基于多尺度熵的DNA序列相似性分析

張 靜， 周小安， 趙 宇

(深圳大學(xué) 信息工程學(xué)院， 廣東 深圳 518000)

0 引 言

人類基因組計(jì)劃完成，基因測(cè)序技術(shù)得到飛速的發(fā)展，生物序列也已吸引到多方關(guān)注與矚目，如何分析和解讀生物序列中所包含的有用信息已然成為目前生物學(xué)研究的關(guān)鍵。對(duì)于獲得的一個(gè)新物種，如果能證實(shí)其與某些已知序列存在的一定的聯(lián)系，那么就能分析出該新物種的結(jié)構(gòu)和功能與相似序列之間存在的共同性，如此將會(huì)大大減輕基因檢測(cè)與新序列測(cè)定的工程量。面對(duì)數(shù)量級(jí)巨大的生物序列，DNA序列的相似性分析即已顯得尤為重要[1-4]。

分析DNA序列相似性的傳統(tǒng)方法，不僅計(jì)算量大，且存在一定的缺陷。諸如，點(diǎn)陣圖分析方法，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是不能插入空格的[5]；而傅里葉變換方法則會(huì)丟失序列中的部分信息，也不能清楚地顯示序列之間的異同[6]；但將信息理論方法運(yùn)用在相似性分析上，取得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也并不理想[7-10]；此外的統(tǒng)計(jì)特征方法對(duì)數(shù)據(jù)量卻有著極高的要求[11]。因此找尋一種不僅能真實(shí)反映出序列的復(fù)雜度情況，還能高度準(zhǔn)確地從相關(guān)性角度全面分析生物序列的相似性的計(jì)算方法就已成為本文設(shè)計(jì)討論的重點(diǎn)。

近年來(lái)，作為一種數(shù)字化表示時(shí)間序列復(fù)雜度和研究時(shí)間序列基本性質(zhì)的重要計(jì)算方法，樣本熵(sample entropy，SampEn)在DNA序列的相似性分析方法中得到了充分的認(rèn)可與使用[12]。在分析比較DNA序列相似性的研究中，樣本熵能有效解讀序列變化中很小的復(fù)雜性變化，精確度也較高，但也依然存在一定的局限性。首先，DNA分子是一種高分子聚合物，在本次實(shí)驗(yàn)研究中，僅是選取其中的一個(gè)片段，若運(yùn)用樣本熵的測(cè)度方法，分析整個(gè)DNA序列，其巨大的工程量，也將凸顯出此方法的短板與不足。其次，樣本熵的測(cè)度方法具有時(shí)間尺度單一的特點(diǎn)，而時(shí)間尺度對(duì)于衡量序列的復(fù)雜度是有影響的。為了能對(duì)DNA序列的復(fù)雜度進(jìn)行全面量化，本文擬將引入一種基于多尺度熵的測(cè)度算法。相對(duì)于樣本熵算法而言，多尺度熵能夠更加高效、清晰地展示出DNA序列的相似程度。對(duì)此內(nèi)容可展開(kāi)研究論述如下。

1 分析方法

1.1 基于樣本熵的序列相似性分析算法原理

基于樣本熵的DNA序列相似性分析方法主要計(jì)算和的對(duì)數(shù)，過(guò)程中避免分析自身無(wú)意義的值。其物理意義是衡量序列的復(fù)雜程度，是一種有關(guān)時(shí)間復(fù)雜度的分析方法。序列的樣本熵值越大，其復(fù)雜程度越高，序列“同源”的可能性就越小，反之，序列的樣本熵值越低，序列相似的可能性就越大[13-16]。其計(jì)算過(guò)程可表述為：

(1)將N點(diǎn)時(shí)間序列{u(i):1≤i≤N}按順序組成m維矢量，對(duì)此可表示如下：

Xm(i)=[u(i),u(i+1),…,u(i+m-1)]

i=1～N-m

(1)

(2)對(duì)每一個(gè)i值計(jì)算矢量Xm(i)與其余矢量Xm(j)之間的距離，定義d[Xm(i),Xm(j)]為矢量Xm(i)和Xm(j)中對(duì)應(yīng)元素差值的最大值，即：

d[Xm(i),Xm(j)]=max|x(i+k)-u(j+k)|

(2)

其中，i,j=1～N-m+1;i≠j。

(3)

然后對(duì)所有i求平均值，記作Bm(r)，即：

(4)

(4)將維數(shù)加1變?yōu)閙+1，重復(fù)步驟(1)～(3)，得到Bm+1(r)，即：

(5)

(5)運(yùn)算得出理論上的樣本熵值為：

(6)

此時(shí)，令N為無(wú)限大，依上述步驟計(jì)算得出長(zhǎng)度為N時(shí)，序列的樣本熵值約為：

SampEn(m,r,N)=-ln?Bm+1(r)/Bm(r)」

(7)

分析可知，SampEn的值與m、r、N的值相關(guān)，所以本文中取m=2、r=0.1～0.25SD(x)。

1.2 基于樣本熵的序列相似性分析算法原理

在2002年，Costa等人[17]首次提出一種基于樣本熵的、用來(lái)分析有關(guān)時(shí)間序列復(fù)雜程度的重要度量方法——多尺度熵(MultiScale Entropy，MSE)。該方法很好地解決了樣本熵算法單尺度的缺陷，多尺度熵是在樣本熵計(jì)算方法基礎(chǔ)上的改進(jìn)，研究推得其計(jì)算過(guò)程如下。

(1)設(shè)N點(diǎn)離散時(shí)間序列為X={x(i):1≤i≤N}，在給定的嵌入維數(shù)(即窗口長(zhǎng)度)m和相似容限r(nóng)之下，構(gòu)建新的粗?；蛄??？傻闷鋽?shù)學(xué)計(jì)算公式如下：

?N/τ」

(8)

其中，?N/τ」表示向下取整，τ=1,2,3,…是正整數(shù)，稱為尺度因子。

粗粒化過(guò)程也就是用長(zhǎng)度為τ的窗口進(jìn)行滑動(dòng)平均的過(guò)程。將其描繪出來(lái)，則如圖1所示。

圖1 時(shí)間序列的粗粒化處理過(guò)程

(2)計(jì)算在不同尺度因子粗?；蟮男蛄械臉颖眷刂?，每個(gè)值對(duì)應(yīng)一個(gè)尺度因子，也就是計(jì)算序列對(duì)應(yīng)的尺度熵值。設(shè)最大的尺度因子為τmax，分別計(jì)算尺度[1,2，…，τmax]對(duì)應(yīng)的粗粒化向量[y1(j),y2(j),…,yτmax(j)]對(duì)應(yīng)的樣本熵值，從而得到原始序列的多尺度熵值MSE=[SE1,SE2,…,SEτmax]。

2 DNA序列的整數(shù)表示方法

DNA序列是由4種不同的堿基組合而成的，在文獻(xiàn)[18]中，提供了一種基于數(shù)值的表示方法。其本質(zhì)就是將4種堿基字符串依照適當(dāng)?shù)挠成湟?guī)則一一對(duì)應(yīng)映射為數(shù)值序列，這樣編碼得到的DNA序列就可以對(duì)其進(jìn)行后續(xù)的數(shù)據(jù)處理和數(shù)據(jù)分析。研究求出其映射關(guān)系表示方法如下：

(9)

3 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

本文從NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www.nubi.nlm.nih.gov)中下載了7種病毒的DNA序列作為實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象。實(shí)驗(yàn)所需的7種病毒的片段信息可詳見(jiàn)表1。

表1 7種病毒的DNA序列片段

4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析

將DNA序列用上述整數(shù)表示方式，表示為數(shù)值時(shí)間序列后，研究首先令尺度因子τ=1，這時(shí)得到的就是7種DNA序列之間的樣本熵值。詳情參見(jiàn)表2。

當(dāng)尺度因子τ=2時(shí)，計(jì)算7種DNA序列之間的多尺度熵值，即τ=2時(shí)的樣本熵值。綜合運(yùn)算結(jié)果見(jiàn)表3。

表2 τ=1時(shí)，7種病毒的DNA序列之間的互樣本熵矩陣

表3τ=2時(shí)，7種病毒的DNA序列之間的互樣本熵矩陣

Tab.3MultiscaleentropybetweenDNAsequencesofsevenviruseswhenτ=210-2

VIRUSH5N1(1)H5N1(2)H1N1H2N2H3N2H7N9SARSH5N1(1)0.573 80.645 42.574 51.943 12.162 41.811 21.947 1H5N1(2)0.617 22.602 72.054 12.274 91.791 81.945 9H1N10.844 21.909 52.107 41.713 81.883 0H2N20.806 12.639 12.021 01.921 8H3N20.751 01.543 31.414 9H7N90.693 11.386 3SARS0.802 3

當(dāng)尺度因子τ=3時(shí)，計(jì)算7種DNA序列之間的多尺度熵值，即τ=3時(shí)的樣本熵值。綜合運(yùn)算結(jié)果見(jiàn)表4。

τ=1時(shí)，實(shí)際上計(jì)算的就是DNA序列之間的樣本熵值，從表2～表4中，可知τ=3與τ=2時(shí)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與τ=1時(shí)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相同，都表現(xiàn)出H5N1(1)與H5N1(2)有著很高的相似性，這也驗(yàn)證、并說(shuō)明了基于多尺度熵的相似性分析方法是切實(shí)可行的。τ=2時(shí)實(shí)驗(yàn)展示的DNA序列之間相似性程度比τ=1時(shí)實(shí)驗(yàn)效果要更加明顯，且在τ=3中的數(shù)據(jù)差異則尤其明顯，這也進(jìn)一步展現(xiàn)出其在研究H5N1(1)與H5N1(2)具有很高的相似性、而與其它序列相似性較低方面的優(yōu)越性能。綜上分析可知，多尺度熵分析算法可以運(yùn)用在DNA序列相似性分析研究上，不僅能降低計(jì)算量、提高實(shí)驗(yàn)分析的效率，還能更加突出顯示序列整體之間的相似性程度。

表4τ=3時(shí),7種病毒的DNA序列之間的互樣本熵矩陣

Tab.4MultiscaleentropybetweenDNAsequencesofsevenviruseswhenτ=310-2

VIRUSH5N1(1)H5N1(2)H1N1H2N2H3N2H7N9SARSH5N1(1)0.387 80.446 32.639 12.351 43.135 51.722 81.945 9H5N1(2)0.313 72.351 42.154 72.233 61.845 81.609 4H1N10.405 52.345 12.483 72.028 12.484 9H2N20.479 61.897 12.944 41.504 1H3N20.525 01.223 81.981 0H7N90.578 11.386 3SARS0.470 0

5 結(jié)束語(yǔ)

本文在樣本熵的基礎(chǔ)上，運(yùn)用多尺度熵的分析方法分析7種病毒序列的相似性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該方法能夠有效表現(xiàn)序列之間的相似性程度。相對(duì)于樣本熵分析算法，多尺度熵分析算法效率更高，但是多尺度熵算法中數(shù)據(jù)分析的精確度卻降低了，所以本文的方法適用于分析研究序列長(zhǎng)度較大的數(shù)據(jù)對(duì)象。在具體實(shí)驗(yàn)中，要根據(jù)整體詳盡的實(shí)驗(yàn)需求，有針對(duì)性地選擇最合適的DNA序列的分析算法。