(xì)胞表現(xiàn)出顯著抑制并誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯。與組蛋白去乙?；浮⒍嗉っ敢种苿〤UDC-101等聯(lián)合使用治療ATC，具有增加協(xié)同活性的作用[34]。

3.2乳腺癌(Breast cancer) 多柔比星被廣泛用于治療包括乳腺癌在內(nèi)的多種癌癥，但由于耐藥性限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)[35]，卡非佐米對乳腺癌細(xì)胞具有明顯抑制作用，并且通過增強(qiáng)多柔比星誘導(dǎo)的JNK(應(yīng)激活化蛋白激酶)磷酸化和抑制多柔比星誘導(dǎo)的IκBα(κBα的抑制蛋白)降解，增加了多柔比星誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和細(xì)胞凋亡。此外，有試驗(yàn)還在兩種TNBC細(xì)胞系(MDA-MB-231和MDA-MB-468)中研究了單獨(dú)或與多柔比星組合卡非佐米的治療潛力[36]。與單獨(dú)的多柔比星相比，卡非佐米在抑制兩種細(xì)胞系的體外有絲分裂方面同樣有效，卡非佐米在抑制細(xì)胞凋亡方面與多柔比星類似，但在減少增殖方面具有更好的效果。對MDA-MB-231細(xì)胞的進(jìn)一步研究表明，卡非佐米也抑制促炎癥IL-6分泌和NFκB轉(zhuǎn)錄活性。使用卡非佐米時IL-6的減少突出了其治療潛力和增強(qiáng)現(xiàn)有臨床藥物方案的能力。實(shí)驗(yàn)中施用外源性IL-6增強(qiáng)了NF-kappa B轉(zhuǎn)錄活性、pSTAT3(Tyr705)和JAK炎癥信號傳導(dǎo)以及卡非佐米或多柔比星處理的MDA-MB-231細(xì)胞中的細(xì)胞增殖。在體內(nèi)，與具有MDA-MB-231細(xì)胞腫瘤的雌性SCID-NOD小鼠中用多柔比星處理相比，卡非佐米處理導(dǎo)致血清IL-6降低。與當(dāng)前使用獨(dú)立多柔比星的治療相比，使用多柔比星和卡非佐米的組合方法提供了更好的功效、減少細(xì)胞的增殖、增強(qiáng)凋亡、抗血管生成和更少的心臟功能障礙的臨床潛力。在治療乳腺癌的臨床試驗(yàn)中，多柔比星與卡非佐米聯(lián)合使用可能會是一種有效且可行的治療選擇。

3.3多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM) 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是星形細(xì)胞瘤中惡性程度最高的類型,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有巨大的破壞能力，其起源于提供腦中神經(jīng)元功能和生長的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞。多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤代表星形細(xì)胞瘤Ⅳ期，是最常見的腦癌類型，具有高度侵襲性，診斷后患者的中位生存期約為13.9個月。對數(shù)百名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)[37]：三種核心途徑包括受體酪氨酸激酶/PI3K/Akt途徑，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞周期途徑和p53途徑與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)展高度相關(guān)。目前，沒有藥物可以準(zhǔn)確地針對臨床中這些改變信號的傳導(dǎo)途徑。多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者通常在手術(shù)后通過組合放療和化學(xué)療法治療，兩種常用的化學(xué)治療藥物是卡莫司汀和替莫唑胺(TMZ)。靶向EGFR的單克隆抗體藥物也已用于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療，但效果甚微。在檢驗(yàn)蛋白酶體抑制劑對多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的功效時，發(fā)現(xiàn)硼替佐米和卡非佐米均顯著降低細(xì)胞存活率。隨后的測試顯示，卡非佐米顯著降低了nM濃度下的細(xì)胞活力。除此之外，還發(fā)現(xiàn)了卡非佐米可以減少細(xì)胞遷移、MMP-2(基質(zhì)金屬蛋白酶-2)的分泌和活化。總之，卡非佐米為治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤開辟了新方向[38]。

3.4套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL) 套細(xì)胞淋巴瘤在過去的30年中發(fā)病率顯著增加。目前，套細(xì)胞淋巴瘤患者的一線治療藥物為環(huán)磷酰胺、長春新堿、多柔比星和潑尼松，或苯達(dá)莫司汀、阿糖胞苷[39]?？ǚ亲裘妆挥糜谥委熖准?xì)胞淋巴瘤大大降低了患者的副反應(yīng)[40]。Zhang 等[41]以卡非佐米劑量依賴性方式對已建立的套細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系和新鮮分離的原代套細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞中，誘導(dǎo)其生長抑制和凋亡。相比之下，卡非佐米對健康個體的正常外周血單核細(xì)胞的毒性較小，卡非佐米通過激活介導(dǎo)JNK、Bcl-2和線粒體相關(guān)途徑誘導(dǎo)套細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞凋亡，另外，卡非佐米抑制NF-κB和STAT3的生長和存活信號通路。還發(fā)現(xiàn)免疫蛋白酶體(i-蛋白酶體)亞基的表達(dá)是卡非佐米在套細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞中的抗套細(xì)胞淋巴瘤活性必需部分。在攜帶套細(xì)胞淋巴瘤的SCID小鼠(主要攜帶套細(xì)胞淋巴瘤的SCID-hu小鼠中)靜脈注射。在第1日和第2日給予5 mg/kg卡非佐米，5周即可減緩或消除腫瘤生長并顯著延長存活。數(shù)據(jù)顯示：卡非佐米是一種有前景的且毒性較小的套細(xì)胞淋巴瘤治療方法。除此之外，在基于套細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞進(jìn)行體外和體內(nèi)的檢測實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：蛋白酶體抑制劑卡非佐米與HDAC(組蛋白去乙?；?抑制劑聯(lián)合使用顯示了良好的協(xié)同作用[42]。

3.5肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma) 肝細(xì)胞癌是世界上最常見的肝癌類型，估計(jì)每年新發(fā)病例超過100萬例。到目前為止，還沒有非常有效的方法來治療不能手術(shù)的肝細(xì)胞癌，即使有幾種療效高的藥物用于治療肝細(xì)胞癌，但其長期治療效果仍然很差，其中最常見的全身性化學(xué)治療劑是多柔比星和5-氟尿嘧啶，然而這些藥物毒性很大。蛋白酶體功能的變化直接參與了許多癌癥的病因?qū)W。通常特定的惡性腫瘤可以由癌蛋白的升高或腫瘤抑制基因產(chǎn)物的分解引起，蛋白酶體功能的抑制具有潛在的抗腫瘤活性。所以加快了研究調(diào)查蛋白酶體抑制劑在肝細(xì)胞癌中的作用，Mahmoud等[43]研究了不可逆蛋白酶體抑制劑卡非佐米對長期給予二乙基亞硝胺(DENA)化學(xué)誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌的治療效果。在雄性大鼠中通過血清α-feto蛋白(AFP)和癌胚抗原(CEA)在生物化學(xué)上的顯著升高表現(xiàn)由DENA誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌成功，此外，肝組織生長因子、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)、轉(zhuǎn)化生長因子-b1(TGF-b1)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)的顯著增加以及肝內(nèi)皮抑素和金屬硫蛋白水平的顯著降低進(jìn)一步證實(shí)了肝癌誘導(dǎo)成功。用選定劑量的卡非佐米治療具有肝細(xì)胞癌的大鼠，成功抑制血清腫瘤標(biāo)志物水平AFP和CEA。此外，該藥物降低了由致癌物質(zhì)誘導(dǎo)的肝生長因子，MMP-2和TIMP-1的水平升高?？ǚ亲裘椎目鼓[瘤作用還伴隨著內(nèi)皮抑素和金屬硫蛋白的肝含量的增加而增加?？梢缘贸鼋Y(jié)論，用卡非佐米治療賦予大鼠DENA模型誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌可能的抗腫瘤作用[44,45]。

卡非佐米在治療癌癥中起到了重要的作用，強(qiáng)調(diào)了治療復(fù)發(fā)和難治性骨髓瘤患者中使用卡非佐米的潛力，但在藥理、臨床、毒性等方面依舊存在著很多難以解決的問題，這也正是未來大家探討和研究的熱門領(lǐng)域，具有很廣闊的前景。