檢出淋巴結(jié)數(shù)對(duì)胃癌預(yù)后影響的研究進(jìn)展

何宇翔 李小寶 劉威池

（延安大學(xué)附屬醫(yī)院普外科 陜西省延安市 716000）

胃癌是一種常見病、多發(fā)病，根據(jù)GLOBOCAN的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2018年全球胃癌新發(fā)病例約103.3萬(wàn)例（1/18），死亡病例約78.3萬(wàn)例（1/12），分別位于惡性腫瘤發(fā)病率第5位、死亡率第2位[1]。據(jù)全國(guó)腫瘤登記中心發(fā)布的關(guān)于2015年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，我國(guó)胃癌發(fā)病例數(shù)約為67.9萬(wàn)，因胃癌而死亡的總例數(shù)約為49.8萬(wàn)[2]。

一、檢出淋巴結(jié)數(shù)與胃癌預(yù)后相關(guān)

胃癌常發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此胃癌分期最重要的因素是淋巴結(jié)狀態(tài)[3]。對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的恰當(dāng)分期能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)并改善患者的預(yù)后。而能否對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行的充分評(píng)估取決于可用于組織學(xué)評(píng)估的檢出淋巴結(jié)的總數(shù)。因此檢出淋巴結(jié)數(shù)對(duì)胃癌預(yù)后存在顯著相關(guān)性[4]。另外大量研究表明檢出淋巴結(jié)數(shù)是影響胃癌預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立因素，切除更多淋巴結(jié)的胃切除術(shù)可減少胃癌患者的復(fù)發(fā)和提高患者的5年生存率，并且減少分期遷移的可能性[5][6]。然而，要達(dá)到最恰當(dāng)?shù)牧馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移分期需要檢出多少淋巴結(jié)，學(xué)術(shù)界一直存在爭(zhēng)議。

二、檢出淋巴結(jié)數(shù)的演變

1997 年，UICC和AJCC在第5版TNM分期中建議每名患者均需檢出至少15枚淋巴結(jié)。若低于此臨界值，由于采樣不充分，發(fā)生分期偏移的風(fēng)險(xiǎn)很高[7]。第7版TNM分期表明淋巴結(jié)切除標(biāo)本的組織學(xué)檢查通常包括16個(gè)或更多個(gè)淋巴結(jié)。而在最近的研究中又出現(xiàn)了新的發(fā)現(xiàn)。Liu YY等評(píng)估LN>25檢索對(duì)接受根治性胃切除術(shù)的胃癌患者的生存結(jié)果和生存分層的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)平均總生存期根據(jù)病理分期進(jìn)行分層時(shí)，LN>25組在I，II和III期胃癌中均始終表現(xiàn)出最佳平均總生存期[8]。這說(shuō)明為了獲得更長(zhǎng)的生存期及更準(zhǔn)確的淋巴結(jié)分期需要檢出淋巴結(jié)至少25枚。Woo Y等則認(rèn)為檢出29個(gè)淋巴結(jié)的患者生存獲益最佳[6]。這幾乎是指南要求的檢出淋巴結(jié)數(shù)的2倍。這項(xiàng)研究數(shù)據(jù)還清楚地表明更廣泛的淋巴結(jié)切除術(shù)與延長(zhǎng)的存活時(shí)間存在明顯相關(guān)性，而淋巴結(jié)切除術(shù)不足則會(huì)導(dǎo)致分期遷移和較差的預(yù)后。盡管許多研究表明，相同的TNM分期內(nèi)淋巴結(jié)的數(shù)量越多，評(píng)估預(yù)后越準(zhǔn)確，患者預(yù)后也越好[9]。但最近有學(xué)者提出了不同的觀點(diǎn)。Macalindong SS等的研究發(fā)現(xiàn)檢出淋巴結(jié)數(shù)增加對(duì)早期胃癌患者的預(yù)后沒有明顯好處，并且他們還發(fā)現(xiàn)當(dāng)檢出淋巴結(jié)數(shù)＞45枚時(shí)患者的生存期反而縮短[10]。這可能是由于檢出淋巴結(jié)數(shù)更多的患者N分期更高，轉(zhuǎn)移的可能性越大，預(yù)后相應(yīng)也越差。Macalindong SS等分析了檢出淋巴結(jié)數(shù)和陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)后也證實(shí)了在他們的研究中檢出淋巴結(jié)數(shù)與N分期呈正相關(guān)[10]。

三、檢出淋巴結(jié)數(shù)與不同分期胃癌預(yù)后的關(guān)系

對(duì)于不同分期的患者，需要檢出的淋巴結(jié)數(shù)也不盡相同，許多研究指出晚期胃癌需要的檢出淋巴結(jié)數(shù)應(yīng)該大于16枚，且比早期胃癌所需的數(shù)量少。Zheng G等發(fā)現(xiàn)，對(duì)于N3期患者，當(dāng)檢出淋巴結(jié)數(shù)大于22枚時(shí)，5年生存率從21.6%上升至29.7%[9]。生存率提高的主要原因可能是足夠數(shù)量的淋巴結(jié)清掃提高了淋巴結(jié)分期的可靠性和預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性，減少了淋巴結(jié)分期偏移的影響。盡管大多數(shù)都認(rèn)為對(duì)于較晚期的胃癌應(yīng)該檢出更多的淋巴結(jié)，然而一項(xiàng)基于來(lái)自七個(gè)美國(guó)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的研究觀察到，在晚期患者（III-B和III-C或N?3）中，無(wú)論檢出淋巴結(jié)數(shù)如何，患者的預(yù)后表現(xiàn)出同樣的不佳[11]。這一結(jié)論與大多數(shù)研究的結(jié)論相反。但這有可能是因?yàn)榛颊叩臋z出淋巴結(jié)數(shù)仍然不夠，晚期胃癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或微轉(zhuǎn)移的可能性相對(duì)較高。在Gholami等的研究中晚期胃癌的死亡率與亞洲機(jī)構(gòu)描述的低得多的死亡率形成鮮明對(duì)比。若檢出淋巴結(jié)數(shù)不夠容易殘留已發(fā)生轉(zhuǎn)移或微轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，使患者復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率增加，預(yù)后相應(yīng)也較差。

而對(duì)于早期胃癌及N0期胃癌，檢出淋巴結(jié)數(shù)少于16枚是否足夠仍存在爭(zhēng)議[12]。He H等發(fā)現(xiàn)，T3-4N0期患者檢出淋巴結(jié)數(shù)大于18枚的患者預(yù)后明顯優(yōu)于檢出淋巴結(jié)小于18枚的患者。但T1-2期的患者則沒有發(fā)現(xiàn)明顯的生存率區(qū)別[13]，該結(jié)果可能是由于不同侵襲深度的腫瘤淋巴結(jié)受累率不同。以往的研究報(bào)道T1期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率不超過(guò)10%。當(dāng)腫瘤侵入胃的較深層時(shí)，淋巴結(jié)受累的風(fēng)險(xiǎn)大大增加[14]。但T3-4期患者確實(shí)需要檢出更多淋巴結(jié)以保障患者的預(yù)后，即使淋巴結(jié)還沒有轉(zhuǎn)移。因?yàn)榧词故遣±頇z查為陰性的淋巴結(jié)也有可能發(fā)生淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移，從而實(shí)際上已經(jīng)具有轉(zhuǎn)移潛能。但究竟應(yīng)該檢出多少尚無(wú)定論。最近，關(guān)于早期和晚期胃癌淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的觀察性研究的分析顯示淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移與胃癌患者的不良手術(shù)結(jié)果之間存在正相關(guān)，并且會(huì)導(dǎo)致分期遷移。而檢出淋巴結(jié)數(shù)的增加能有效避免微轉(zhuǎn)移的效應(yīng)。Ji X等的研究也發(fā)現(xiàn)對(duì)于T4期患者，檢出淋巴結(jié)個(gè)數(shù)需要大于22枚方能達(dá)到較高的5年生存率，而在T1-3N0期患者中未發(fā)現(xiàn)顯著差異[15]。這同樣可能是由于沒有足夠數(shù)量的淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移，未能影響患者的生存結(jié)果。我們可以看出對(duì)于N0期患者，即便侵襲深度較深的患者，需要檢出的淋巴結(jié)數(shù)也可以比N2-3期稍少，然而具體檢出多少枚對(duì)預(yù)后最好需要進(jìn)一步研究。

對(duì)T1N0期的患者檢出淋巴結(jié)數(shù)對(duì)胃癌預(yù)后的影響同樣存在不同的觀點(diǎn)及結(jié)論。Son等評(píng)估了T1N0期患者術(shù)中檢查淋巴結(jié)數(shù)的預(yù)后價(jià)值，他們得出結(jié)論，檢出淋巴結(jié)數(shù)≤15的T1N0期患者的預(yù)后比檢出>15個(gè)淋巴結(jié)的患者更差[16]。這說(shuō)明即使是早期胃癌仍需要足夠的檢出淋巴結(jié)數(shù)以保障患者的預(yù)后。但Chu等卻發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)切除術(shù)超過(guò)15個(gè)淋巴結(jié)移除節(jié)點(diǎn)不利于T1-2N0期患者的生存[17]。這與Son等的結(jié)論截然相反。因此，對(duì)于不同分期的患者，需要檢出的淋巴結(jié)數(shù)的最佳值仍需要進(jìn)一步研究探討。

四、檢出淋巴結(jié)數(shù)通過(guò)影響陰性淋巴結(jié)數(shù)影響胃癌預(yù)后

在過(guò)去的幾十年中，國(guó)際興趣主要集中在陽(yáng)性淋巴結(jié)上。近年來(lái)，陰性淋巴結(jié)數(shù)與生存的潛在關(guān)系已成為人們關(guān)注的話題。許多研究者觀察到檢出淋巴結(jié)數(shù)與陰性淋巴結(jié)數(shù)之間存在顯著相關(guān)性。而陰性淋巴結(jié)數(shù)目是胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)[18]，并且與胃癌患者的生存率顯著相關(guān)，因?yàn)殛幮粤馨徒Y(jié)中往往存在淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移，這種微轉(zhuǎn)移無(wú)法通過(guò)常規(guī)病理檢查確定。而通過(guò)增加檢出陰性淋巴結(jié)數(shù)可以有效減少淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)，最大程度減少潛在的轉(zhuǎn)移。因此陰性淋巴結(jié)清掃是徹底清掃的基本保證。而檢出的淋巴結(jié)必須包含陰性淋巴結(jié)，陰性淋巴結(jié)數(shù)應(yīng)被視為檢出淋巴結(jié)數(shù)的重要保證。

然而究竟需要清掃多少枚陰性淋巴結(jié)數(shù)目對(duì)患者預(yù)后更好也存在爭(zhēng)議。Shi RL等分析了6,177名患者陰性淋巴結(jié)數(shù)對(duì)每個(gè)N期生存的影響發(fā)現(xiàn)，對(duì)于N1期的患者，如果檢出陰性淋巴結(jié)≥9枚，5年生存率增加30.2%，在N2-3期癌癥患者中，如果檢出陰性淋巴結(jié)≥9枚，5年生存率增加25.8%[19]。Martinez-Ramos D等研究了陰性淋巴結(jié)數(shù)對(duì)分期偏移的影響后發(fā)現(xiàn)，隨著陰性淋巴結(jié)數(shù)的增加，分期偏移的風(fēng)險(xiǎn)逐漸減少，對(duì)于N0期患者，陰性淋巴結(jié)數(shù)小于10枚意味著有較高的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)分期偏移[20]。因此，為了降低分期偏移的風(fēng)險(xiǎn)，至少需要檢出10枚陰性淋巴結(jié)。

五、檢出淋巴結(jié)數(shù)通過(guò)影響淋巴結(jié)清掃范圍影響胃癌預(yù)后

檢出淋巴結(jié)數(shù)還通過(guò)影響淋巴結(jié)清掃范圍影響胃癌預(yù)后。目前檢出淋巴結(jié)數(shù)已被用作評(píng)估淋巴結(jié)清掃程度的指標(biāo)[4]。淋巴結(jié)檢出數(shù)越多說(shuō)明淋巴結(jié)清掃范圍越大。Liu等的病例中D2切除術(shù)平均每例檢出淋巴結(jié)27枚，而D3切除術(shù)平均可以檢出43枚淋巴結(jié)[8]。而淋巴結(jié)清掃的最佳范圍幾十年來(lái)一直在爭(zhēng)論中。目前D2淋巴結(jié)清掃術(shù)是應(yīng)用最廣泛的術(shù)式[21]。完美的淋巴結(jié)切除術(shù)可以為病理檢查提供足夠的淋巴結(jié)數(shù)量，是準(zhǔn)確評(píng)估疾病狀態(tài)的不可替代的因素，并且是患者預(yù)后良好的保障。但不充分的淋巴結(jié)切除術(shù)往往殘留潛在的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。Wu等進(jìn)一步研究淋巴結(jié)清掃的范圍時(shí)進(jìn)一步驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)，與D1清掃相比，D3清掃提高了5年生存率[22]。

檢出淋巴結(jié)個(gè)數(shù)是影響許多惡性腫瘤疾病預(yù)后最重要的因素，胃癌也不例外。目前TNM分期是胃癌最主要的分期方法，但為了改善患者預(yù)后及減少淋巴結(jié)分期時(shí)的分期偏移，檢出淋巴結(jié)數(shù)應(yīng)該比指南規(guī)定數(shù)目適當(dāng)增加[23]，然而最佳的檢出淋巴結(jié)個(gè)數(shù)為多少尚沒有定論。且最佳檢出淋巴結(jié)數(shù)應(yīng)根據(jù)腫瘤分期而有所不同，對(duì)于不同N分期，為達(dá)到較高的5年生存率所需要檢出的淋巴結(jié)數(shù)并不相同，當(dāng)N分期較高時(shí)，需要檢出的淋巴結(jié)數(shù)目應(yīng)相應(yīng)增加，以便對(duì)胃癌更準(zhǔn)確的分期，并且減少淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的可能性。當(dāng)N分期較低時(shí)檢出淋巴結(jié)數(shù)可以適當(dāng)減少，但仍應(yīng)該大于16枚。但對(duì)早期胃癌，更多的檢出淋巴結(jié)個(gè)數(shù)是否帶來(lái)更好的預(yù)后仍存在爭(zhēng)議，但檢出淋巴結(jié)數(shù)是影響早期胃癌預(yù)后的獨(dú)立因素已達(dá)成共識(shí)。另外，即使是同一分期的患者，檢出淋巴結(jié)數(shù)的不同對(duì)患者的預(yù)后也會(huì)產(chǎn)生不同的影響。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為檢出淋巴結(jié)數(shù)增加可以有效的減少患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)，延長(zhǎng)患者的生存期，并且可以減少分期偏移，更好的評(píng)估患者的預(yù)后，對(duì)于T3-4期和未進(jìn)行新輔助化療的患者更是如此，故而在臨床上應(yīng)該盡量增加檢出的淋巴結(jié)數(shù)，嚴(yán)格按照D2淋巴結(jié)清掃術(shù)范圍進(jìn)行清掃是一個(gè)最重要且最行之有效的辦法，清掃范圍更大的D3淋巴結(jié)清掃術(shù)似乎對(duì)一部分患者預(yù)后更加有幫助，但是這是否適用于每一個(gè)分期的患者仍值得研究。另一個(gè)可以有效增加檢出淋巴結(jié)數(shù)目的方法是增加標(biāo)本在病理評(píng)估過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)數(shù)量。另外，最佳淋巴結(jié)檢出數(shù)目的不相同還有可能與術(shù)者的手術(shù)技巧或者患者的一般情況等等其他因素有關(guān)。還有本文中包含的所有這些研究都是回顧性的，因此，接受廣泛淋巴結(jié)清掃和有限淋巴結(jié)清掃的患者之間可能存在固有差異，最佳淋巴結(jié)檢出數(shù)目的不相同也有可能與這些差異有關(guān)。因此，如何減少這些差異帶來(lái)的影響，從而得到一個(gè)客觀的最佳檢出淋巴結(jié)數(shù)也值得我們深入的思考研究。

總之，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展對(duì)胃癌預(yù)后的要求越來(lái)越高，對(duì)淋巴結(jié)的研究也應(yīng)該更加深入。目前關(guān)于胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的許多問(wèn)題仍需要解決。因此，我們有必要改進(jìn)我們的淋巴結(jié)評(píng)估胃癌預(yù)后方法，利用檢出淋巴結(jié)個(gè)數(shù)對(duì)胃癌的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估是目前最可行的方式。然而，究竟檢出多少枚淋巴結(jié)對(duì)患者的預(yù)后更好，各學(xué)者各有見解，尚存在爭(zhēng)議。且不同分期的胃癌，周圍侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況不同，需要檢出的淋巴結(jié)亦不盡相同，針對(duì)不同分期，不同情況的胃癌患者，檢出多少枚淋巴結(jié)最有益仍存在爭(zhēng)議，還需要進(jìn)行更進(jìn)一步的細(xì)致研究，制定統(tǒng)一、最佳的檢出淋巴結(jié)數(shù)目方案，指導(dǎo)臨床制定最佳淋巴結(jié)清掃方案。