精神分裂癥的腦影像學(xué)研究進(jìn)展：基于多模態(tài)MRI研究*

岑海欣 李 瑤2 劉登堂

精神分裂癥是一種常見的致殘性腦病,但病因及發(fā)病機制尚未闡明。近年來，腦影像學(xué)技術(shù)快速發(fā)展有助于揭示大腦結(jié)構(gòu)、功能或代謝信息，研究也發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在大腦結(jié)構(gòu)、功能或代謝的異常，但目前尚未發(fā)現(xiàn)可用于臨床診斷的生物學(xué)標(biāo)記或客觀指標(biāo)?；诮Y(jié)構(gòu)或功能影像學(xué)技術(shù)的腦網(wǎng)絡(luò)研究或不同腦影像學(xué)技術(shù)的多模態(tài)研究已成為當(dāng)前精神分裂癥腦影像學(xué)研究的主要趨勢，本綜述主要復(fù)習(xí)基于磁共振成像技術(shù)(MRI)的多模態(tài)研究進(jìn)展，如彌散張量成像(Diffusion-tensor Imaging,DTI)、功能磁共振成像(functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)和磁共振波譜(Magnetic Resonance Spectroscopy,MRS)等腦影像學(xué)技術(shù)。

1 精神分裂癥的腦結(jié)構(gòu)、功能或代謝異常

結(jié)構(gòu)MRI研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的平均大腦容量比健康人要小[1]。白質(zhì)的容量和結(jié)構(gòu)異常通常在發(fā)病前就得以顯現(xiàn)，這些異常在疾病發(fā)展過程中趨于穩(wěn)定；灰質(zhì)容量的變化在發(fā)病后更明顯，表現(xiàn)為進(jìn)展性的容量減小。一項縱向研究顯示，精神分裂癥患者的灰質(zhì)缺失主要發(fā)生在前五年，灰質(zhì)的進(jìn)展性變化可能反映了:(1)與疾病結(jié)局相關(guān)的加速衰老過程；(2)與疾病和抗精神病藥物使用相關(guān)的個體差異[2]。慢性精神分裂癥患者和首發(fā)精神分裂癥患者的大腦結(jié)構(gòu)變化有所差異。首發(fā)患者隨著病程發(fā)展會出現(xiàn)丘腦、顳葉和額葉灰質(zhì)的減少，額上回和額下回皮質(zhì)厚度逐漸變??；而慢性精神分裂癥患者受損的腦區(qū)更為廣泛，包括顳葉、前額葉、海馬、杏仁核和基底核等；如從前驅(qū)期發(fā)展為精神病，則灰質(zhì)減少的程度更明顯(如顳葉、額葉等區(qū)域)，這表明精神分裂癥患者的大腦結(jié)構(gòu)可能隨著病程的遷延而惡化。雖然有大量證據(jù)表明精神分裂癥有進(jìn)展性的灰質(zhì)減少，但無法排除治療時長、高劑量抗精神病藥或疾病本身的附帶現(xiàn)象的影響[3～6]。

DTI利用擴散權(quán)重脈沖序列來判斷水分子的擴散張量從而顯示腦白質(zhì)內(nèi)神經(jīng)傳導(dǎo)束走向，同時可以實現(xiàn)對白質(zhì)纖維束的損害程度及范圍的判斷[7]。DTI研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的顳葉邊緣系統(tǒng)(包括扣帶回)、額顳葉區(qū)、頂顳葉區(qū)和胼胝體白質(zhì)有明顯的破壞[8]。前額葉的損傷(較低的各向異性)與精神分裂癥患者的易激惹性、敵對性及陰性癥狀如情感淡漠與快感缺失有關(guān)[9，10]。

fMRI基于血氧水平依賴效應(yīng)(Blood Oxygen Level Dependent,BOLD)，通過測量局部腦區(qū)中脫氧血紅蛋白濃度的改變來間接反映大腦神經(jīng)元的功能活動。fMRI主要包括任務(wù)態(tài)(task-related)和靜息態(tài)(resting-state)，前者研究結(jié)果差異較大，估計與不同研究所使用刺激任務(wù)相關(guān)。后者(rs-fMRI)要求被試安靜地平躺，研究條件及結(jié)果較為一致，通過測量BOLD低頻振蕩信號來了解大腦神經(jīng)元活動情況[11]。靜息態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者前額葉腹內(nèi)側(cè)、左側(cè)海馬、后扣帶回和楔前葉的功能減弱，而雙側(cè)舌回的功能增強，有學(xué)者提出前額葉腹內(nèi)側(cè)是自我意識功能失調(diào)的關(guān)鍵區(qū)域，該區(qū)域功能異常有助于精神分裂癥診斷[12]。腦網(wǎng)絡(luò)研究顯示，精神分裂癥患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(Default Mode Network,DMN)功能連接發(fā)生改變，盡管研究結(jié)果不一致，大多數(shù)研究顯示精神分裂癥患者DMN功能連接增強；前額葉(Prefrontal Cortex,PFC)的功能連接減弱(尤其前額葉內(nèi)部的連接)。此外，聽覺/語言網(wǎng)絡(luò)和基底核的功能連接與聽幻覺和妄想癥狀有關(guān)[13]。

除了上述大腦結(jié)構(gòu)及功能異常外，研究還發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦代謝存在異常。谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)是腦內(nèi)主要興奮性或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。大量病理生理及治療學(xué)研究均發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦內(nèi)谷氨酸含量異常，尸腦發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者GABA功能和N-乙酰天門冬氨酸酰谷氨酸(NAAG)的改變(NAAG調(diào)節(jié)谷氨酸的釋放)[14]。Brugger S等[15]和Steen RG等[16]對精神分裂癥的MRS研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示精神分裂癥患者的海馬、額葉、顳葉和丘腦等腦區(qū)的N-乙酰天門冬氨酸(NAA)水平下降；高危人群的丘腦NAA含量也明顯下降，而顳葉NAA水平呈下降趨勢。研究還發(fā)現(xiàn)精神分裂癥海馬和顳葉內(nèi)側(cè)的谷氨酸水平升高與執(zhí)行功能下降相關(guān)[17]。

2 精神分裂癥的DTI及fMRI研究

大量研究提示精神分裂癥的發(fā)病機制可能與大腦的異常網(wǎng)絡(luò)連接有關(guān)，而DTI數(shù)據(jù)可以構(gòu)建腦結(jié)構(gòu)性網(wǎng)絡(luò)，fMRI數(shù)據(jù)可以研究腦功能性網(wǎng)絡(luò)，因此兩者融合能進(jìn)一步反應(yīng)腦部連接的變化以及結(jié)構(gòu)連接(Structral Connectivity,SC)與功能連接(Functional Connectivity,FC)的關(guān)系。Skudlarski P等[18]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的結(jié)構(gòu)連接一致降低，而功能連接變化則更為復(fù)雜，如顳中回減弱而扣帶回和丘腦功能連接增強，并指出精神分裂癥患者前扣帶回、任務(wù)激活網(wǎng)絡(luò)(Task Positive Network)和DMN的其中一個組成部分存在結(jié)構(gòu)連接和功能連接的解耦連現(xiàn)象。 Cocchi L等[19]同樣發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的功能連接與結(jié)構(gòu)連接的一致性比正常人要低。Sun Y等[20]研究精神分裂癥患者結(jié)構(gòu)連接與功能連接的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥DMN和中央功能模塊的SC-FC耦連比健康對照要強；而枕葉和皮質(zhì)下模塊的SC-FC則出現(xiàn)解耦連現(xiàn)象，這與病程和臨床表現(xiàn)嚴(yán)重度相關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)側(cè)額葉、海馬及小腦區(qū)域的功能連接和結(jié)構(gòu)連接均減弱[21～23]。Zhang F等[24]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥早期就存在功能連接和結(jié)構(gòu)連接的減弱，而結(jié)構(gòu)連接和功能連接的強度與病程呈負(fù)相關(guān)。以上研究結(jié)果提示，結(jié)構(gòu)連接與功能連接耦連的變化或許能反映精神分裂癥異常的腦功能、臨床癥狀及病程等，進(jìn)一步研究或許能發(fā)現(xiàn)可用于診斷或評估疾病嚴(yán)重度的新生物標(biāo)記物。

3 精神分裂癥的DTI及MRS研究

MRS可以檢測活體大腦中的NAA、谷氨酸鹽及GABA等代謝物或神經(jīng)遞質(zhì)的含量，并且NAA含量會隨著白質(zhì)損害和軸突缺失而減少,NAA的減少能反映神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的變化；而DTI能反映白質(zhì)纖維束的損害及范圍。既往研究提示精神分裂癥患者前額葉和顳葉存在NAA含量變化以及腦結(jié)構(gòu)異常，因此，DTI與MRS技術(shù)融合尤其有助于研究精神分裂癥患者腦白質(zhì)損害。Tang CY等[25]對40例精神分裂癥患者及42名健康人的背側(cè)前額葉和內(nèi)側(cè)顳葉白質(zhì)同時進(jìn)行MRS和DTI掃描，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者內(nèi)側(cè)顳葉的NAA和DTI各向異性指數(shù)均降低，且左內(nèi)側(cè)顳葉的NAA和DTI各向異性指數(shù)存在相關(guān)性。Steel RM等[26]以前額葉白質(zhì)為感興趣區(qū)域(Region of Interest,ROI)，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的前額葉NAA下降10%～15%，而DTI結(jié)果則無明顯差異，提示前額葉白質(zhì)的NAA變化可能反映了結(jié)構(gòu)受損的神經(jīng)元的異常功能改變。以陰性癥狀為主的精神分裂癥，也被稱為“缺陷型精神分裂癥”(Deficit Schizophrenia),被認(rèn)為與前額葉-丘腦-頂葉環(huán)路的異常有關(guān)。Rowland LM等[27]對缺陷型、非缺陷型精神分裂癥患者和健康人采用DTI測量上縱束(Superior Longitudinal Fasciculus,SLF)的完整性，MRS測量額顳葉區(qū)域的神經(jīng)化學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)該類型患者右側(cè)海馬SLF和額葉白質(zhì)的完整性受損，MRS結(jié)果無明顯差異。MRS研究表明，精神分裂癥患者的前扣帶回及海馬存在代謝異常。Reid MA等[28]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者普遍存在部分各向異性(Fractional Anisotropy,FA)降低和徑向擴散率(Radial Diffusivity,RD)升高，提示精神分裂癥患者白質(zhì)的異常與髓鞘破壞有關(guān)；健康對照組海馬N-乙酰天冬氨酸/肌酸(NAA/Cr)與RD及軸向擴散系數(shù)(Axial Diffusivity,AD)呈負(fù)相關(guān)，海馬區(qū)FA與前扣帶回(谷氨酸鹽+谷氨酰胺)/肌酸(Glx/Cr)呈負(fù)相關(guān)，這種相關(guān)性在精神分裂癥組不存在，研究者認(rèn)為這可能與精神分裂癥患者的髓鞘受損有關(guān)。

4 精神分裂癥的fMRI及MRS研究

rs-fMRI研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在腦功能連接異常，如DMN、PFC等區(qū)域，以及皮質(zhì)與皮質(zhì)下(cortical-subcortical)的功能連接異常[11]。谷氨酸和GABA是大腦皮質(zhì)中維持激活/抑制平衡的主要神經(jīng)遞質(zhì)，也是目前研究得最多的兩種神經(jīng)遞質(zhì)，而MRS能活體測量兩者含量及其變化。已有研究提示谷氨酸和GABA參與調(diào)控大腦的功能連接，較一致發(fā)現(xiàn)是GABA含量與大腦功能水平呈負(fù)相關(guān)，而谷氨酸水平則與大腦功能水平呈正相關(guān)[29～33]。Port JD等[34]和Kraguljac NV等[35]研究未用藥的精神分裂癥患者的海馬區(qū)靜息態(tài)功能連接和該區(qū)域Glx/Cr之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)左側(cè)海馬區(qū)和雙側(cè)楔前葉之間的功能連接減弱，海馬區(qū)的Glx/Cr升高，但未發(fā)現(xiàn)功能連接變化及Glx/Cr兩者之間的聯(lián)系。精神分裂癥大腦功能異常與神經(jīng)代謝變化可能沒有直接關(guān)系，但兩者都與精神分裂癥的主要病理生理學(xué)機制有關(guān)——N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體功能低下導(dǎo)致谷氨酸去抑制和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接障礙。Kraguljac NV等[36]在此假說基礎(chǔ)上作了進(jìn)一步的研究，利用氯胺酮阻礙NMDA受體可致類精神病性癥狀的原理，結(jié)合MRS和rs-fMRI技術(shù)，發(fā)現(xiàn)服用了氯胺酮的健康人海馬區(qū)的Glx升高，額頂葉和額顳葉功能連接降低，并發(fā)現(xiàn)功能連接變化與Glx的升高之間存在潛在的聯(lián)系。研究者指出，疾病模型有助于對精神分裂癥影像結(jié)果的分析，并指出能抑制海馬區(qū)谷氨酸高度激活作用的藥物或許能改善功能連接障礙，進(jìn)而緩解精神病性癥狀。

5 總結(jié)及展望

近30年來，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)(包括成像技術(shù)和數(shù)據(jù)分析技術(shù))進(jìn)入快速發(fā)展階段，是人類認(rèn)識大腦正常生理功能及病理現(xiàn)象的重要武器。精神分裂癥是一種嚴(yán)重的重性精神疾病，結(jié)構(gòu)及功能影像學(xué)研究均揭示精神分裂癥患者的腦內(nèi)存在異常改變，支持精神分裂癥是一種腦部疾病。然而，人腦是個高效而復(fù)雜的系統(tǒng)，精神分裂癥的病因復(fù)雜，病理機制尚未完全闡明，而不同影像學(xué)技術(shù)的融合可以取長補短，如結(jié)構(gòu)MRI可以高分辨率地顯示灰質(zhì)，DTI可對白質(zhì)纖維束進(jìn)行重建，fMRI有助于揭示大腦功能的變化，MRS能測量活體大腦的代謝變化，這些不同影像學(xué)技術(shù)的多模態(tài)研究也許是未來的發(fā)展方向，對于精神分裂癥的病因?qū)W研究、生物學(xué)標(biāo)記研究及臨床診斷具有重大意義。