基于基因本體的相似度計算方法

榮河江， 王亞東

(哈爾濱工業(yè)大學(xué) 計算機科學(xué)與技術(shù)學(xué)院， 哈爾濱 150001)

0 引 言

本體作為知識工程、知識表示等計算機學(xué)科的研究熱點和重要領(lǐng)域知識描述工具，也成為了生物數(shù)據(jù)的重要描述方式。本體通過明確的語言，以形式化的方式描述給定領(lǐng)域的概念及概念之間的關(guān)聯(lián)。每一個事物都有一些性質(zhì)和關(guān)系，一個事物的性質(zhì)和關(guān)系統(tǒng)稱為事物的屬性。比較事物的相似度就是定量評估事物間的屬性。本體是研究不同術(shù)語關(guān)系的一種有效方法?；虮倔w在過去十年間，成為應(yīng)用最為廣泛的生物醫(yī)學(xué)本體之一。

基因作為遺產(chǎn)信息的攜帶者，其相似性的研究在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域受到高度關(guān)注。研究基因及基因產(chǎn)物之間的相互作用關(guān)系，對于探索生命奧秘具有重要的意義。

基因本體(Gene Ontology)可以計算不同分子功能術(shù)語或生物過程術(shù)語之間的相似度，從而衡量不同分子功能或生物過程之間的關(guān)系；基于疾病本體(Disease Ontology)可以計算不同疾病術(shù)語之間的相似度，從而衡量不同疾病之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。

隨著高通量生物技術(shù)的進步，人類基因組測序和多物種基因測序工作的發(fā)展，推動了基因識別的研究進程，積累了海量的基因數(shù)據(jù)。為了更好地利用生物數(shù)據(jù)及其包含的信息，通過相似性分析獲得已有的基因信息來推斷基因的結(jié)構(gòu)、功能和進化關(guān)系，可以為生物學(xué)家的研究提供幫助。相似性分析是生物信息學(xué)的基礎(chǔ)之一，也是生物信息學(xué)的熱點研究領(lǐng)域。目前，如何充分利用現(xiàn)有的基因數(shù)據(jù)和注釋信息來計算基因的相似性，提高計算精度，是將基因技術(shù)轉(zhuǎn)化為生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用亟需解決的問題之一。

1 基因相似性計算現(xiàn)狀

1.1 基因本體研究解析

基因本體項目(Gene Ontology project)從1998年創(chuàng)立至今，基因本體數(shù)據(jù)得到了急速積累。該項目的重點是將基因做系統(tǒng)性的注釋，不僅僅用基因的序列來描述，而是用更加豐富多元化的方式來描述基因的性質(zhì)，基因本體就是基因的注釋分類。由于生物系統(tǒng)驚人的復(fù)雜性，并且要分析的數(shù)據(jù)集數(shù)量不斷增加，生物醫(yī)學(xué)研究越來越依賴于以計算機形式存儲的知識?；虮倔w(GO)項目提供了目前可用于計算基因和基因產(chǎn)物功能的最全面資源[1]。

基因本體可用于形式化、規(guī)范地注釋基因和基因產(chǎn)物的特性。基因本體包含3個分支，可闡釋如下。

(1)分子功能(Molecular function)：描述分子的化學(xué)功能。

(2)生物過程(Biological process)：描述基因產(chǎn)物可行使功能的生物學(xué)目的和過程。與分子功能相比，生物過程必須有多個清晰的步驟。

(3)細(xì)胞組件(Cellular component)：描述亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)、位置和大分子復(fù)合物。

基因本體信息可以構(gòu)建一個有向無環(huán)圖(Directed Acyclic Graph, DAG)。其設(shè)計結(jié)構(gòu)可如圖1所示。節(jié)點表示本體中的術(shù)語。邊表示術(shù)語之間的關(guān)系，包括“is-a”、“part-of”、“regulate”三種類型。如果一個節(jié)點是另一個節(jié)點的子孫節(jié)點，那么前一個節(jié)點是后一個節(jié)點的子類型。

圖1 GO結(jié)構(gòu)：有向無環(huán)圖

根據(jù)Pesquita等人[2]2009年發(fā)表文章綜述，現(xiàn)有醫(yī)學(xué)本體節(jié)點語義相似性的計算分為3類，分別是：基于邊的方法(edge-based)、基于點(node-based)的方法和混合方法(hybrid)。其中，基于邊的方法、即基于距離的方法，主要計算圖中2個術(shù)語之間的路徑數(shù)目。該技術(shù)利用最短路徑或所有路徑的平均值來定義概念間的距離，如果數(shù)據(jù)間的距離越大，表明數(shù)據(jù)之間的相似度越小。基于點的方法，又稱為基于信息量(Information Content)的計算方法。該方法認(rèn)為2個術(shù)語共享的信息越多，相似度越高。混合方法則基于術(shù)語的有向無環(huán)圖的計算方法，既考慮術(shù)語祖先對其信息量的影響，也考慮術(shù)語所在位置的影響。諸如，基于語義覆蓋的Combine算法就是混合方法。

1.2 術(shù)語的相似性分析

術(shù)語的相似性主要基于2個因素：術(shù)語包含的信息量(information content, IC)和術(shù)語的層次結(jié)構(gòu)。直觀上看，如果術(shù)語經(jīng)常被用來注釋實體，那么其中所含有的信息量就會減少，即術(shù)語的信息量與其所注釋實體的數(shù)量成反比。

在這里，Sheldon[3]對術(shù)語信息量(information content)做出了如下定義：

IC(t)=-log(p(t))

(1)

其中，anno(t)是術(shù)語t的直接注釋實體數(shù)量，則分子表示t及其子孫對應(yīng)的注釋實體數(shù)量，分母表示根節(jié)點(root)子孫節(jié)點注釋實體數(shù)量，即為集合內(nèi)實體的總數(shù)。

p(t)公式也可以簡化表示為：

(2)

其中，F(xiàn)req(t)表示t及其后代的注釋實體數(shù)量，|I(DO)| 表示集合內(nèi)實體的總數(shù)。

從數(shù)學(xué)角度解釋，基因術(shù)語C的信息量定義為其在所有基因術(shù)語實體中出現(xiàn)的概率p(c)的負(fù)對數(shù)函數(shù)。由式(1)、式(2)可以很簡明地看出，p(t)越接近0，則信息量IC(t) 越大，這也符合信息增益理論；p(t)越小，其在信息本體構(gòu)成的有向無環(huán)圖中的層次越低(遠(yuǎn)離根節(jié)點)，其注釋到的基因也越少，表示的內(nèi)容越具體，因此信息量越大。

1.3 基于節(jié)點的算法研究總述

按照前文信息量的定義，每個基因術(shù)語的信息量都可以通過計算自身及其后代節(jié)點的注釋實體個數(shù)得到。研究人員提出如下一種假設(shè)：2種術(shù)語，如果這2種術(shù)語的祖先節(jié)點信息量越大，則兩者之間就會越相似。由此產(chǎn)生了一系列基于節(jié)點的相似度計算方法。

將2個節(jié)點的祖先(common ancestor)節(jié)點定義如下：對于基因術(shù)語C1和C2，兩者通常有一個到多個共同祖先，令CA(C1，C2)表示這些祖先集合。Resnik[4]認(rèn)為2個節(jié)點共享的信息越多，則這2個節(jié)點間就越相似，由此提出采用一種語義相似度計算方法：C1和C2的相似度用CA(C1，C2)中信息量最大的那個祖先(most informative common ancestor, MICA)的信息量來表示。研究推得數(shù)學(xué)公式表述如下：

SimResnik(C1,C2)=IC(MICA(C1,C2))

(3)

Resnik提出最大信息量共同祖先的概念。這是較早的、也是經(jīng)典的語義相似性計算方法，但是該方法只考慮了節(jié)點的共性，而忽略了本體架構(gòu)方面的信息，當(dāng)2個節(jié)點的最低公共祖先相同時，其下層的節(jié)點語義相似性將不能進行區(qū)分。在此基礎(chǔ)之上，Jiang等人[5]就隨即提出了最低共同祖先(lowest/least common ancestor, LCA)的概念。根據(jù)最低共同祖先的概念，疾病C1和C2的相似度為IC(LCA(C1,C2))。Wu等人[6]也相繼提出了最近共同祖先(most recent common ancestor, MRCA)的概念，由此得到MRCA的數(shù)學(xué)定義可見如下：

(4)

其中，dist(C1,C)表示C1與C1和C2的共同祖先C的最短距離。根據(jù)Wu等人的計算方法，疾病C1和C2的相似度為IC(MRCA(C1,C2))。

Couto等人[7]引入公共不相容祖先結(jié)合的概念(common disjunctive ancestors, CDAs)。不相容祖先節(jié)點的數(shù)學(xué)公式描述如下：

DisjAnc(t)={(C1,C2)|

(?P:(P∈Paths(C1,t))∧(C2?p))∧

(?P:(P∈Paths(C2,t))∧(C1?p))}

(5)

從上述定義可以看出，節(jié)點t的不相容祖先節(jié)點為：如果存在一條路徑，從C1到t而不通過C2，同時有另外一條路徑，從t到C2而不通過C1，那么節(jié)點C1和C2就是節(jié)點t的不相容祖先節(jié)點。綜合上述定義推得，疾病C1和C2的相似度計算公式為：

(6)

其中，|CDAs(C1，C2)|表示共同不相容祖先的個數(shù)。

上述基于祖先節(jié)點信息量的疾病相似性方法，都是基于共同祖先的概念，從單個或部分祖先節(jié)點的角度考慮2個術(shù)語的相似性，而忽略了屬于自身的信息和不同層次的節(jié)點信息差異。以圖2的DAG圖為例，利用MICA的計算方式，2個節(jié)點的相似度為這2個節(jié)點在DAG結(jié)構(gòu)中擁有最大信息量的共同祖先節(jié)點的信息量。而在圖2中，節(jié)點B、C和節(jié)點B、D擁有相同的MICA，得到的相似度相同。但是分析后卻會發(fā)現(xiàn)，C和D屬于不同的層次關(guān)系，B、C的相似度應(yīng)該高于B、D的相似度。因此不同層次的節(jié)點信息差異也是研究參考因素之一。

圖2 基因本體DAG圖示

Lin[8]認(rèn)為Resnik的方法忽略了2個術(shù)語自身的信息量，當(dāng)2個術(shù)語信息量較大時，對相似度準(zhǔn)確性的影響也較大。基于此，Lin則提出了一種新的相似度計算方法，定義疾病C1和C2的相似度為：

(7)

Lin的方法融入了術(shù)語自身的信息量，但是卻并未考慮不同層次節(jié)點信息差異。直觀上，2個疾病的MICA越靠近根節(jié)點，其所共享的信息量就越小。為了解決這一問題，Schlicker等人[9]研發(fā)提出了修正后的Simlin公式，采用系數(shù)1-p(c)進行修正。研究中遵循的相似度計算公式如下：

SimSchlicker(C1，C2)=Simlin(C1，C2)×(1-p(c))

(8)

完整的計算公式即為：

(9)

其中，tMICA表示t為疾病C1和C2的MICA，當(dāng)t為根節(jié)點時，p(tMICA)=0，這與實際不符。在此基礎(chǔ)上，Li等人[10]又提出了新的修正系數(shù)，調(diào)整后的節(jié)點C1和C2相似度計算公式如下：

SimLi(C1，C2)=Simlin(C1，C2)×

(10)

接下來，在基于邊和基于點的相似度計算方法之上，Wang等人[11]設(shè)計提出了一種利用混合技術(shù)的相似度計算方法。對DAG圖中的每一條邊依據(jù)節(jié)點的關(guān)系(is-a關(guān)系或as-a關(guān)系)賦予不同的權(quán)值。根據(jù)定義，一個節(jié)點的子有向無環(huán)圖為該節(jié)點及其祖先節(jié)點。同時，研究中又定義了一個指標(biāo)，用于描述位于節(jié)點A的子有向無環(huán)圖中的任意一個節(jié)點t，叫做節(jié)點t對節(jié)點A的語義貢獻值。該值是節(jié)點t到節(jié)點A的最優(yōu)路徑中所有邊權(quán)的乘積。公式描述如下：

(11)

約定we為語義的貢獻因子，根據(jù)節(jié)點關(guān)系的不同，賦予不同范圍區(qū)間的值。

根據(jù)Wang等人的定義，2個節(jié)點C1和C2的相似度為：

(12)

其中，SV(C1)為節(jié)點C1在DNA圖中總的語義貢獻值。即使是同一個祖先，由于相對于C1和C2的位置不同，該祖先對C1和C2的貢獻度可能也不同。Wang的方法利用了本體節(jié)點之間的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，考慮到了本體上路徑信息特征，雖然不是基于信息量的，但是具有較好的實驗效果。

此外，李榮等人[12]提出了語義路徑覆蓋的概念。該算法根據(jù)路徑的相交程度來計算彼此之間的相似性的值。采用基于語義鏈接(semantic links)的方法對每一概念的信息量進行計算。分別計算2個節(jié)點語義路徑上交集節(jié)點的信息量之和與并集節(jié)點的信息量之和，將兩者的比率作為其相似性的值。Combine算法求解v1和v2的計算過程可分述如下。

(1)計算出GO中節(jié)點的總個數(shù)N。

(2)對每個節(jié)點φ，計算出該節(jié)點的子孫節(jié)點的個數(shù)φ′。

(3)計算每個φ的子孫節(jié)點出現(xiàn)的概率p(φ)=φ′/N。

(4)計算φ的信息量IC(φ)。

(5)計算節(jié)點v1和節(jié)點v2語義路徑交α、語義路徑并β。

(6)分別計算α所包含節(jié)點的信息量IC(α),β所包含節(jié)點的信息量IC(β)。

(7)定義節(jié)點v1和v2的相似性為IC(α)和IC(β)的比率,即：

(13)

2 改進的基因相似度計算方法

利用2種疾病的祖先節(jié)點信息計算2個疾病的相似性，方法簡單且利于理解。但是只利用祖先節(jié)點信息，忽略自身的信息量，以及忽略注釋實體之間關(guān)系，都會對相似度的準(zhǔn)確性造成影響。研究可知，疾病本體DO包括16層節(jié)點，每層節(jié)點信息的分布箱線圖如圖3所示。通過對圖3的考察分析可以發(fā)現(xiàn)，節(jié)點的位置與信息量成明顯相關(guān)性[13]，必須充分考慮不同層次節(jié)點信息量的差異。

圖3 DO不同層節(jié)點信息量分布箱線圖

Fig.3BoxplotofinformationcontentdistributionamongnodesfromdifferentlayerofDO

本文在兩節(jié)點最近公共祖先點(most recent common ancestor)和最低公共祖先節(jié)點(least common ancestor)的基礎(chǔ)上，定義Ri公共節(jié)點(Ri common ancestor, RiCA)的公式具體如下：

RiCA=α×IC(LCA(C1,C2))+β×IC(MRCA(C1,C2))

(14)

其中，α,β為常系數(shù)因子；LCA(C1,C2)表示C1,C2節(jié)點的最低公共祖先節(jié)點，從C1,C2的祖先節(jié)點集合中，選擇距離根節(jié)點(root)距離最遠(yuǎn)的節(jié)點，并用信息量IC公式計算其信息量。MRCA(C1,C2)表示最近祖先節(jié)點，將其定義為C1,C2的所有祖先節(jié)點中，與C1,C2的距離最短的點，即所跨越的邊個數(shù)最短的點。換言之就是，LCA考慮了標(biāo)定的2個術(shù)語之間的相似性。而MRCA結(jié)合了拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)中邊的概念，使得注釋實體在本體路徑上得到了新式的更佳利用。通過乘以α,β兩個常數(shù)因子，將2種方法得到的信息量整合起來，形成新的信息量評價值RiCA。

同時，由于兩節(jié)點的祖先節(jié)點相似度計算僅利用到了祖先節(jié)點信息，忽略了其它實體關(guān)系，而Li的公式包含了屬于自身信息量和不同層次節(jié)點的信息差異，且有較好表現(xiàn)，基于Li的公式，引入RiCA算子，得出兩節(jié)點相似度的Ri計算即如式(15)所示：

(15)

3 實驗對比分析

3.1 實驗數(shù)據(jù)和評價指標(biāo)

本體術(shù)語間相似度的評價是一個難題，一些本體術(shù)語間的實際功能相似性仍然無法準(zhǔn)確知道。以疾病本體基因為例，一些疾病的關(guān)聯(lián)性需要通過臨床驗證才能得出準(zhǔn)確評價。沒有一個公認(rèn)的評價標(biāo)準(zhǔn)。在這里,研究采用了專家評分的方式進行評價。

李榮的研究團隊從GO術(shù)語庫篩選了25對術(shù)語，分別讓10位與研究項目無關(guān)的生物學(xué)專家對術(shù)語之間的相似性進行打分[12]，然后將專家打分的平均分作為評價基準(zhǔn)。計算結(jié)果與專家結(jié)果的相似度高，則認(rèn)為該方法準(zhǔn)確性高。

本文采用25對術(shù)語進行篩選，去掉一些已經(jīng)過時的術(shù)語，選取其中的15對進行測試。挑選的術(shù)語對列表可見表1。

表1 挑選的GO術(shù)語對

采用ZZL方法、Rensik方法、Lin方法、Combine方法和本文提出方法對15對術(shù)語的相似度進行計算，計算結(jié)果見表2。

表2 人工打分各項對比

3.2 實驗結(jié)果和分析

經(jīng)過反復(fù)測試數(shù)據(jù)，當(dāng)α= 0.6,β= 0.4時，相關(guān)系數(shù)取得最大值。得到的本文方法與人工打分的相關(guān)系數(shù)為0.872 1。研究得到的各種算法的運算結(jié)果與人工打分的相關(guān)系數(shù)可詳見表3。

表3 各方法的相關(guān)系數(shù)

從上述的比較結(jié)果中可以看出，本文的方法獲得了較高的相關(guān)系數(shù)，表明在計算術(shù)語相似度方面取得較好的效果。主要是因為本文研究中不但基于兩術(shù)語祖先節(jié)點的計算方法，而且結(jié)合了最近祖先節(jié)點和最低祖先節(jié)點的信息量，獲得較優(yōu)的信息量評價指標(biāo)。同時考慮到了語義節(jié)點自身包含的信息量和不同層次語義結(jié)構(gòu)的差異性影響，借鑒Li提出的語義相似度的方法，有效綜合這些因素，因此獲得了更好的準(zhǔn)確性。

4 結(jié)束語

基因術(shù)語相似度計算，具有重要的意義。研究在Li方法的基礎(chǔ)上，結(jié)合最近公共祖先節(jié)點和最低層次公共祖先節(jié)點，提出一種改進的相似度計算方法。該方法能夠在評測術(shù)語節(jié)點間信息量的同時，考慮了2個術(shù)語自身的信息量，加入信息量均值的處理，使得算法具有較好的表現(xiàn)。實驗結(jié)果表明，相比其它算法，取得了較高的相關(guān)系數(shù)。在多數(shù)情況下，本算法求出的結(jié)果具有更優(yōu)的生物學(xué)意義。在后續(xù)的工作中，將進一步綜合影響術(shù)語相似性度量的因素，以提高算法的正確性。