阿立哌唑在兒童抽動障礙中的應(yīng)用研究進(jìn)展

翟倩 ，豐雷 ，張國富

抽動障礙（tic disorder）是一種臨床上十分常見的神經(jīng)精神障礙，多見于兒童和青少年，男性多于女性，男女比例為（3～4）∶1［1-4］。主要表現(xiàn)為一個或多個部位運動抽動和/或發(fā)聲抽動［5-6］。抽動癥狀具有不自主性、反復(fù)性和快速性特點，且癥狀時輕時重，呈波浪式進(jìn)展，間或靜止一段時間，也可以由于某些誘因而加重［7］。抽動形式也不固定，新的抽動形式可以代替舊的，或在原有基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的抽動形式［8-9］。抽動障礙根據(jù)抽動的表現(xiàn)形式以及持續(xù)時間大致分為3種類型：短暫性抽動障礙（transient tic disorders，TTD）、慢性運動或發(fā)聲抽動障礙（chronic motor or phonic tic disorders，CTD）和抽動穢語綜合征（Tourette' syndrome，TS）。抽動障礙常共病其他疾病，共病率為85.7%，以強迫性障礙（obsessive compulsive disorder，OCD）、注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）、情緒障礙（mood disorder）最為常見［10-15］。最近的一項系統(tǒng)回顧和分析表明，超過70%的患兒有OCD或ADHD，大約30%的患兒有焦慮情緒和破壞性行為等神經(jīng)心理問題。共患疾病對于患兒的困擾常大于抽動障礙本身［10］。

近年來，兒童抽動障礙的患病率逐年升高，成為危害兒童健康的常見嚴(yán)重慢性疾病之一。有研究顯示，TTD、CTD及TS的患病率分別為 5%～7%、1%～2% 及 0.3%～0.9%［10，16］。TTD由于癥狀輕微且持續(xù)時間較短，常被患兒家長忽視，因此實際患病率可能更高。一項在波蘭5～18歲兒童的調(diào)查中，大約5 000例兒童患有抽動障礙［17］，在中國，兒童抽動障礙也是一種常見病，但其發(fā)病機制尚不十分清楚［18］。近年來研究提示，兒童抽動障礙與基因、環(huán)境、免疫和激素水平等因素有關(guān)［19-22］，20%～35%的兒童抽動障礙發(fā)病與感染后自身免疫損害有關(guān)，其中約10%與A組乙型溶血性鏈球菌感染有關(guān)，統(tǒng)稱為與鏈球菌感染相關(guān)的兒童自身免疫神經(jīng)精神障礙（pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections，PANDAS）［23］。

患兒由于出現(xiàn)不自主的面部、肢體上的動作以及異常發(fā)聲等，造成周圍人的關(guān)注，容易使患兒甚至其家長產(chǎn)生諸多焦慮、抑郁等異常情緒及其他的心理、行為問題。抽動障礙患兒還可伴有注意力不集中、多動、強迫動作和思維以及其他行為癥狀［10］。這些因素嚴(yán)重影響患兒的身心健康，對于其家庭、社會以及學(xué)校生活也有不同程度的影響。因此，早期發(fā)現(xiàn)，及時診治是關(guān)鍵。

1 治療

兒童抽動障礙是否需要治療取決于抽動癥狀的嚴(yán)重程度。部分患兒癥狀輕，持續(xù)時間短，并不對其造成困擾，則不需要特別的治療，注意早期干預(yù)即可。應(yīng)給患兒營造一個良好的生活環(huán)境，避免勞累、精神緊張，放松心情，多參加戶外活動，分散注意力，一定注意不要刻意提醒孩子抽動癥狀，不做心理暗示［24］。如果抽動癥狀引起孩子的焦慮不安，引起社會的尷尬，干擾患兒的生活時，則需要進(jìn)行治療。

兒童抽動障礙的治療應(yīng)確定治療的靶癥狀（target symptoms），即對患兒日常生活、學(xué)習(xí)或社交活動影響最大的癥狀。治療原則是藥物治療和心理行為治療并重。而有些患兒靶癥狀是多動、沖動、強迫觀念等共病癥狀時，需在精神科醫(yī)師等多學(xué)科指導(dǎo)下制定治療方案［25］。對于影響日常生活、學(xué)習(xí)或社交活動的中重度抽動障礙患兒，單純心理行為治療效果不佳時，需要加用藥物治療，治療藥物包括多巴胺受體阻滯劑、α2-受體激動劑、抗癲癇藥物等［26］。其中，以多巴胺受體阻滯劑最為常用。當(dāng)單一用藥不能完全控制癥狀，或有共病時，考慮聯(lián)合用藥。藥物治療應(yīng)有一定的療程，適宜的劑量，不宜過早換藥或停藥。藥物治療的療程包括急性期治療（藥物逐漸調(diào)整至目標(biāo)劑量后直至病情基本控制）、強化治療（病情控制后治療劑量繼續(xù)維持1～3個月）、維持治療（藥物劑量為治療劑量的1/2～2/3，維持6～12個月）、停藥（經(jīng)過維持治療病情完全控制，逐漸減量至停藥，減量期至少1～3個月）。

藥物治療的基礎(chǔ)是兒童抽動障礙的發(fā)病機制。研究發(fā)現(xiàn)，兒童抽動障礙的發(fā)生可能與多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸、乙酰膽堿等多種中樞神經(jīng)遞質(zhì)的失衡有關(guān)，尤其是與大腦多巴胺水平關(guān)系密切［27-28］。紋狀體、大腦皮質(zhì)、海馬部位存在多巴胺功能亢進(jìn)以及5-羥色胺含量增加［29-31］。多巴胺受體阻滯劑以及5-羥色胺再攝取抑制劑對于半數(shù)以上抽動障礙患兒治療有效進(jìn)一步證實了上述觀點［32］。此外，有研究顯示大腦組胺系統(tǒng)與感覺運動控制缺陷和TS有關(guān)。這可能是通過與大腦多巴胺系統(tǒng)的相互作用來實現(xiàn)的。如H3受體與注意力缺陷和多巴胺信號的干擾存在相關(guān)性［33］。

2 阿立哌唑在治療兒童抽動障礙中的應(yīng)用

2.1 阿立哌唑的治療機制 多巴胺受體阻滯劑是兒童抽動障礙治療的經(jīng)典藥物，尤其是中重度抽動障礙。常用藥物有氟哌啶醇、鹽酸硫必利片（泰必利）、氟奮乃靜等，藥物療效肯定，但是不良反應(yīng)多，如錐體外系反應(yīng)、過度鎮(zhèn)靜、記憶、認(rèn)知障礙等，其中氟哌啶醇是首選藥物［34］。對于兒童而言，由于典型抗精神病藥物不良反應(yīng)大，目前很少作為一線使用，而是選擇非典型抗精神病藥物，如阿立哌唑、利培酮等。

阿立哌唑是對兒童抽動障礙療效肯定的第三代抗精神病藥物［35］。阿立哌唑是多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，對于多巴胺D2受體及5-羥色胺2A（5-HT2A）受體有阻滯作用，對于5-羥色胺1A（5-HT1A）受體有部分激動作用。在前額皮質(zhì)多巴胺不足時，其作為激動劑而起作用，能改善陰性、認(rèn)知和抑郁癥狀；當(dāng)邊緣系統(tǒng)多巴胺亢進(jìn)時，作為阻滯劑起作用，改善陽性癥狀；當(dāng)黑質(zhì)-紋狀體和結(jié)節(jié)-漏斗通路多巴胺正常時，阿立哌唑幾乎無效應(yīng)，故錐體外系反應(yīng)輕，較少出現(xiàn)高催乳素血癥［36］。常用來治療精神分裂癥、雙相情感障礙和伴有精神癥狀的抑郁癥。阿立哌唑與多巴胺D2、D3受體及5-HT1A、5-HT2A受體有很高的親和力，這一特性使其用于治療兒童抽動障礙成為可能。近十年來，阿立哌唑被廣泛應(yīng)用于兒童抽動障礙的治療。回顧既往的大量研究，阿立哌唑?qū)τ趦和閯诱系K的治療，尤其是對于4～18歲患兒的有效性及安全性已經(jīng)被證實［35，37-42］。阿立哌唑可以明顯減少運動及發(fā)聲抽動的頻率，抽動癥狀平均減少50%［35，37，43］。相比于其他多巴胺受體阻滯劑，阿立哌唑安全性、有效性以及可耐受性好，且不良反應(yīng)少（惡心、鎮(zhèn)靜、體質(zhì)量增加等），即使出現(xiàn)不良反應(yīng)，也多為治療初期出現(xiàn)輕微且短暫性的不適［44-48］。

2.2 阿立哌唑治療兒童抽動障礙的相關(guān)研究

2.2.1 阿立哌唑治療兒童抽動障礙療效的研究 大量開放性和隨機對照試驗均顯示阿立哌唑?qū)τ趦和閯诱系K具有明顯的療效［35，37-42］。這些研究使用耶魯整體抽動嚴(yán)重程度量表（Yale Global Tic Severity Scale-Total Tic Score，YGTSS-TTS）和臨床整體印象量表（Clinical Global Impression Scale，CGI）作為評定工具。研究中YGTSS-TTS評分降低程度均在50%之上，證實了阿立哌唑?qū)τ趦和閯诱系K的療效顯著。目前為止，有關(guān)阿立哌唑?qū)τ趦和閯诱系K的研究局限于小樣本量、短期療效的研究，缺乏長期療效和安全性的研究證據(jù)。

HO等［38］的一項開放性研究（為期14周，納入了81例年齡在4～18歲的無共患疾病的各種類型的中重度抽動障礙患兒）證實了阿立哌唑?qū)τ诟鞣N類型兒童和青少年抽動障礙短期治療的有效性。該項研究中，阿立哌唑初始治療劑量為2.50 mg/d，根據(jù)患兒治療情況進(jìn)行調(diào)整，平均治療劑量（2.84±0.48）mg/d。研究結(jié)果顯示，YGTSS-TTS評分明顯降低（降低程度：運動抽動51%，發(fā)聲抽動67.1%），治療第2周時YGTSSTTS評分降低最明顯。其中15例患兒研究結(jié)束之前由于癥狀消失2周以上而提前停止了治療，證實了小劑量的阿立哌唑?qū)τ诟鞣N類型的中重度抽動障礙的短期療效好，并且起效快。此外，CUI等［39］的一項開放性研究〔為期8周，納入了72例年齡在6～18歲的中重度抽動障礙患兒（CGI評分≥4分）〕不僅證實了阿立哌唑?qū)τ趦和颓嗌倌臧l(fā)聲與多種運動聯(lián)合抽動障礙的有效性，而且對于抽動障礙的行為癥狀也有所改善。該研究中應(yīng)用兒童行為量表（Child Behavior Checklist，CBCL）作為行為癥狀的基線評估工具。阿立哌唑初始治療劑量兒童為1.25～2.50 mg/d，青少年為2.50～5.00 mg/d，根據(jù)患兒治療情況進(jìn)行調(diào)整，平均治療劑量（4.88±0.63）mg/d。研究結(jié)果顯示，研究結(jié)束時，YGTSS-TTS評分降低50.3%，治療第2周時YGTSS-TTS評分降低最明顯。CGI評分基線：（4.77±1.69）分，治療8周后：（2.20±1.39）分。CBCL總分及其分量表評分也明顯降低。

除了開放性研究外，以下隨機、雙盲、安慰劑對照研究更加科學(xué)地證明了阿立哌唑?qū)τ趦和閯诱系K的有效性。SALLEE等［37］進(jìn)行阿立哌唑治療兒童和青少年發(fā)聲與多種運動聯(lián)合抽動障礙安全性和有效性的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗〔為期8周，收錄了133例年齡在7～17歲中重度抽動障礙患兒（YGTSS-TTS評分≥20分）〕，將受試者隨機分為3組：低治療劑量組（阿立哌唑治療劑量5～10 mg·50 kg-1·d-1）、高治療劑量組（阿立哌唑治療劑量10～20 mg·50 kg-1·d-1）、安慰劑組。與安慰劑組比較，低、高治療劑量組YGTSS-TTS評分均明顯降低，超過50%的低、高治療劑量組患兒癥狀改善〉50%。治療第1周時YGTSS-TTS評分即明顯降低。CGI評分改善程度顯示低治療劑量組為69%，高治療劑量組為74.3%。結(jié)果證實阿立哌唑?qū)χ兄囟葍和颓嗌倌臧l(fā)聲與多種運動聯(lián)合抽動障礙不僅短期療效好，而且起效快速，治療第1周已經(jīng)顯現(xiàn)出效果。該結(jié)果與YOO等［35］關(guān)于阿立哌唑治療兒童和青少年發(fā)聲與多種運動聯(lián)合抽動障礙安全性和有效性的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗研究結(jié)果相一致。

2.2.2 阿立哌唑與其他常用藥物治療兒童抽動障礙的安全性及有效性的對比

2.2.2.1 阿立哌唑與典型抗精神病藥物治療兒童抽動障礙的有效性對比 研究證明，阿立哌唑在兒童抽動障礙的治療方面，不僅療效與經(jīng)典的抗精神病藥物相當(dāng)，而且在藥物不良反應(yīng)方面具有優(yōu)勢［40-41］。高蓉等［40］關(guān)于阿立哌唑及氟哌啶醇治療兒童和青少年各種類型抽動障礙的開放性對照研究〔為期8周，選取48例中重度抽動障礙患兒（YGTSS-TTS評分≥22分）〕以2∶1的比例分配到阿立哌唑組和氟哌啶醇組。阿立哌唑的最大允許治療劑量為20 mg/d，氟哌啶醇為8 mg/d。治療8周后，阿立哌唑組YGTSS-TTS評分較基線明顯降低〔基線（26.5±4.9）分，治療8周后（12.1±6.4）分〕，與氟哌啶醇組療效相當(dāng)〔基線（27.6±7.3）分，治療8周后（10.1±7.5）分〕。在不良反應(yīng)方面，阿立哌唑具有明顯優(yōu)勢，其鎮(zhèn)靜、頭痛、錐體外系反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度均低于氟哌啶醇組。在體質(zhì)量增加方面，兩組無明顯差異。此外，張艷等［41］關(guān)于阿立哌唑與鹽酸硫必利治療兒童各種類型抽動障礙的臨床療效與安全性對比研究（為期12周，選取76例抽動障礙患兒），將患兒隨機分配到阿立哌唑組和硫必利組。阿立哌唑的最大允許治療劑量為10 mg/d，鹽酸硫必利為400 mg/d。治療12周后，阿立哌唑組YGTSS-TTS評分降低程度與硫必利組相當(dāng)，治療第2周時，阿立哌唑組YGTSS-TTS評分降低程度高于硫必利組。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：阿立哌唑組7.9%，硫必利組10.5%，主要不良反應(yīng)為頭痛、靜坐不能、失眠等，且均癥狀輕微。

2.2.2.2 阿立哌唑與非典型抗精神病藥物治療兒童抽動障礙的有效性對比 GHANIZADEH等［42］進(jìn)行的隨機、雙盲、對照臨床試驗（為期8周，選取60例年齡在18歲以下的抽動障礙患兒），比較阿立哌唑與利培酮治療兒童和青少年各種類型抽動障礙的安全性和有效性。受試者隨機分到阿立哌唑治療組或利培酮治療組。阿立哌唑治療劑量為體質(zhì)量〈40 kg的患兒10 mg/d，體質(zhì)量≥40 kg的患兒15 mg/d。利培酮治療劑量為體質(zhì)量〈40 kg的患兒2 mg/d，體質(zhì)量≥40 kg的患兒3 mg/d。研究結(jié)果顯示，阿立哌唑和利培酮對于兒童抽動障礙的療效相當(dāng)，兩組不良反應(yīng)均較少，主要表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、錐體外系反應(yīng)、體質(zhì)量增加等，但相比于利培酮，阿立哌唑的錐體外系反應(yīng)更少，耐受性更好。

2.2.3 阿立哌唑治療兒童抽動障礙安全性的研究 阿立哌唑在治療精神分裂癥以及情感障礙中的安全性早已證實。近年來，針對阿立哌唑治療兒童抽動障礙的安全性也進(jìn)行了大量研究。研究中使用副反應(yīng)量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）對其安全性進(jìn)行評價［40-42］。大量開放性和隨機對照研究均表明，阿立哌唑不良反應(yīng)少（惡心、鎮(zhèn)靜、體質(zhì)量增加等），大多輕微能夠耐受，其安全性高。相比于其他多巴胺受體阻滯劑，阿立哌唑在安全性方面具有優(yōu)勢［40-42］。

HO等［38］的開放性研究中，阿立哌唑最常見的不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜和食欲增加，且與治療劑量相關(guān)，降低治療劑量后有所改善。此外，阿立哌唑出現(xiàn)的不良反應(yīng)多為輕微，可耐受，該研究中僅有2例患兒由于藥物不良反應(yīng)退出研究。CUI等［39］的開放性研究中，患兒錐體外系反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率少，研究結(jié)束時，患兒各項實驗室檢查指標(biāo)（生化、激素水平、心電圖等）較基線無明顯變化。無受試者由于藥物不良反應(yīng)而退出研究，阿立哌唑的安全性好。

SALLEE等［37］研究顯示阿立哌唑不良反應(yīng)少，且程度多為輕微。有8例受試者由于藥物不良反應(yīng)而退出試驗，最常見的藥物不良反應(yīng)是靜坐不能，且基本出自高劑量治療組。證實了阿立哌唑的不良反應(yīng)與治療劑量相關(guān)。YOO等［35］研究顯示，阿立哌唑治療組中大多數(shù)患兒經(jīng)歷了至少一種不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、失眠、食欲增加、惡心、頭痛、體質(zhì)量增加等，但均為輕微且可以耐受。并無患兒因為不良反應(yīng)退出研究。同時阿立哌唑可以降低血清催乳素水平，減少對于女性患兒月經(jīng)的影響。由此可見，阿立哌唑在兒童抽動障礙的治療中具有較高的安全性。

2.2.4 阿立哌唑治療抽動障礙共病患兒的研究 關(guān)于阿立哌唑治療抽動障礙共病患兒的研究，基本上是關(guān)于抽動障礙共病ADHD的研究，證實了在抽動障礙共病ADHD患兒的治療中，阿立哌唑具有優(yōu)勢［49］。此外，研究表明，阿立哌唑?qū)τ趯W(xué)齡前兒童的強迫性障礙治療有效［50］，且阿立哌唑適用于情感障礙的治療，提示阿立哌唑可能對于共病OCD、情緒障礙的抽動障礙患兒有效。

MASI等［49］關(guān)于阿立哌唑治療兒童和青少年發(fā)聲與多種運動聯(lián)合抽動障礙共病ADHD的開放性研究，該研究選取28例兒童和青少年發(fā)聲與多種運動聯(lián)合抽動障礙共病ADHD患兒，為期治療12周，使用YGTSS-TTS和注意缺陷多動障礙評定量表（ADHD-Rating Scale，ADHD-RS-Ⅳ）作為主要評定工具。阿立哌唑的平均治療劑量為（10.0±4.8）mg/d。結(jié)果提示阿立哌唑?qū)τ趦和颓嗌倌臧l(fā)聲與多種運動聯(lián)合抽動障礙共病ADHD患兒具有顯著療效，YGTSS-TTS評分明顯降低（YGTSS-TTS評分降低程度：運動抽動42.5%，發(fā)聲抽動47.9%）。ADHD癥狀同樣得到改善，ADHD-RS-Ⅳ評分平均改善22.5%。阿立哌唑不良反應(yīng)少，治療12周內(nèi)無受試者因為不良反應(yīng)退出試驗。

2.2.5 阿立哌唑治療抽動障礙患兒依從性的研究 研究證明阿立哌唑治療兒童抽動障礙不良反應(yīng)少，安全性好，如YOO等［35］和CUI等［39］研究中，并無患兒因不良反應(yīng)退出研究，因此增加了患兒對治療的依從性。

氟哌啶醇是目前治療兒童抽動障礙的一線藥物，方瓊等［51］對6篇有關(guān)阿立哌唑治療兒童抽動障礙的臨床隨機對照試驗（RCT）進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，阿立哌唑與氟哌啶醇療效無差異，但阿立哌唑的錐體外系反應(yīng)較少，患兒的耐受性好，用藥依從性好。

綜上所述，大量RCT和開放性研究證實，阿立哌唑是一種有效、安全、耐受性好的治療兒童抽動障礙的藥物。近年來研究證實了阿立哌唑在治療兒童抽動障礙中，與其他已經(jīng)被證實有效的治療方法（如氟哌啶醇、鹽酸硫必利）一樣，具有安全性及可行性，且錐體外系反應(yīng)少［1，52-53］，為兒童抽動障礙的治療提供了新的前景。然而，盡管阿立哌唑?qū)τ趦和閯诱系K的療效及安全性在既往研究及臨床治療中均得到證實，但是由于既往研究的樣本量小、隨訪周期短，無法在大量人群中對其長期療效及安全性進(jìn)行有效評估。因此，今后仍需進(jìn)行大樣本量、長周期的研究來進(jìn)一步證實。此外，在有共病的兒童抽動障礙的治療研究多為共患ADHD的研究，今后應(yīng)關(guān)注其他共患疾病的治療研究。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

檢索數(shù)據(jù)庫：萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、PubMed；檢索關(guān)鍵詞：兒童抽動障礙、阿立哌唑、發(fā)病機制、抽動障礙的治療、抽動穢語綜合征、tic disorder、aripiprazole、pathogenic mechanisms、treatment of tic disorders、Tourette'syndrome；2010—2018年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。共檢出相關(guān)文獻(xiàn)300余篇，選用時間較近的、樣本量較大、研究設(shè)計合理、影響因子較高的論著、綜述以及Meta分析，最終選擇參考文獻(xiàn)53篇。