吉西他濱聯(lián)合卡介苗膀胱灌注預(yù)防高危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的效果

辛士永 李亮亮 吳碩 張鵬 任小強(qiáng) 肖飛 高中偉 張建國

(河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院開元院區(qū)泌尿外科，河南 洛陽 471003)

經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除(TUR-BT)術(shù)是目前臨床上治療非肌層浸潤性膀胱(NMIBC)的主要手段〔1〕。然而，NMIBC病人術(shù)后1年復(fù)發(fā)率50%～80%，而且復(fù)發(fā)腫瘤細(xì)胞的特異性等生物學(xué)特征將會(huì)出現(xiàn)不同程度加重，臨床進(jìn)展和轉(zhuǎn)變?yōu)榧咏櫺园螂装┑娘L(fēng)險(xiǎn)大大增加〔2，3〕。術(shù)后給予膀胱內(nèi)灌注治療已經(jīng)形成共識，可顯著提高患者生存率及生活質(zhì)量〔4，5〕。作為近幾年膀胱灌注的常用藥物，吉西他濱(GEM) 是一種抗代謝藥，主要作用于細(xì)胞DNA合成期，具有抗瘤譜廣、毒性作用低和無交叉耐藥性等特點(diǎn)〔6～9〕。而卡介苗(BCG)自1976年首次使用至今，在預(yù)防表淺性膀胱癌特別是高危NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)方面，其療效優(yōu)于絲裂霉素(MM)C等常規(guī)化療藥物〔10～12〕。研究顯示卡介苗聯(lián)合化療藥物進(jìn)行膀胱灌注較卡介苗單藥膀胱灌注具有更好的效果〔13〕；而卡介苗聯(lián)合化療藥物膀胱灌注治療預(yù)防高危NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)尚無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，本文通過對高危NMIBC患者采用術(shù)后GEM+BCG聯(lián)合膀胱灌注的方法，觀察其臨床效果及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012年1月至2015年1月在河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院行TUR-BT術(shù)并經(jīng)術(shù)后病理確認(rèn)的高危NMIBC癌患者126例，隨機(jī)分為3組：GEM組、BCG組及GEM+BCG組各42例；其中男72例，女54例；年齡 42～88歲，平均59歲；T1期36例，高級別(G3)53例，原位癌(CIS)18例，復(fù)發(fā)的、多發(fā)的及直徑>3 cm的Ta低級別(G1和G2)腫瘤19例；腫瘤最小約0.8 cm×0.6 cm，最大約3.0 cm×2.5 cm。患者術(shù)前均進(jìn)行盆腔CT檢查明確無淋巴轉(zhuǎn)移及腫瘤外侵，患者除16例硬膜外麻醉外，其余均在全身麻醉下取截石位行TUR-BT術(shù)，切除范圍距腫瘤邊緣約2 cm，達(dá)深肌層，術(shù)后無菌生理鹽水沖洗膀胱。GEM組男26例，女16例；年齡 42～81歲，平均(57.5±1.2)歲；其中T1期腫瘤14例，G3非肌層浸潤腫瘤：16例，CIS:5例，復(fù)發(fā)的、多發(fā)的及直徑>3 cm的Ta低級別(G1和G2)腫瘤7例； 腫瘤直徑0.6～2.5 cm,平均(1.5±0.12)cm;BCG組男24例，女18例；年齡 46～84歲，平均(56.0±1.8)歲；其中T1期腫瘤10例，G3非肌層浸潤腫瘤：22例，CIS:5例，復(fù)發(fā)的、多發(fā)的及直徑>3 cm的Ta低級別(G1和G2)腫瘤5例； 腫瘤直徑0.8～3.0 cm,平均(1.6±0.10)cm;GEM+BCG男22例，女20例；年齡 51～88歲，平均(61.6±1.8)歲；其中T1期腫瘤12例，G3非肌層浸潤腫瘤：15例，CIS:8例，復(fù)發(fā)的、多發(fā)的及直徑>3cm的Ta低級別(G1和G2)腫瘤7例； 腫瘤直徑1.0～2.8 cm,平均(1.7±0.09)cm。3組病人術(shù)前一般病例資料、腫瘤分期、腫瘤數(shù)目及腫瘤直徑差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2灌注方法 (1)GEM組。術(shù)后即刻經(jīng)留置導(dǎo)尿灌注吉西他濱1 000 mg或吡柔比星30 mg，夾管至60 min時(shí)排出，術(shù)后每周GEM 1 200 mg溶入50 ml 0.9%生理鹽水灌注治療1次，連續(xù)8 w，以后每個(gè)月1次，連續(xù)2年；(2)BCG組術(shù)后即刻經(jīng)留置導(dǎo)尿灌注吉西他濱1 000 mg或吡柔比星30 mg，夾管至60 min時(shí)排出，術(shù)后2～7 w每周45 mg BCG灌注治療，以后每個(gè)月1次，持續(xù)2年；(3)GEM+BCG組。術(shù)后即刻經(jīng)留置導(dǎo)尿灌注吉西他濱1 000 mg或吡柔比星30 mg，夾管至60 min時(shí)排出，術(shù)后每周GEM 1 200 mg溶入50 ml 0.9%生理鹽水灌注治療1次，連續(xù)8 w，之后每個(gè)月1次，連續(xù)2年；術(shù)后2～7 w每周45 mg BCG灌注治療，以后每月1次，持續(xù)2年，灌注順序?yàn)橄裙嘧EM再灌注BCG；灌藥后保留2 h，患者分別采取仰臥位、俯臥位、左側(cè)臥位及右側(cè)臥位各30 min，使藥物與膀胱黏膜充分接觸，以確保療效。

1.3隨訪及復(fù)查 3組患者均隨訪至2018年1月，隨訪時(shí)間23～96個(gè)月，平均(42±2.1)個(gè)月；隨訪期間，每3個(gè)月復(fù)查膀胱鏡，如發(fā)現(xiàn)并病理確定復(fù)發(fā)，則視為隨訪終點(diǎn)；灌注治療期間，收集患者有無發(fā)熱、咳嗽、尿頻、尿急、尿痛、血尿、皮疹、肺結(jié)核或泌尿系結(jié)核及尿道狹窄等不良反應(yīng)或癥狀資料，每6個(gè)月復(fù)查血尿常規(guī)、胸部透視、泌尿系彩色超聲、生化等檢查。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、Log-Rank檢驗(yàn)、方差分析、Kaplan-Meier法。

2 結(jié) 果

2.1各組復(fù)發(fā)率比較 GEM組：3年復(fù)發(fā)率19.0%(8/42)，累計(jì)復(fù)發(fā)率26.1%(11/42)，局部復(fù)發(fā)10例，死亡2例，死于復(fù)發(fā)并骨轉(zhuǎn)移1例(隨訪至25個(gè)月復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)移)，死于肺栓塞1例(隨訪至42個(gè)月)；BCG組：3年復(fù)發(fā)率9.5%(4/42)，累計(jì)復(fù)發(fā)率為16.7%(7/42)，局部復(fù)發(fā)6例，死亡1例，死于復(fù)發(fā)并肺轉(zhuǎn)移(隨訪至34個(gè)月復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)移)；GEM+BCG組：3年復(fù)發(fā)率4.8%(2/42)，累計(jì)復(fù)發(fā)率為9.5%(4/42)，局部復(fù)發(fā)4例，死亡1例，死于急性心肌梗死(隨訪至46個(gè)月)；3組復(fù)發(fā)率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，GEM+BCG組復(fù)發(fā)率明顯低于GEM組及BCG組(P<0.05)。

2.2各組無復(fù)發(fā)生存時(shí)間比較 GEM組患者的無復(fù)發(fā)生存時(shí)間為(25.36±1.18)個(gè)月，BCG組為(32.28±1.21)個(gè)月，GEM+BCG組為(41.24±2.01)個(gè)月；3組無復(fù)發(fā)生存時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，GEM+BCG組無復(fù)發(fā)生存時(shí)間明顯長于GEM組及BCG組(P<0.05)。

2.3各組不良反應(yīng)比較 GEM組：輕度尿頻3例，血尿1例，不良反應(yīng)率為9.5%(4/42)；BCG組：不良反應(yīng)率為40.4%(17/42)，同時(shí)并發(fā)尿頻尿急并尿痛13例，單純尿頻3例，血尿4例，發(fā)熱3例，尿道狹窄1例，泌尿系感染1例；GEM+BCG組：不良反應(yīng)率為38.1%(16/42)，同時(shí)并發(fā)尿頻尿急并尿痛11例，單純尿頻4例，血尿4例，發(fā)熱3例，尿道狹窄1例。BCG組與GEM+BCG組不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，GEM組不良反應(yīng)率明顯低于BCG組與GEM+BCG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

膀胱癌是最常見的泌尿系惡性腫瘤，其中70%～80%為NMIBC，膀胱尿路上皮癌TUR-BT術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，一般術(shù)后1年復(fù)發(fā)率在50%～80%，且復(fù)發(fā)后常常伴有惡性程度增加或浸潤能力增強(qiáng)，最終可能發(fā)展為浸潤性癌〔2，3〕，而高危NMIBC這一趨勢更加明顯。免疫監(jiān)視逃逸及腫瘤免疫功能低下等機(jī)制是腫瘤患者術(shù)后影響其生存和病情發(fā)展的重要原因之一，因此通過調(diào)節(jié)局部或全身免疫功能的平衡在腫瘤的治療中可能是一個(gè)有效的途徑。而TUR-BT術(shù)后進(jìn)行膀胱灌注治療可以有效預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)一步發(fā)展浸潤。而如何選擇灌注治療方案及灌注藥物是一個(gè)關(guān)鍵問題。

BCG是一種減毒牛型結(jié)核分枝桿菌疫苗，主要用來刺激機(jī)體產(chǎn)生抗結(jié)核的免疫應(yīng)答，從而引起局部或全身的體液及細(xì)胞免疫反應(yīng)，刺激機(jī)體產(chǎn)生多種具有殺傷功能的免疫細(xì)胞，不僅可以殺傷結(jié)核桿菌，對部分腫瘤細(xì)胞也具有殺傷或抑制作用；Morales等〔10〕及Gee等〔14〕報(bào)道膀胱癌患者術(shù)后膀胱灌注BCG同樣可誘導(dǎo)產(chǎn)生膀胱黏膜局部類抗結(jié)核免疫反應(yīng)，通過淋巴細(xì)胞的直接細(xì)胞毒作用或局部細(xì)胞免疫反應(yīng)等機(jī)制從而發(fā)揮抗腫瘤作用，可以顯著抑制膀胱腫瘤臨床進(jìn)展及復(fù)發(fā)，目前被廣泛應(yīng)用于臨床。而Garip等〔15〕研究也發(fā)現(xiàn)BCG可通過直接活化巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，刺激機(jī)體產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子，引起結(jié)核型免疫反應(yīng)，形成膀胱黏膜的結(jié)核性炎癥灶，從而引起炎癥細(xì)胞聚集，活化殺傷T細(xì)胞(Tc)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cTL)、自然殺傷(NK)細(xì)胞等免疫細(xì)胞而發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞效應(yīng)。BCG膀胱灌注后可刺激機(jī)體出現(xiàn)體液及細(xì)胞免疫反應(yīng)引起的膀胱急性炎癥，同時(shí)相關(guān)抗原進(jìn)入血液循環(huán)可刺激機(jī)體產(chǎn)生全身免疫反應(yīng)，形成如上的免疫反應(yīng)過程，但程度較弱，從而抑制腫瘤進(jìn)展及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移〔16，17〕。高危NMIBC是BCG膀胱灌注免疫治療的絕對適應(yīng)證〔1〕。Sylvester等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)對于高中危組NMIBC，TUR-BT術(shù)后行規(guī)律BCG膀胱灌注免疫治療的患者腫瘤復(fù)發(fā)率顯著低于行膀胱灌注化療藥物的患者；盡管BCG膀胱灌注治療可以有效減少膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率，但是BCG灌注引起的副作用同樣不能忽視，且副作用與劑量有關(guān)〔19〕。Jacob等〔20〕發(fā)現(xiàn)BCG膀胱灌注治療后部分患者會(huì)出現(xiàn)膀胱刺激癥狀及血尿，甚至出現(xiàn)高熱、膀胱攣縮及肺炎等副作用。Kandeel等〔21〕進(jìn)行的90 mg BCG對比45 mg BCG膀胱灌注治療的臨床研究，結(jié)果顯示兩組腫瘤復(fù)發(fā)率，疾病進(jìn)展率及不良反應(yīng)之間無明顯差異。

GEM作為一種新型抗嘧啶核苷酸代謝化療藥物，可以特異性的影響腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期，具有抗瘤譜廣、毒性作用低和無交叉耐藥性等特點(diǎn)〔22〕，Raghavan〔23〕研究結(jié)果表明，GEM可以通過阻斷腫瘤細(xì)胞周期及摻入到腫瘤細(xì)胞RNA分子中，減少或阻斷腫瘤細(xì)胞RNA的合成，使腫瘤細(xì)胞阻滯于G1期，也可以部分地誘導(dǎo)S期腫瘤或凋亡細(xì)胞增多，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。GEM被大量應(yīng)用于晚期膀胱癌的化療及淺表膀胱腫瘤術(shù)后膀胱灌注化療〔24〕。Breyer等〔25〕和一項(xiàng)多中心的研究〔26〕均證實(shí)GEM/MMC交替灌注較單藥灌注能顯著降低高危 NMIBC術(shù)后的復(fù)發(fā)率，而進(jìn)展率無明顯變化，不良反應(yīng)發(fā)生率亦無顯著差異。

盡管BCG膀胱灌注治療能有效降低高危 NMIBC術(shù)后的復(fù)發(fā)率，但仍有部分患者灌注效果欠佳?；熕幬锫?lián)合免疫抑制劑膀胱灌注可以解決以往單用免疫藥物或化療藥物療效不佳的問題，有效防止NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)。膀胱灌注化療與灌注免疫治療聯(lián)合，具有有明顯協(xié)同作用，因?yàn)榛熕幬镆l(fā)的化學(xué)性膀胱炎可以促使膀胱黏膜纖維連接蛋白活性增強(qiáng)，促進(jìn)了BCG與膀胱壁的有效結(jié)合，在降低腫瘤復(fù)發(fā)率方面免疫化學(xué)療法明顯優(yōu)于單用免疫藥物或單用化療藥物〔13〕。一項(xiàng)有關(guān)膀胱聯(lián)合灌注化療的系統(tǒng)評價(jià)分析結(jié)果顯示對于Ta和T1期NMIBC，BCG聯(lián)合化療藥物膀胱灌注后復(fù)發(fā)率顯著低于BCG單藥灌注化療〔27〕。Cho等〔28〕報(bào)道BCG聯(lián)合化療藥物膀胱灌注能有效預(yù)防NMIBC患者TUR-BT術(shù)后復(fù)發(fā)，且安全性良好。本研究發(fā)現(xiàn)GEM+BCG聯(lián)合膀胱灌注化療可以有效降低高危NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)率，患者腫瘤無復(fù)發(fā)生存時(shí)間明顯延長。GEM聯(lián)合BCG膀胱灌注治療效果較單獨(dú)灌注效果更佳，可能與BCG膀胱灌注治療后產(chǎn)生的免疫效應(yīng)而引起的BCG與膀胱上皮基底膜上的纖維黏連蛋白結(jié)合增多有關(guān)〔29〕；Bilen等〔30〕研究發(fā)現(xiàn)化療藥物膀胱灌注后可在膀胱黏膜上皮產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，從而可以暴露出更多的纖維蛋白黏著點(diǎn)，如化療藥物先于BCG行交替膀胱灌注，可以使BCG能更有效地黏附，產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)〔30〕。Di Stasi等〔31〕則發(fā)現(xiàn)BCG灌注后在膀胱黏膜上所產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)也可以促進(jìn)化療藥物吸收。

綜上，BCG聯(lián)和GEM膀胱灌注治療可以降低高危NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長患者無復(fù)發(fā)生存時(shí)間，且副作用無明顯增加。但是，由于研究樣本量較小，本研究仍存在一定局限性，有待于今后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步明確BCG聯(lián)和GEM膀胱灌注治療的臨床價(jià)值。