甲亢合并嚴(yán)重肝損的治療策略分析

張 穎 朱惠敏 吳 嘉

深圳市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東深圳 518000

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱甲亢）是內(nèi)分泌科常見(jiàn)疾病，可累及全身多個(gè)器官[1]。甲亢合并嚴(yán)重肝功能損害，因病因復(fù)雜治療較為棘手，患者病情進(jìn)展迅速，常常危及生命。尋找一種科學(xué)有效且不損害患者肝臟功能的治療方法，是內(nèi)分泌醫(yī)生密切關(guān)注的問(wèn)題。本次研究選擇2003年6月～2017年6月，我院收治的甲亢合并嚴(yán)重肝功能損害的47例患者，采用回顧性分析法整理相關(guān)臨床資料并進(jìn)行分析，以探討甲亢合并嚴(yán)重肝損的治療方案，為臨床提供幫助?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象：回顧性分析2003年6月～2017年6月來(lái)我院住院及隨訪的甲亢合并嚴(yán)重肝損的患者共47例。納入標(biāo)準(zhǔn)：甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2007年中國(guó)甲狀腺疾病診療指南[2]，嚴(yán)重肝損包括：慢性乙型病毒性肝炎（重度）、肝衰竭，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合慢乙肝防治指南及肝衰竭防治指南[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：梗阻性黃疸、肝癌。其中肝衰竭患者：未抗甲狀腺治療組男6例，女4例；年齡17～64歲，平均年齡（47.51±4.62）歲，病程2～3年，平均病程（2.13±1.04）年，既往甲亢病史5例，曾使用抗甲狀腺藥物2例；抗甲狀腺藥物治療組男7例，女4例；年齡32～65歲，平均年齡（46.63±5.21）歲，病程2～4年，平均病程（2.24±1.35）年，既往甲亢病史4例，曾使用抗甲狀腺藥物4例；碘131治療組男4例，女2例，年齡37～67，平均年齡（48.11±5.74）歲；病程2～3年，平均病程（2.31±1.07）年，既往甲亢病史1例，曾使用抗甲狀腺藥物1例。三組患者一般臨床資料差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。慢乙肝重度患者：未抗甲狀腺治療組男4例，女2例，年齡24～60歲，平均年齡（42.37±4.55）歲，病程1～ 8年，平均病程（4.11±0.57）年，既往甲亢病史3例，曾使用抗甲狀腺藥物2例；抗甲狀腺藥物治療組男7例，女5例，年齡27～59歲，平均年齡（40.64±3.52）歲，病程 2～7年，平均病程（3.95±0.49）年，既往甲亢病史3例，曾使用抗甲狀腺藥物3例；碘131治療治療組男1例，女1例；年齡26～58歲，平均年齡（41.36±3.41）歲；病程1～7年，平均病程（3.99±0.61）年，既往甲亢病史1例，曾使用抗甲狀腺藥物1例，入院時(shí)慢乙肝重度組及肝衰竭組患者間年齡，肝功能及甲狀腺功能等指標(biāo)方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），各組具有可比性。

1.2 方法

肝衰竭患者治療方法：（1）內(nèi)科綜合治療：停用導(dǎo)致肝損的藥物、抗病毒治療、防治感染、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)、使用還原型谷胱甘肽（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司、國(guó)藥準(zhǔn)字H20052398，藥品規(guī)格0.6g×6支/盒）、靜滴復(fù)方甘草酸苷（西安德天藥業(yè)股份有限公司、國(guó)藥準(zhǔn)字H20066563、藥品規(guī)格20mL×6支/盒）、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（浙江海正藥業(yè)股份有限公司、國(guó)藥準(zhǔn)字H201333197、藥品規(guī)格0.5g×6支/盒）、熊去氧膽酸（常州制藥廠有限公司、國(guó)藥準(zhǔn)字H32023735、藥品規(guī)格50mg×30片/瓶）、門冬氨酸鳥氨酸（杭州民生藥業(yè)有限公司、國(guó)藥準(zhǔn)字 H33020038、藥品規(guī)格 10mL×5支 /盒）10mL＋250mL 5%葡萄糖靜滴、乳果糖（北京韓美藥品有限公司、國(guó)藥準(zhǔn)字H20065730、藥品規(guī)格100mL：66.7g/瓶）30mL/次、3次/d等護(hù)肝、褪黃、防治肝性腦病以及補(bǔ)充新鮮血漿或白蛋白、糾正水電解質(zhì)等紊亂。（2）血漿置換術(shù)：使用日本旭化成醫(yī)療公司提供的血漿分離器（型號(hào)為Plasma flow op-08w）及日本全自動(dòng)血液凈化系統(tǒng)（型號(hào)為PlasautoIQ），在股靜脈留置上海景華醫(yī)療器械有限公司提供的單針雙腔導(dǎo)管，血流量為100mL/min，血漿置換量2000～300mL，置換血漿與廢漿流速比為1：1。（3）抗甲狀腺藥物他巴唑（Merck KGaA、國(guó)藥準(zhǔn)字H20120405、藥品規(guī)格、10mg×50片）10mg/次，1次/d、丙基硫氧嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司、國(guó)藥準(zhǔn)字 H31020593、10mL：0.25g×5支 /盒）、碘131治療、普萘洛爾（常州康普藥業(yè)有限公司、國(guó)藥準(zhǔn)字H32021276、10mg×100片/瓶）減慢心率、改善癥狀治療。

1.3 觀察及療效指標(biāo)

（1）根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]評(píng)估兩組療效：治療過(guò)程中嚴(yán)密觀察患者的癥狀及體征，治療前及治療后3月檢測(cè)血常規(guī)、肝功能、甲狀腺功能。好轉(zhuǎn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能及甲狀腺功能指標(biāo)較入院前有所下降。無(wú)效：臨床癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，肝功能及甲狀腺功能較治療前加重或死亡。（2）采用瑞士羅氏公司提供的電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)（型號(hào)E170）血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、促甲狀腺激素（TSH）、總膽紅素（TB），使用美國(guó)貝克曼公司提供的全自動(dòng)血生化儀（型號(hào)OLYMPUS AU2700）測(cè)定谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）評(píng)估患者甲狀腺及肝功能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS18.0進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用 χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，組內(nèi)計(jì)量資料比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，三種治療方法結(jié)果比較采用采用單因素方差分析（F檢驗(yàn)）,P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 慢乙肝重度患者不同治療措施及臨床療效比較

20例慢乙肝重度患者未抗甲狀腺治療組4例好轉(zhuǎn)，2例無(wú)效，抗甲狀腺藥物治療組12例全部好轉(zhuǎn)，碘131治療組2例全部好轉(zhuǎn)，因碘131組病例數(shù)太少，未與其他組進(jìn)行有效率比較?？辜谞钕偎幬镏委熃M有效率對(duì)比未抗甲狀腺治療組差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），抗甲狀腺藥物治療組隨訪三個(gè)月，未出現(xiàn)肝損加重及白細(xì)胞減少等抗甲狀腺藥物副作用。見(jiàn)表1。

表1 慢乙肝重度患者不同治療措施及臨床療效比較

2.2 肝衰竭患者不同治療方式及臨床療效比較

肝衰竭患者中未抗甲狀腺治療組10例死亡7例、2例無(wú)效，1例好轉(zhuǎn)?？辜谞钕偎幬镏委熃M9例好轉(zhuǎn)，2例死亡。碘131組共6例，5例均好轉(zhuǎn)，1例無(wú)效?？辜谞钕偎幬镏委熃M及碘131組有效率高于未抗甲狀腺藥物治療組，差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），出院后隨訪3月，抗甲狀腺藥物治療組未出現(xiàn)肝損加重及白細(xì)胞減少等藥物副作用。見(jiàn)表2。

表2 肝衰竭患者不同治療方式及臨床療效比較

2.3 慢乙肝重度患者、肝衰竭患者甲狀腺及肝功能比較

慢乙肝重度及肝衰竭患者中抗甲狀腺藥物治療組及碘131治療組FT3、ALT、TB較未抗甲狀腺治療組降低，差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TSH較未抗甲狀腺治療組升高，差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3～4。

表3 慢乙肝重度患者甲狀腺及肝功能比較（±s）

表3 慢乙肝重度患者甲狀腺及肝功能比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，與未抗甲狀腺治療比較，#P＜0.05

組別 n FT3（Pmol/L） ALT（U/L） TSH（μIU/L） TB（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后未抗甲狀腺治療 6 18.69±1.61 8.64±0.69* 452.11±54.20 210.5±67.2* 0.004±0.002 0.003±0.001* 52.300±31.60 32.00±17.50*抗甲狀腺藥物治療 12 18.85±1.26 5.15±0.61*# 467.20±64.30 25.94±1.51*# 0.007±0.004 1.600±1.520*# 48.20±21.50 19.50±3.15*#碘131治療 2 18.67±1.31 5.61±0.47*# 474.60±73.50 26.51±1.64*# 0.009±0.005 2.100±1.740*# 54.10±35.60 22.10±3.42*#F 0.035 6.605 0.154 4791.554 2.008 3.622 0.175 7.523 P 0.966 0.008 0.858 0.000 0.165 0.049 ±0.841 ±0.005

表4 肝衰竭患者甲狀腺及肝功能比較（±s）

表4 肝衰竭患者甲狀腺及肝功能比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，與未抗甲狀腺治療比較，#P＜0.05

組別 n FT3（Pmol/L） ALT（U/L） TSH（μIU/L） TB（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后未抗甲狀腺治療 10 18.35±1.64 9.16±1.23* 631±416.5 472±215.3* 0.005±0.004 0.008±0.003* 512.3±143.1 436.40±152.30*抗甲狀腺藥物治療 11 18.61±1.26 6.15±1.64*# 672±352.1 28.16±2.91*# 0.004±0.003 1.800±1.710*# 490.50±162.10 56.70±34.20*#碘131治療 6 18.34±1.61 6.51±1.28*# 721±412.7 28.64±2.71*# 0.010±0.060 2.300±2.540*# 532.20±153.10 48.50±29.70*#F 0.103 13.018 0.006 35.693 0.0972 3.850 0.214 49.198 P 0.903 0.000 0.994 0.000 ±0.908 ±0.035 0.809 0.000

3 討論

甲亢對(duì)肝臟可造成損害，原因是多方面的：（1）肝臟相對(duì)缺氧。（2）分解代謝亢進(jìn)，肝糖原消耗、氨基酸和維生素消耗過(guò)多。（3）甲狀腺對(duì)肝臟代謝的影響，如干擾胰島素樣生長(zhǎng)因子內(nèi)平衡等。（4）甲狀腺素對(duì)膽汁酸代謝的影響。合并病毒性肝炎或藥物因素后，肝臟的損傷更加嚴(yán)重[5-7]。

目前治療甲亢合并肝損時(shí)針對(duì)甲亢的治療上主要是在低碘飲食，減慢心率等一般治療的基礎(chǔ)上使用抗甲狀腺藥物（他巴唑MM、丙基硫氧嘧啶PTU）、碘131治療、或者僅采用一般治療[8]。因甲亢合并嚴(yán)重肝損時(shí)手術(shù)為禁忌癥，一般不采用。分歧及治療的難點(diǎn)主要在于選擇何種方式治療及治療時(shí)機(jī)。眾所周知，抗甲狀腺藥物可導(dǎo)致藥物性肝損害[9]，PTU由于其免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)甚至可導(dǎo)致肝衰竭[10]，本研究肝衰竭組中有一例因甲亢危象使用PTU 200mg 次日出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶上升至1350U/L，其后發(fā)展為肝衰竭而死亡，因此本研究在既往未用過(guò)抗甲狀腺藥物的患者中首選他巴唑治療。碘131治療可使大量的甲狀腺激素入血而進(jìn)一步加重肝臟組織缺血缺氧，加重肝損[11]，劉思齊等[12]曾報(bào)道1例甲亢性肝損害，門診碘131治療后導(dǎo)致肝功能衰竭進(jìn)而死亡。本研究組一例慢乙肝中度患者因碘131后10d內(nèi)黃疸加重，TB由73.6μmol/L上升至406μmol/L，臨床癥狀惡心、嘔吐、乏力癥狀迅速加重，出現(xiàn)急性肝衰竭。一般治療未針對(duì)甲狀腺毒癥治療，甲狀腺毒癥本身對(duì)肝臟的損害未解除，臨床上治療效果不佳，肝衰竭組一般治療10例患者無(wú)效9例，有效率僅10%?；谏鲜龇N種風(fēng)險(xiǎn)及顧慮，臨床醫(yī)生在選擇治療上更加困惑。

本研究慢乙肝重度患者組中抗甲狀腺藥物治療及碘131治療者中均取得了良好的療效，有效率高達(dá)100%。因碘131組病例數(shù)太少，未與其他組進(jìn)行有效率比較?？辜谞钕偎幬镏委熃M有效率對(duì)比未抗甲狀腺治療組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與樣本量少有關(guān)。肝衰竭組中抗甲狀腺藥物及碘131治療有效率相仿，均明顯高于未抗甲亢治療組，總體取得了較好的療效。治療心得在于：1.詳細(xì)詢問(wèn)病史，仔細(xì)區(qū)分導(dǎo)致肝損原因。慢乙肝重度患者組中病因主要為乙肝病毒復(fù)制，1例因重疊戊肝導(dǎo)致肝損。肝衰竭組中乙肝病毒復(fù)制組23例、中藥（黃藥子）導(dǎo)致者2例，抗甲狀腺藥物者1例。甲亢的用藥史也十分關(guān)鍵，本研究中慢乙肝重度組中有7例患者肝損之前已有甲亢，6例使用他巴唑治療5 ～10月不等。13例肝損同時(shí)發(fā)現(xiàn)甲亢。肝衰竭組中肝損前甲亢10例，肝損同時(shí)發(fā)現(xiàn)甲亢者17例。（1）對(duì)于肝損的病因考慮乙肝病毒復(fù)制以及既往已使用過(guò)抗甲狀腺藥物未出現(xiàn)過(guò)副作用者，本研究中慢乙肝重度者首選使用抗甲狀腺藥物治療，未進(jìn)一步加重肝損，也未引起白細(xì)胞減少等其他副作用，可見(jiàn)抗甲狀腺藥物相對(duì)安全有效，其結(jié)論與劉宇、江苔等[13-14]研究相仿。既往國(guó)內(nèi)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道抗甲狀腺藥物在肝衰竭患者中使用安全性，但本研究中肝損病因考慮病毒復(fù)制的肝衰竭組患者在既往使用過(guò)抗甲狀腺藥物未見(jiàn)副作用者使用抗甲狀腺藥物未見(jiàn)病情加重情況，未使用過(guò)抗甲狀腺藥物的患者，因考量到一旦出現(xiàn)副作用可加重原有肝衰竭，而采用護(hù)肝及血漿置換，待肝功能好轉(zhuǎn)后在加用抗甲狀腺藥物治療，他巴唑5～10mg qd起始，本研究中4例患者均未見(jiàn)藥物導(dǎo)致肝損加重情況。（2）對(duì)于肝損病因考慮藥物引起者需仔細(xì)區(qū)分哪種藥物，中藥引起者停用中藥，曾使用過(guò)抗甲狀腺藥物未出現(xiàn)副作用者繼續(xù)抗甲狀腺藥物治療?？紤]抗甲狀腺藥物引起及區(qū)分困難者，停用抗甲狀腺藥物，使用碘131治療。2.血漿置換術(shù)：本研究中肝衰竭組全部使用血漿置換術(shù)，血漿置換術(shù)用于甲亢合并肝衰竭，可清除血液中肌酐、尿素氮、氨、膽紅素、甲狀腺激素等[15]，也能清除自身免疫性疾病的病因如TRAb及免疫復(fù)合物，減輕甲狀腺毒癥對(duì)肝臟的損害，同時(shí)補(bǔ)充白蛋白，凝血因子，有利于肝臟的恢復(fù)，但效應(yīng)短暫，需多次治療[16]。本研究肝衰竭組中血漿置換平均次數(shù)為4次，也證實(shí)此，肝衰竭組血漿置換后膽紅素，甲狀腺毒癥及甲狀腺相關(guān)抗體均有下降。碘131可引起甲狀腺破壞，甲狀腺毒癥可短暫加重，在碘131后1～2周內(nèi)明顯，此時(shí)使用血漿置換可清除甲狀腺激素，待碘131治療甲亢的作用逐漸發(fā)揮作用爭(zhēng)取時(shí)間。慢乙肝重度及肝衰竭患者中抗甲狀腺藥物治療組及碘131治療組FT3、ALT、TB較未抗甲狀腺治療組降低，TSH較未抗甲狀腺治療組升高，表明抗甲狀腺治療及碘131治療甲亢合并嚴(yán)重肝損患者較未抗甲狀腺治療更能改善患者甲狀腺功能及肝功能。

綜上所述，甲亢合并嚴(yán)重肝損的治療主要是針對(duì)不同的病因采用不同治療方法，嚴(yán)重肝損的患者在排除甲狀腺藥物導(dǎo)致的肝損的基礎(chǔ)上使用抗甲狀腺藥物是安全有效的，碘131治療前后聯(lián)合血漿置換是治療肝衰竭的有效辦法，建議在肝功能好轉(zhuǎn)后再開(kāi)始使用碘131。