多樣化的癌癥治療方法組合將是未來癌癥治療的方向

■ 文/周葉斌

未來的癌癥治療需要依靠多樣化的治療方式達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。

癌癥，是一個(gè)讓人聞之色變的詞。在現(xiàn)代社會，很少有疾病像癌癥那樣立刻讓人感受到痛苦與死亡的氣息。不幸的是，伴隨著人口老齡化，癌癥的發(fā)病率呈現(xiàn)日漸增高的趨勢，而相比其他疾病，癌癥的治療與病情延緩控制仍然困難重重，癌癥致死人數(shù)也不斷增長。2016年中國死于癌癥的人數(shù)已經(jīng)達(dá)到了238萬人，在所有死因中僅次于心血管疾病。

隨著過去幾十年科研技術(shù)的積累、進(jìn)步，我們也越來越多地看到了癌癥治療的希望。近10年來，癌癥免疫治療與靶向治療更是捷報(bào)頻傳，在一小部分患者身上甚至取得了治愈的效果。多年來，我們終于看到了征服癌癥的可能性，這樣的重大突破自然吸引了所有人的注意。眾多制藥企業(yè)在抗癌藥研發(fā)領(lǐng)域競相投入巨資，大量風(fēng)險(xiǎn)投資迅速跟進(jìn)，美國政府則提出了癌癥登月計(jì)劃（Cancer Moon Shot），而2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎也頒給了癌癥免疫治療領(lǐng)域。

現(xiàn)在可以說是癌癥研究最好的時(shí)代，無論是在美國波士頓、舊金山，還是在北京、上海，大量初創(chuàng)企業(yè)憑借著如今的行業(yè)熱度做著各種探索，也為癌癥治療的研發(fā)注入了新的活力。制藥企業(yè)甚至出現(xiàn)了競爭符合臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的癌癥患者的情況，足見該領(lǐng)域的熱鬧程度。

可是，如果我們冷靜分析如今癌癥治療的熱鬧，也不難看到這一領(lǐng)域依然挑戰(zhàn)眾多。靶向治療與免疫治療固然是新趨勢，但越來越多的研究進(jìn)展表明，癌癥治療恐怕并沒有能一擊致命的神奇子彈。未來的癌癥治療需要依靠多樣化的治療方式達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。

免疫治療

免疫治療無疑是當(dāng)下最熱門的癌癥研發(fā)領(lǐng)域之一。其實(shí)，通過激活免疫系統(tǒng)來對抗癌癥并不是最近才提出的新概念，相關(guān)的藥物研發(fā)也從未間斷過。但是，在PD-1/PD-L1、CTLA-4這些免疫檢查位點(diǎn)抑制劑出現(xiàn)前，唯一成功的是IL-2，但它僅在很少的癌癥里有效，不良反應(yīng)也十分明顯。癌癥疫苗更是一個(gè)近乎黑洞的存在，曾被寄予無限希望與遐想，卻不停地被現(xiàn)實(shí)潑冷水。

可以毫不夸張地說，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑成功前，免疫治療在癌癥領(lǐng)域其實(shí)是處于山窮水盡的地步，這在默沙東公司的重磅PD-1單抗藥物Keytruda的研發(fā)歷程中就有充分的體現(xiàn)。最初篩選出Keytruda抗體的是一家小型生物技術(shù)公司，而當(dāng)時(shí)篩選PD-1抗體的目的是尋找一個(gè)PD-1激活劑，用于自身免疫病的治療。當(dāng)時(shí)，并沒有人看好PD-1抑制劑有任何治療前途，隨著幾次公司合并，Keytruda的原型幾度要被中止研發(fā)。默沙東公司也是在百時(shí)美施貴寶公司的CTLA-4成功后才意識到PD-1抑制劑的前途，轉(zhuǎn)而全力開發(fā)。

由于PD-1/PD-L1抗體與CTLA-4抗體的成功，免疫檢查位點(diǎn)成了最熱門的抗癌研發(fā)方向之一。PD-1/PD-L1更被認(rèn)為是免疫治療的骨架，眾多研發(fā)階段的免疫治療藥物都走著“X+PD-1/PD-L1”的組合道路。

但是，這種研發(fā)策略的可靠性卻越來越被現(xiàn)實(shí)“打臉”。首先是新的免疫檢查位點(diǎn)開發(fā)并不成功，幾年前被寄予厚望的OX40、TIM3、LAG3等潛在的“優(yōu)秀”免疫檢查點(diǎn)在單藥有效性上屢遭失敗。其次，“IO+IO”強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手的“PD-1/PD-L1+CTLA-4”在皮膚癌上取得有限進(jìn)展后，又在一線治療肺癌臨床試驗(yàn)中慘敗。最后，期望于調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境來增強(qiáng)現(xiàn)有免疫療法的嘗試也未有實(shí)際突破。

此外，CTLA-4由于毒副作用大，相關(guān)研發(fā)已經(jīng)趨于停滯。可以說，免疫治療目前實(shí)際成功并在繼續(xù)擴(kuò)展的只有PD-1/PD-L1。PD-1/PD-L1這類免疫治療之所以讓人心動，并不是因?yàn)檫m用人群廣，而在于雖然只在一小部分患者身上起作用，但起作用的人群中有一部分產(chǎn)生了持久效應(yīng)，做到了“治愈”，這是其他癌癥治療方式未能做到的突破。

目前，免疫治療的研究重點(diǎn)也隨之放在了兩個(gè)層面上，一是確認(rèn)哪些患者會對這種治療手段產(chǎn)生應(yīng)答，二是找到方法讓更多的人產(chǎn)生應(yīng)答。前者，我們開始了解到腫瘤PD-L1表達(dá)水平，癌細(xì)胞基因突變負(fù)荷（TMB）甚至腸道菌群都可以幫助區(qū)分預(yù)測患者的應(yīng)答水平，這些進(jìn)展對臨床實(shí)踐以及合理設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)都十分重要。但對免疫治療而言，更重要的其實(shí)是第二點(diǎn)的擴(kuò)展應(yīng)答率方向。

為什么這么說呢？我們看一下現(xiàn)在免疫治療的兩個(gè)領(lǐng)頭羊，默沙東公司和百時(shí)美施貴寶公司，它們各自都有上千個(gè)免疫治療的臨床試驗(yàn)處于進(jìn)行中的狀態(tài)，其中絕大部分都是基于兩家各自的PD-1抗體?？梢哉f，這兩家制藥巨頭已經(jīng)把自己的未來完全押寶在免疫治療上。這種水平的投入，不是基于目前免疫治療的市場，而是考慮今后的潛力，也就是說判斷免疫治療一定可以擴(kuò)展到更大的適用人群。

然而，目前擴(kuò)展免疫治療的適用人群依然沒有突破，倒是遇到了不少挫折。目前，只有默沙東公司在肺癌里找到了PD-1與化療的組合，羅氏公司在乳腺癌中找到了PD-L1與血管生成抑制劑的組合，能夠超過免疫治療單獨(dú)使用的效果。但是，這些組合的主要效果都是來自PD-L1高表達(dá)人群，也就是本身對PD-1通路抑制更敏感的患者，遠(yuǎn)算不上真正擴(kuò)展了免疫治療的適用人群。

當(dāng)然，近期的一些挫折并不能否認(rèn)免疫治療的前景。從科學(xué)原理上說，免疫系統(tǒng)本身在癌癥的發(fā)生、發(fā)展過程中就起著重要作用，找到方法讓更多的患者能對免疫治療產(chǎn)生應(yīng)答絕非異想天開。目前的很多研究思路也是正確的，比如嘗試開發(fā)針對其他免疫檢查位點(diǎn)的新藥、通過組合治療來提高應(yīng)答率以及尋找能調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的方式。雖然這些都遇到了臨床挫折，但從科學(xué)思維角度說，這些方向依然是有道理的，可能我們只是在找到合適的新藥靶點(diǎn)或用藥組合上欠缺了點(diǎn)運(yùn)氣。

近期免疫治療的困難也應(yīng)當(dāng)促成科研人員、制藥業(yè)的思考，重新考慮免疫治療的定位。免疫治療在肺癌、皮膚癌、腎癌以及膀胱癌上相比傳統(tǒng)治療手段取得了不錯的療效，僅憑這些就足以讓其成為未來癌癥治療的一個(gè)支柱。但是，總體應(yīng)答率不高、在其他癌癥中效果有限，同時(shí)擴(kuò)展適用人群很可能也要“因病而異”，不存在一個(gè)廣譜組合，這些都足以讓我們反思目前在這一領(lǐng)域的投入是不是盲目樂觀下的過熱。

對于一直執(zhí)迷于仿制藥“me too”或“me better”的中國醫(yī)藥研發(fā)，我們需要特別思考一下國內(nèi)眾多PD-1/PD-L1克隆的定位?，F(xiàn)在國際上已經(jīng)有6個(gè)PD-1/PD-L1藥物上市，2個(gè)超級重磅產(chǎn)品分別來自默沙東和百時(shí)美施貴寶公司，剩下的4個(gè)里面，阿斯利康與羅氏公司的產(chǎn)品因?yàn)樵趲讉€(gè)特定癌癥上做了明智的臨床試驗(yàn)，還有可能成為重磅產(chǎn)品，其余兩個(gè)產(chǎn)品目前沒有任何能取得商業(yè)成功的跡象。在這種情況下，剩下的在研的PD-1/PD-L1抗體的目標(biāo)市場與定位是什么？我們是否重復(fù)投入得過多？我們是否在浪費(fèi)有限的科研力量以及寶貴的臨床資源？值得我們進(jìn)一步思考。

對免疫治療的投入，不是基于目前免疫治療的市場，而是考慮今后的潛力，也就是說判斷免疫治療一定可以擴(kuò)展到更大的適用人群。

細(xì)胞治療

除了免疫治療外，細(xì)胞治療是癌癥治療的另一個(gè)當(dāng)紅領(lǐng)域。由于目前細(xì)胞治療使用的細(xì)胞都是免疫細(xì)胞，從原理上說也是利用免疫系統(tǒng)來攻擊癌癥。與PD-1/PD-L1一類的免疫治療不同，細(xì)胞治療不是調(diào)節(jié)患者本身的免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞的識別、攻擊能力，而是分離患者免疫細(xì)胞，改造這些免疫細(xì)胞使其能識別癌細(xì)胞上的特異分子，再經(jīng)過富集擴(kuò)增后重新輸入患者體內(nèi)?？梢哉f，細(xì)胞治療的整個(gè)研發(fā)、使用流程與免疫治療完全不同。

當(dāng)然，細(xì)胞治療的大熱又與免疫治療有類似之處，就是在少數(shù)患者中做到了治愈，更為難得的是治愈的是其他治療方式都無效的患者。出現(xiàn)了治愈的案例可以說是免疫治療與細(xì)胞治療為癌癥治療帶來的顛覆，但與免疫治療一樣，細(xì)胞治療目前的適用范圍還非常有限。與免疫治療不同的是，細(xì)胞治療在擴(kuò)展適用范圍上的困難更多，而且很多是在治療方式原理上的困難。

首先，不同于免疫治療以及傳統(tǒng)藥物，目前，細(xì)胞治療的主流CAR-T技術(shù)成功的前提是需要做到細(xì)胞能在體內(nèi)增殖。CAR-T作為改造過的T淋巴細(xì)胞，理論上來說與普通T細(xì)胞一樣，在遇到對應(yīng)的抗原后可以產(chǎn)生增殖。但是，在現(xiàn)實(shí)中，目前的CAR-T只在血液瘤中證明可以擴(kuò)增，在實(shí)體瘤中并沒有產(chǎn)生增殖。如果這個(gè)技術(shù)難點(diǎn)不能突破，CAR-T只能局限在少數(shù)血液瘤中，無法成為占癌癥絕大多數(shù)的實(shí)體瘤治療的選擇。

其次，能作為CAR-T的靶點(diǎn)目前非常有限。已經(jīng)上市的兩個(gè)CAR-T產(chǎn)品都是針對CD19的。CD19是B淋巴細(xì)胞的表面特征蛋白，是一個(gè)非常特殊的靶點(diǎn)。這個(gè)蛋白只在B細(xì)胞中表達(dá)，而人體在消除B細(xì)胞后并沒有太多不良反應(yīng)。如果癌細(xì)胞是起源于表達(dá)CD19的B淋巴細(xì)胞，能識別表達(dá)CD19細(xì)胞的CAR-T就能起作用。然而，CD19這樣的靶點(diǎn)可遇不可求，如果癌細(xì)胞上表達(dá)的蛋白在正常組織里有表達(dá)并有重要的生理作用，那么CAR-T就不是一個(gè)有效的選擇。而且，由于CAR-T起效后會形成大量殺傷性T細(xì)胞并形成免疫記憶，不像其他藥物那樣有劑量選擇空間并可以“停藥”，因此，對靶點(diǎn)的安全性要求非常高。目前似乎只有CD19以及BCMA符合這樣的靶點(diǎn)要求，這更加局限了細(xì)胞治療的應(yīng)用空間。

最后，細(xì)胞治療的生產(chǎn)使用難度大、商業(yè)擴(kuò)展非常困難。目前的CAR-T是為每一個(gè)患者定制的，兩個(gè)上市的產(chǎn)品定價(jià)為50萬美元，為患者透析富集淋巴細(xì)胞的成本就占了定價(jià)的一半。由于不像傳統(tǒng)藥物那樣可以大批量生產(chǎn)，生產(chǎn)成本很難降低。由于CAR-T的治療流程復(fù)雜，不良反應(yīng)一旦出現(xiàn)往往迅速危及生命。在這種背景下，CAR-T往往被限制在少數(shù)幾個(gè)醫(yī)學(xué)中心，并且用于其他治療方法使用無效后的患者。這些限制讓CAR-T處于一個(gè)“小作坊”式的生產(chǎn)使用狀態(tài)，很難做出一個(gè)能取得足夠市場回報(bào)的產(chǎn)品。

目前，CAR-T對特定的少數(shù)癌癥中的一些其他方法都無效的患者取得了不錯的療效，雖然不良反應(yīng)巨大而且復(fù)發(fā)率高，但考慮到這些患者的實(shí)際情況，可以說CAR-T帶來了顛覆性的改變。如果我們能找到更多合適的靶點(diǎn)，或許我們能讓更多患者有機(jī)會使用這個(gè)技術(shù)變革。更現(xiàn)實(shí)的可能性是，以CAR-T為代表的細(xì)胞治療的擴(kuò)展性有限，將成為未來癌癥治療版圖里一個(gè)出彩但戲份不多的配角。

中國醫(yī)藥業(yè)存在大量跟風(fēng)針對CD19的CAR-T產(chǎn)品的研發(fā)，我們亟須反思這個(gè)方向的患者、市場需求到底有多大，這樣的跟風(fēng)是否能帶來商業(yè)回報(bào)以及新的技術(shù)突破？

靶向治療

靶向治療從本質(zhì)上來說是針對不同癌癥的分子特征的精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)踐。從最早的藥物格列衛(wèi)開始，靶向治療就展現(xiàn)出了雖然適用疾病有限，但效果良好的特點(diǎn)。在白血病、乳腺癌、皮膚癌、肺癌等眾多癌癥中，我們都已經(jīng)研發(fā)出了多個(gè)靶向藥物，也大幅提高了患者存活率以及生存質(zhì)量。

理論上來說，癌細(xì)胞都來自于健康細(xì)胞，“癌變”這個(gè)過程本身注定了癌細(xì)胞有不同于正常細(xì)胞的特點(diǎn)，同一類癌癥往往有異于健康細(xì)胞的共同點(diǎn)。這幾點(diǎn)其實(shí)就預(yù)示了靶向治療在很多癌癥中都有希望，至少有充分的科學(xué)理論基礎(chǔ)。

但是，靶向治療的開發(fā)并不簡單，因?yàn)槊總€(gè)癌癥的特異靶點(diǎn)可能并不一樣，比如對肺癌非常有效的EGFR突變靶點(diǎn)藥物在其他癌癥中很可能毫無用處。即便是在肺癌里，如果患者沒有EGFR突變，靶點(diǎn)藥物也束手無策。

這樣的特質(zhì)決定了靶向藥物的開發(fā)需要明確的疾病分類、分型策略。靶向藥物的靶點(diǎn)不是隨便猜出來的，需要根據(jù)真實(shí)的病理研究、分子測序來確定到底是哪些基因、蛋白在癌細(xì)胞的生存增殖中起了作用。此外，不是所有起作用的基因蛋白都能被用于開發(fā)藥物。有些基因可能對正常細(xì)胞至關(guān)重要，而不能作為藥物靶點(diǎn)，另外一些可能目前還沒有合適的手段開發(fā)藥物。當(dāng)潛在的靶向藥進(jìn)入臨床時(shí)，選擇合適的患者又變得至關(guān)重要。比如EGFR突變，有突變的只是一小部分患者，如果臨床試驗(yàn)來者不拒，那么EGFR靶向藥很可能不會顯示任何療效。但對新藥研發(fā)來說，如果臨床試驗(yàn)收入的患者類型越多，今后的市場可能越大，靶向藥的開發(fā)在這點(diǎn)上的平衡可以說是很有挑戰(zhàn)性。

此外，所有的靶向藥都無法避免耐藥性的問題，所以在某一靶點(diǎn)的第一個(gè)靶向藥研制成功后就跟隨著針對耐藥性的研究，開始研發(fā)二代甚至三代藥，肺癌EGFR突變靶向藥目前已經(jīng)三代同堂。

這么看來，靶向藥的研究幾乎就是一個(gè)不斷重復(fù)折騰的歷程，看似遠(yuǎn)不如免疫治療來得一勞永逸，但靶向治療也有其獨(dú)特的優(yōu)勢，依然會是今后腫瘤治療的支柱之一。隨著科研進(jìn)步，靶向治療甚至可能會是帶給我們驚喜最多的方向。

首先，靶向藥的研發(fā)過程實(shí)際上是對疾病致病機(jī)理的不斷驗(yàn)證，對適用患者不斷選擇的過程。這個(gè)過程雖然反復(fù)，如果出了差錯還會宣判一個(gè)靶點(diǎn)的“死刑”，但從另一個(gè)角度看，經(jīng)過這樣嚴(yán)格的認(rèn)證，靶向藥的后期臨床試驗(yàn)策略往往會非常清晰。例如，肺癌的靶向藥，可以根據(jù)患者的癌細(xì)胞基因突變選擇最有可能見效的藥物，相比不少免疫治療的臨床選擇靠“猜”，靶向藥實(shí)際上是非常節(jié)約臨床資源的。其次，單個(gè)靶向藥適用患者可能不多，但由于不同癌癥可能都有各自的靶點(diǎn)，我們完全可以針對不同靶點(diǎn)，開發(fā)出各類不同的靶向藥，最后覆蓋大量的患者。實(shí)際上，很多癌癥都已經(jīng)有了各自不同的靶向藥。還有些癌癥可能有共同的靶點(diǎn)，靶向藥也是有擴(kuò)展?jié)摿Φ摹１热?，PARP抑制劑，就已經(jīng)從最初的卵巢癌擴(kuò)展到了一些乳腺癌。最近獲批的針對NTRK融合基因的抗癌藥更是只要有基因特征就能使用，完全沒有限制腫瘤發(fā)生位置。如今，測序技術(shù)以及基因剪切技術(shù)的突破完全可能為靶向藥的研發(fā)大幅提速，我們比以往更容易了解患者的癌細(xì)胞到底發(fā)生了哪些突變，也更能快速地驗(yàn)證哪些突變是癌細(xì)胞必需的。再加上新的制藥技術(shù)對“靶點(diǎn)成藥性”的突破，靶向藥的潛力恐怕遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出我們的想象。

對于中國的醫(yī)藥行業(yè)，靶向藥也很可能是一個(gè)巨大的創(chuàng)新機(jī)遇。中國與西方國家一樣，有很多肺癌、乳腺癌患者，但不同于他們，我們的食道癌、胃癌發(fā)病率要高很多。我們不能指望別人投入“重金”來研究出中國特色癌癥的靶向藥，然后我們再來摘桃子搞“me too”。我們完全可以把這個(gè)作為機(jī)遇，為我們的國民做出真正的一流創(chuàng)新藥。

以CAR-T為代表的細(xì)胞治療的擴(kuò)展性有限，將成為未來癌癥治療版圖里一個(gè)出彩但戲份不多的配角。

多樣化的癌癥治療

不難看出，哪怕是最當(dāng)紅的癌癥治療方法目前依然有種種不足。而且，越來越明顯的趨勢是不會有一種治療方法，更不會有一種藥可以適用于所有癌癥。

但是，腫瘤治療的前景依然光明，因?yàn)槲覀冇辛饲八从械亩鄻踊闹委煼桨?。以CAR-T為代表的細(xì)胞治療可能會局限于其他治療方法無效的血液瘤晚期患者；每一個(gè)靶向藥物適用的人群可能依然只是所有癌癥患者中的極小一部分，但當(dāng)越來越多的新的靶向藥物出現(xiàn)時(shí)，整體覆蓋的患者數(shù)量將會十分可觀；免疫治療對癌癥治療的革命性顛覆更是剛剛開始。針對NTRK基因融合的“廣譜”抗癌藥的上市，更是突破了傳統(tǒng)靶向藥的開發(fā)局限。類似NTRK基因融合這樣的致癌機(jī)理適用的患者或許很少，我們完全有可能基于這類機(jī)理開發(fā)一個(gè)藥物，這類藥在每個(gè)具體癌癥里或許能幫助到的患者很少，但當(dāng)我們能集合各種不同癌癥時(shí)，哪怕只有不到1%的適用人群，依然會造福成千上萬的人。

不同的治療方案也在不斷自我提升。很多靶向藥的研發(fā)我們已經(jīng)找到了“門道”。比如，針對肺癌EGFR突變的靶向藥，我們根據(jù)上一代靶向藥的耐藥性開發(fā)新一代靶向藥，已經(jīng)成功做到了第三代相關(guān)藥物，而且每一代新藥上市，新的耐藥突變預(yù)測以及針對性的開發(fā)也會迅速展開。

我們對免疫治療的應(yīng)用也越來越準(zhǔn)確。PD-1/PD-L1單抗已經(jīng)越來越多地出現(xiàn)在了一線用藥中，對很多患者來說，這類藥物取代了傳統(tǒng)化療與放療，在提高了病情控制的同時(shí)還降低了不良反應(yīng)。我們對什么樣的患者更可能獲益于免疫治療也有了更多了解。以晚期非小細(xì)胞肺癌為例，如果患者PD-L1表達(dá)高，單獨(dú)使用PD-1單抗就能取得良好效果；如果PD-L1表達(dá)低，可以在PD-1單抗的基礎(chǔ)上再結(jié)合化療，依然可能控制病情。

傳統(tǒng)的化療與放療也有了許多我們可能都未曾注意的突破。我們對化療藥物紫杉醇進(jìn)行了分子改造后，得到了療效更好、毒副作用更低的白蛋白紫杉醇。放療可以通過與一些氨基酸多肽結(jié)合，做到“精確打擊”的新突破。

雖然癌癥的發(fā)病率與死亡率在可預(yù)見的將來依然會不斷提高，但我們有了比以往任何時(shí)候都要多得多的治療方法。我們也可以預(yù)期，經(jīng)過幾十年甚至十幾年，通過精確選擇、組合不同的治療方法，我們將能控制大部分癌癥患者的病情，癌癥將不再是“絕癥”。而我們中國的醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)，如果能夠有勇氣走出“me too”的“安全區(qū)”，嘗試做一些別人沒有做過的研究開發(fā)，不僅完全可以在全球癌癥醫(yī)療行業(yè)分一杯羹，也可以為全世界的癌癥患者做出屬于我們中國的特殊貢獻(xiàn)。