ICS在咳嗽變異型哮喘患者中的應(yīng)用價值分析

張智勇 韓 瑩 周淑芬 鄒 華 苗仲艷

1.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院皮膚科，黑龍江牡丹江 157000；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院教研科，黑龍江牡丹江 157000；3.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院老年病科，黑龍江牡丹江 157000；4.黑龍江省牡丹江市中醫(yī)醫(yī)院治未病科，黑龍江牡丹江 157000；5.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院體檢科，黑龍江牡丹江 157000

咳嗽變異型哮喘（cough variant asthma，CVA）是一組以頑固性慢性咳嗽為主要臨床癥狀的特殊類型的哮喘。研究認為CVA主要是由氣道的高反應(yīng)性（airway hyperresponsiveness，AHR）、氣道重塑和慢性炎癥反應(yīng)引起[1-2]。如不及時給予規(guī)范有效的治療，大約30%的患者發(fā)展為典型哮喘[3-4]。目前吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）是國內(nèi)外專家一致推薦的有效治療CVA的一線藥物[5-6]。為了解ICS在CVA治療的應(yīng)用價值，本研究2014年12月～2016年12月我院使用ICS治療CVA的患者的資料采用回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年12月～2016年12月我院診斷為咳嗽變異型哮喘的患者共204例。其中男79例，女125例，年齡21～54歲，平均（36.3±7.1）歲。入選標準：所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會關(guān)于咳嗽診斷與治療的指南標準[7]，且為首次診治患者，近期未使用其他激素類制劑。排除標準：近期患有上呼吸道感染者；有心臟、肝、腎慢性疾病者；長期吸煙患者；合并鼻竇炎、反流性食管炎；妊娠及哺乳期女性患者等。

1.2 治療方法

入組后所有患者均規(guī)范給予布地奈德粉吸入劑（瑞典 Astra ZenecaAB，H20130322），200μg/次，2次/d，療程12個月。

1.3 觀察指標

臨床癥狀：觀察治療結(jié)束后臨床癥狀的變化，主要包括咳嗽、氣喘和哮鳴音等。標準為[4]：（1）顯效：臨床主要癥狀完全消失；（2）有效：臨床癥狀部分好轉(zhuǎn)；（3）無效：臨床癥狀未見改善甚至加重。治療有效率=（痊愈+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%[8]。肺功能評價：包括第一秒用力呼氣容積（FEV1）、第一秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）、用力肺活量（FVC）、最大呼氣峰流速（PEF）[9]。

痰內(nèi)嗜酸性粒細胞（eosinophils，EOS）百分數(shù)及細胞因子檢測：（1）采用Pin[5]改良的痰誘導(dǎo)方法，用酶聯(lián)免疫吸附測定IL-5、IL-10含量；（2）誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細胞百分數(shù):痰標本中加入2倍體積0.1%二硫蘇糖醇（DTT），充分震蕩混勻。然后常溫1500r/min離心10min，取上清液-80℃凍存。使用瑞-吉姆薩染色對細胞沉渣圖片進行染色，高倍鏡下觀察，計數(shù)400個非鱗狀上皮細胞及嗜酸性粒細胞，計算嗜酸性粒細胞的百分比。

支氣管激發(fā)試驗（bronchial provocation test，BPT）采用計算機定量噴射霧化給藥裝置，選測磷酸組胺（上海譜振生物科技有限公司，H20140117）作為激發(fā)藥物，從0.03～7.8μmol，不斷增加吸入劑量并監(jiān)測FEV1。當FEV1較基線下降≥20%為激發(fā)試驗陽性，記錄此時的激發(fā)藥物的劑量為FEV1較對照值下降20%的最低累計劑量（PD20-FEV1）。該閾值評價氣道的高反應(yīng)性：閾值越低，氣道敏感性越高。當激發(fā)藥物劑量達到7.8μmol時FEV1下降＜15%，稱為激發(fā)試驗陰性，此時實驗終止[10]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料多組比較采用方差分析，兩兩比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

統(tǒng)計患者經(jīng)過3、6、12個月治療的療效。見表1

表1 ICS治療3、6、12個月臨床療效比較[n（%）]

2.2 治療前后肺功能水平變化比較

ICS對CVA患者肺功能的影響入組前、治療第3、6、12個月分別進行肺功能檢查，見表2。

表2 治療前后肺功能水平變化比較

2.3 ICS對CVA患者誘導(dǎo)痰IL-5、IL-10及EOS的影響

治療后誘導(dǎo)痰標本中IL-10含量明顯高于治療前（P＜0.05），IL-5及EOS百分數(shù)則較治療前明顯降低（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前及治療第3、6、12月CVA患者誘導(dǎo)痰IL-5、IL-10含量及EOS百分比

2.4 ICS對CVA患者PD20-FEV1的影響

ICS治療的CVA患者PD20-FEV1 隨著療程的延長逐漸增加，治療第3個月PD20-FEV1 較之前明顯增加（P＜0.05）。至治療第12個月患者氣道的反應(yīng)性較前明顯降低。在治療第3、6、12個月分別有19、54、103例患者BPT轉(zhuǎn)陰，至治療結(jié)束有超過50%患者BPT呈陰性。見表4。

表4 ICS治療前及治療第3、6、12個月CVA患者BPT試驗結(jié)果比較

3 討論

目前研究認為CVA可以作為哮喘的前期表現(xiàn)，而ICS的治療可以抑制CVA的病情進展[11]。CVA的發(fā)病機制認為是由多種炎癥因子及嗜酸性粒細胞參與的氣道炎癥反應(yīng)，氣道的高反應(yīng)性和氣道重塑是其特征。而糖皮質(zhì)激素可以保持支氣管平滑肌細胞膜及溶酶體膜的穩(wěn)定性，從而減少收縮，降低氣道的反應(yīng)性[12]；同時還可以通過與受體的作用，調(diào)控氣道上皮細胞靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而抑制淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞等釋放炎性介質(zhì)，抑制氣道變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生；抑制磷酸二酯酶的活性，從而增加細胞內(nèi)cAMP的含量，舒張支氣管[13]。而霧化吸入的糖皮質(zhì)激素能夠更好地作用于靶部位，更加快速而充分的發(fā)揮作用，同時也避免了全身用藥的副作用[14]。

Th作用失衡在CVA發(fā)生中的作用引起研究者的重視，研究證實Th2型細胞因子的增加是哮喘發(fā)生的重要機制[15]，而IL-5是參與氣道炎癥反應(yīng)的重要的Th2型細胞因子。而IL-10作為Th2型細胞因子抑制因子，在抑制炎性因子分泌及趨化方面發(fā)揮作用。因此本實驗選用EOS、IL-5和IL-10作為觀察ICS在抑制CVA患者氣道炎癥反應(yīng)方面指標。實驗觀察到較治療前誘導(dǎo)痰中IL-5含量、嗜酸性粒細胞計數(shù)較治療前明顯下降，而IL-10水平則上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。說明使用ICS可以降低CVA患者氣道的炎癥反應(yīng)。

AHR被認為是哮喘發(fā)生危險因素，PD20越低的CVA患者說明氣道的反應(yīng)性越高。臨床常用的支氣管激發(fā)試驗，用組胺類藥物刺激支氣管平滑肌痙攣，測量肺通氣功能，同時記錄FEV1較對照值下降20%的最低累計劑量。本實驗中治療后PD20-FEV1 較治療前增加（P＜0.05），并且治療后部分患者出現(xiàn)支氣管激發(fā)試驗陰性（P＜0.05）。說明通過ICS治療，CVA患者氣道的高反應(yīng)性較前好轉(zhuǎn)。但是，從實驗中我們看出，經(jīng)過12個月的治療，只有大約一半的患者BPT轉(zhuǎn)陰，因此對于部分患者而言，需要更長時間的治療才能獲得更好療效。

以上研究表明，CVA可以有效的針對發(fā)病機制改善CVA患者的狀況，但是長期規(guī)范使用激素的劑量及最佳療程需要進行進一步大規(guī)模的隨機對照研究。