血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平與腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度、梗死體積及其預后的關(guān)系

劉 梅 劉慶萍 丁桂兵 陳 亮 吳巖峰

南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,江蘇南京 210003

腦梗死是腦卒中最主要的一種類型，具有較高發(fā)病率、致殘率和致死率。動脈粥樣硬化是引發(fā)腦血栓形成、血管腔狹窄的重要因素之一[1]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2），即血小板活化因子乙酰水解酶，其可結(jié)合低密度脂蛋白，對低密度脂蛋白上氧化卵磷脂予以水解，形成促炎物質(zhì)，對動脈粥樣硬化、炎癥的發(fā)生均有促進作用[2-3]。Lp-PLA2在腦梗死發(fā)病、疾病進展及復發(fā)過程中的作用越來越受到研究的重視，來自中國的CHANCE研究發(fā)現(xiàn)高水平的Lp-PLA2與短暫性腦缺血發(fā)作以及輕型卒中相關(guān)，Lp-PLA2水平每增加30nmol/（min·mL），缺血性卒中、心肌梗死或者90d內(nèi)死亡等血管事件的風險增加1.04倍[4]。最新一項系統(tǒng)綜述共納入11項研究，結(jié)果表明短暫性腦缺血發(fā)作或者首發(fā)卒中患者中Lp-PLA2水平與卒中復發(fā)相關(guān)，同時也是健康人群發(fā)生卒中的危險因素之一[5]。然而這些研究少有關(guān)注Lp-PLA2與卒中的嚴重程度，特別是腦梗死影像學上表現(xiàn)之間的關(guān)系，為此的本研究選取100例腦梗死患者，分析Lp-PLA2與患者神經(jīng)功能缺損程度、梗死體積之間的關(guān)系，以期為腦梗死的防治提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2015年1月～2017年2月收治的連續(xù)入組的腦梗死患者，所有患者首次發(fā)作，并在發(fā)病24h內(nèi)，共100例，均根據(jù)全國腦血管學會制定的相應(yīng)標準[6]明確診斷，且經(jīng)CT或MRI檢查證實。其中男58例，女42例，年齡52～78歲，平均（66.3±4.6）歲。排除腔隙性腦梗死、出血性腦梗死、無癥狀性腦梗死等患者。按照梗死灶的大小分組并參照以下標準：以發(fā)病3～7d內(nèi)頭顱CT檢查結(jié)果為依據(jù)，通過Pullicino公式計算[7]梗死體積，梗死體積為長×寬×CT或MRI掃描陽性層數(shù)/2。結(jié)合測定結(jié)果，對梗死灶進行劃分，其中體積不足5cm3者為小梗死灶，梗死體積為5～15cm3者為中梗死灶，梗死體積為15cm3以上者為大梗死灶。此外還根據(jù)臨床神經(jīng)功能缺損評分標準（NIHSS）對患者病情程度進行判定，以0～15分為輕度，以16～30分為中度，以30分以上為重度。在90d后通過電話隨訪，采用改良Rankin量表（mRS）對其預后進行評價（mRS評分≤2分為預后良好，mRS評分＞2分為預后較差）。

1.2 方法

在患者入院次日，采集空腹肘靜脈血3mL，放入加入EDTA抗凝劑的試管中，在30min內(nèi)以離心機對血清分離，離心機的溫度控制為2～8℃，速度控制為1000r/min，離心時間為15min。采集上清液，置于Ep管內(nèi)。因樣本采集相間時間長，將采集的樣本均保存在-80℃環(huán)境中，所有樣本收集完后展開測定。以上海朗頓公司制造的酶聯(lián)免疫吸附法定量檢測試劑盒，對患者血清中Lp-PLA2水平進行檢測，所有檢測操作均嚴格按照說明書實施。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 Lp-PLA2與神經(jīng)功能缺損程度評分的相關(guān)性分析

按神經(jīng)功能缺損嚴重程度分組后的三個亞組的Lp-PLA2水平比較顯示，血漿Lp-PLA2水平隨神經(jīng)功能缺損嚴重程度的增加而增加，NIHSS評分越高，Lp-PLA2水平越高，對腦梗死患者NIHSS評分和血清Lp-PLA2水平展開Spearman相關(guān)性分析，可知二者為正相關(guān)（r=0.682，P＜0.05）。見表1。

2.2 Lp-PLA2與梗死體積間的相關(guān)性分析

按腦梗死體積大小分組后的三個亞組的Lp-PLA2水平比較顯示，血漿Lp-PLA2水平隨腦梗死面積的增加而增加，梗塞體積越大，Lp-PLA2水平越高，對腦梗死患者梗死體積和血清Lp-PLA2水平展開Spearman相關(guān)性分析，可知二者為正相關(guān)（r=0.741，P ＜ 0.05）。見表 2。

表1 不同神經(jīng)功能缺損程度患者Lp-PLA2水平檢測結(jié)果及相關(guān)性分析

表2 不同梗死體積患者Lp-PLA2水平檢測結(jié)果及相關(guān)性分析

2.3 Lp-PLA2與預后的相關(guān)性分析

按照改良Rankin量表（mRS）對其預后進行評價，mRS評分≤2分為預后良好，mRS評分＞2分為預后較差。預后良好組的Lp-PLA2水平低于預后較差組，根據(jù)90d mRS判斷其預后與血清Lp-PLA2水平呈正相關(guān)（r=0.790，P＜0.05）。見表3。

表3 不同預后患者Lp-PLA2水平檢測結(jié)果及相關(guān)性分析

3 討論

腦梗死是為腦部供應(yīng)血液的動脈發(fā)生粥樣硬化或有血栓形成，導致管腔狹窄或閉塞，造成局灶性急性腦供血不足而引發(fā)的疾病，也可因異常物體如氣體、液體或固體等順血液循環(huán)進至腦動脈，或進入腦血液循環(huán)頸部動脈中，導致血流量驟減或阻斷而引發(fā)的支配區(qū)域腦組織軟化、壞死性疾病[8]。腦梗死致殘率較高[9]，易復發(fā)，患者死亡風險較高[10]，對其病情及時評判、預估預后意義重大。

Lp-PLA2屬于機體中一類炎癥因子，其可將低密度脂蛋白上氧化卵磷脂、血小板活化因子水解，促使二者失活，形成氧化型游離脂肪酸、溶血卵磷脂。氧化型游離脂肪酸、溶血卵磷脂屬于促炎介質(zhì)[11]，可導致血管內(nèi)皮細胞受損，引發(fā)泡沫細胞沉積、單核細胞浸潤，對粥樣斑塊形成有促進作用，且可使得粥樣斑塊的不穩(wěn)定性增強[12]，促使缺血性腦卒中發(fā)生風險增加。已有研究顯示，Lp-PLA2在血液循環(huán)中的存在形式是高密度脂蛋白與低密度脂蛋白結(jié)合的形式，其水平受低密度脂蛋白水平影響，因此其對動脈粥樣硬化的發(fā)生及進展有重要作用[13-14]。目前關(guān)于Lp-PLA2與腦梗死患者病情程度、梗死體積之間的關(guān)系還少有研究[15]。本研究選取100例腦梗死患者，根據(jù)NIHSS評分分組，經(jīng)統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)輕度、中度、重度患者Lp-PLA2水平逐漸升高，且組間差異有統(tǒng)計學意義。此外，按照改良Rankin量表（mRS）對其預后進行評價，mRS評分≤2分為預后良好，mRS評分＞2分為預后較差。預后良好組的Lp-PLA2水平低于預后較差組，差異有統(tǒng)計學意義。從這一結(jié)果可以看出，隨患者神經(jīng)功能缺損程度的增加以及預后的變差，血清Lp-PLA2呈現(xiàn)逐漸升高趨勢。經(jīng)相關(guān)性分析可知，Lp-PLA2與神經(jīng)功能缺損程度及預后之間為正相關(guān)。可以推斷，腦梗死之后出現(xiàn)了微循環(huán)障礙，而Lp-PLA2可介導局部炎癥反應(yīng)，構(gòu)建Lp-PLA2介導下的炎癥信號傳導通路，Lp-PLA2反應(yīng)性代謝可生成眾多炎性介質(zhì)，如白三烯類、白細胞介素、血小板源性生長因子，上述炎癥介質(zhì)彼此互相促進、互相關(guān)聯(lián)[16]，可促使缺血性腦損傷進一步加重，患者神經(jīng)功能缺損程度也在逐漸增加，從而導致預后變差。

本研究對梗死體積和Lp-PLA2之間的關(guān)系展開研究。經(jīng)分析與對比可以發(fā)現(xiàn)，小梗死灶、中梗死灶、大梗死灶患者者Lp-PLA2水平逐漸升高，且組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。經(jīng)相關(guān)性分析，可知腦梗死患者Lp-PLA2水平與梗死體積均為正相關(guān)。由此可見，梗死體積和Lp-PLA2之間關(guān)聯(lián)密切，這可能是因為Lp-PLA2水平升高使得血栓形成增多，而血栓形成可導致腦梗死病灶擴大。當然，根據(jù)Pullicino公式計算梗死體積的方法也有一定的局限性，腦梗死嚴重程度還和功能區(qū)的關(guān)系、并發(fā)癥等發(fā)生相關(guān)。因此有研究使用基于前循環(huán)的急性腦卒中進展早期計算機評分（Acute Stroke Prognosis Early Computed Tomography Score，ASPECTS）或者后循環(huán)的pcASPECTS來判斷急性腦梗死的嚴重程度[17]。特別是CT的評分和NIHSS評分相結(jié)合的方式，跟能夠反應(yīng)腦梗死的嚴重程度以及對于預后的影響。而ASPECTS評分聯(lián)合NIHSS評分作為腦梗死的終點事件指標，更好的研究腦梗死與Lp-PLA2水平等相關(guān)生化、社會經(jīng)濟等因素的關(guān)系。從而更好的促進腦梗死患者的康復與預防，減輕卒中、心肌梗死等血管事件的發(fā)生。

然而我們的研究也有一定的局限性，首先，我們檢測的是腦梗死發(fā)作后的血清Lp-PLA2水平，而患者發(fā)病前的Lp-PLA2水平未知，有研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2在卒中發(fā)生后的水平是降低的[18]，因此需要在進一步的二級預防甚至一級預防中建立腦梗死防治的隊列研究，探討Lp-PLA2水平與腦梗死的相關(guān)性甚至因果關(guān)系。其次，在本研究只檢測了Lp-PLA2數(shù)量水平，未檢測Lp-PLA2的活性水平，而Lp-PLA2介導下的炎癥信號傳導通路可能受其他酶的影響，因此，進一步的研究可能檢測Lp-PLA2活性水平來反應(yīng)腦梗死的嚴重水平。第三，作為單中心的回顧性研究，在病例的選擇上可能會有一定的偏倚，例如有些嚴重的腦梗死患者在入院后迅速死亡或者預后極差的患者沒有檢測Lp-PLA2水平，這就需要的進一步的多中心隊列研究中加以驗證。綜上所述，腦梗死患者Lp-PLA2和腦梗死體積、神經(jīng)功能缺損程度相關(guān)，在一定程度上通過Lp-PLA2的檢測來評估患者病情及預后情況。