《2018多學科共識聲明：成人糖尿病患者的預防接種》解讀

李旭 ，張子強

2018年12月，意大利衛(wèi)生、預防醫(yī)學和公共衛(wèi)生協(xié)會聯(lián)合意大利醫(yī)學糖尿病專家協(xié)會、意大利全科醫(yī)生聯(lián)合會、意大利糖尿病學會、意大利全科醫(yī)學社團和初級保健學會共同發(fā)表了《2018多學科共識聲明：成人糖尿病患者的預防接種》（以下簡稱2018版意大利指南）［1］。糖尿病患者與糖代謝正常的人相比，對于傳染性疾病有著相對較高的感染風險和不良后果。加強傳染病預防可減少糖尿病并發(fā)癥所引發(fā)的不良結局指標（發(fā)病率、致殘率、住院率、保健費用和死亡率）［2］。2018版意大利指南針對糖尿病患者最易感染的幾大類傳染病〔季節(jié)性流感、肺炎、帶狀皰疹、腦膜炎、百日咳-白喉-破傷風（百白破）等〕做了疫苗推薦，并從疾病易感性與負擔、意大利衛(wèi)生當局的建議和疫苗覆蓋率、患者對疫苗的態(tài)度和注射障礙等方面進行了詳細闡釋?，F(xiàn)將2018版意大利指南的重點部分解讀如下，以期為國內成人糖尿病患者感染性疾病的預防接種政策制定及臨床工作提供借鑒。

1 糖尿病患者患傳染性疾病的可能性增加

糖尿病可以增加傳染性疾病的發(fā)生和死亡風險。例如糖尿病患者更容易感染流感病毒和肺炎球菌。一旦糖尿病患者患上呼吸系統(tǒng)感染，其死于與感染相關的并發(fā)癥的可能性會增加1倍［3］。糖尿病相關感染的病理生理機制在20世紀70年代就已經被許多學者研究并通過論文闡述。1977年，CASEY等［4］對67例未感染的糖尿病患者和71例年齡匹配的非糖尿病患者的淋巴細胞對金黃色葡萄球菌抗原的反應進行檢測發(fā)現(xiàn)，包括代謝控制良好的糖尿病患者在內的糖尿病患者對葡萄球菌抗原的反應顯著降低（P＜0.05），并表明糖尿病患者對葡萄球菌抗原的反應受損，這一缺陷似乎是在于淋巴細胞本身而不是在于血清因子。糖尿病患者免疫保護非特異性因子的體液和細胞機制受到抑制［5］，嗜中性粒細胞作為一線防御細胞，其功能活性的降低亦與糖尿病相關感染的高易感性和嚴重程度密切相關［6］。高血糖可以導致自由基生成增加，而氧化應激增加和抗氧化防御功能受損被認為是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生和疾病進展的誘因［7］。2011年 ONORATI等［8］在一項內皮細胞活化對2型糖尿病心臟手術后感染和炎癥并發(fā)癥的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者對體外循環(huán)具有較高的內皮活性和較低的抗炎反應，糖尿病患者感染和炎癥并發(fā)癥與內皮細胞活化水平升高、抗炎細胞因子分泌減少相關。而糖尿病本身所致的高血糖狀態(tài)，對血管、神經、胃腸道蠕動的影響等均可影響患者整體免疫水平，增加傳染性疾病的發(fā)生和死亡風險。2018版意大利指南中對糖尿病相關感染的病理生理學研究進行了總結：T淋巴細胞反應下降、嗜中性粒細胞功能下降、體液免疫失調、抗氧化系統(tǒng)抑制、血管病變、神經病變、炎性細胞因子分泌降低、糖尿、胃腸道蠕動功能障礙、大量的醫(yī)療干預、高血糖增加感染微生物毒力及多形核白細胞凋亡，均可能是糖尿病患者易患傳染病的機制。

2 糖尿病患者流感的易感性

糖尿病患者的免疫功能受損使其與健康人群相比，更容易發(fā)生感染。接種疫苗是一種有效的保護手段。糖尿病患者接種疫苗不會增加嚴重不良反應的風險，只要遵照一般禁忌，糖尿病患者就沒有理由害怕接種疫苗，相反，這一風險群體可以更顯著地受益于疫苗接種，因其可能有挽救生命的潛力［9］。流感病毒每年都會引起感染流行，是全世界人類下呼吸道疾病的主要原因。流感病毒長期以來被認為與糖尿病患者較高的發(fā)病率和死亡率有關。2018版意大利指南提出流感疫苗對流感病毒引起的對心肌組織有害的影響（直接或間接）的抑制作用可解釋糖尿病患者心血管結局的改善。這一假設可能得到流感疫苗在高心血管事件風險患者急性心肌梗死發(fā)生的二級預防中的顯著有效性的支持，這與已有的心血管事件預防干預措施如戒煙、抗高血壓藥物、他汀類藥物報道相似［10］。接種疫苗是預防糖尿病患者感染流感病毒的有效工具［11］，且長期免疫原性與年齡和預防接種效價有關，與糖尿病狀態(tài)無關［12］。老年糖尿病患者接種流感疫苗還可降低發(fā)病率、致殘率、住院率、重癥監(jiān)護病房（ICU）住院率、保健費用和死亡率等［2，13-14］。盡管有明顯的流感負擔和疫苗接種效益，但疫苗覆蓋率在65歲以上糖尿病患者中較低，在工作年齡糖尿病患者中則很低［15］。而拒絕接種的主要因素中，收入是主要預測因素，認知和知識是主要障礙，例如不完全相信接種疫苗的好處，害怕并發(fā)癥和打針［3，16］。2018版意大利指南提出，糖尿病治療醫(yī)師和全科醫(yī)師的建議是促進糖尿病患者堅持接種流感疫苗的主要因素，尤其全科醫(yī)師，不僅要實施流感疫苗注射，還要積極促進糖尿病患者/公民對季節(jié)性流感疫苗的堅持。中國糖尿病患者季節(jié)性流感疫苗的使用率較低。YE等［17］在2016年12月—2017年1月，對寧波市20家醫(yī)院和20家社區(qū)衛(wèi)生服務中心的1 370名社區(qū)衛(wèi)生工作人員發(fā)放了糖尿病患者流感疫苗接種相關認知、態(tài)度和做法的自測問卷，并通過Logistic回歸分析衛(wèi)生工作者推薦流感疫苗意愿的預測因素。結果表明，了解國家關于流感疫苗的指導方針和報銷政策、培訓計劃、對流感疫苗有效性和安全性的認識，增加了衛(wèi)生工作者們向糖尿病患者推薦流感疫苗接種的意愿。應采取相應措施，確保衛(wèi)生工作者們在糖尿病患者流感疫苗接種管理中發(fā)揮作用。

3 糖尿病患者的肺炎球菌感染

糖尿病患者侵襲性肺炎球菌病的風險高于非糖尿病患者，糖尿病患者應考慮進行常規(guī)肺炎球菌免疫接種［18］。2018版意大利指南指出，世界衛(wèi)生組織的51個歐洲國家中，與肺炎有關的費用超過100億歐元，與住院有關的費用每年為60億歐元。由于糖尿病患者肺炎球菌相關感染的臨床和經濟負擔較高，通過接種肺炎球菌疫苗來預防這些高危人群的肺炎球菌感染、減少相關負擔的關鍵作用已被廣泛認識，并且接受肺炎球菌疫苗接種的糖尿病患者與接受該疫苗的血糖正常個體的安全性相似。2018版意大利指南推薦糖尿病患者（1型或2型）接種肺炎球菌相關感染疫苗，且糖尿病患者一生中至少應接種一次肺炎球菌疫苗，并對＞64歲、5年前接種過的個體進行再次接種；且意大利衛(wèi)生當局建議肺炎球菌疫苗接種或與流感疫苗同時接種，或不同時接種，流感疫苗則相反，應在一年中的任何季節(jié)接種，兩種疫苗接種覆蓋率均應在75%以上，并強調全科醫(yī)生建議糖尿病患者接種肺炎球菌疫苗，以及患者對疫苗相關安全性的關注分別是糖尿病患者堅持接種疫苗的主要促進和限制因素。

4 糖尿病患者的帶狀皰疹

越來越多的證據(jù)表明，糖尿病是帶狀皰疹和皰疹后神經痛的重要危險因素。此外，在糖尿病患者中，皰疹后神經痛似乎更為嚴重和持久，而皰疹后神經痛已知會對糖尿病患者的生活質量產生負面影響，重要的是，帶狀皰疹感染也被證明會對糖尿病患者的血糖控制產生負面影響，并增加患者的醫(yī)療資源利用［19］。2018版意大利指南指出，在意大利，帶狀皰疹疫苗接種不僅被推薦免費提供給年齡≥65歲者，而且對患有慢性疾病如糖尿病的個人也是免費提供的。到目前為止，在意大利，帶狀皰疹疫苗是基于一種已上市的減毒活疫苗。一種最近在歐洲獲得批準的并已在美國用于符合條件的個人（包括糖尿病患者）的重組佐劑疫苗，在未來，也可在意大利和其他歐盟國家使用［19］。意大利衛(wèi)生部和糖尿病科學協(xié)會均推薦接種預防帶狀皰疹感染的疫苗，并免費向年齡在50歲以下的糖尿病患者提供預防服務，目標是在2017—2019年逐步提高疫苗接種率，并在2019年達到意大利衛(wèi)生部推薦的50%接種覆蓋率的目標。

5 糖尿病患者被推薦接種的其他疫苗

2018版意大利指南中還推薦糖尿病患者接種腦膜炎球菌疫苗（尤其1型糖尿病患者，推薦接種腦膜炎球菌共軛疫苗）和百白破疫苗（已被列入2017—2019意大利國家計劃免疫規(guī)劃中，并通過了一種基于成人計劃的疫苗。雖然意大利國家計劃免疫尚未特別強調糖尿病患者接種該疫苗，但其國家計劃免疫人群范圍為19～64歲，包括了糖尿病患者，因為這類人群有發(fā)展為嚴重感染的可能性）。

6 科學協(xié)會關于成人糖尿病相關疫苗接種的建議

2018版意大利指南指出，積極推廣列入意大利衛(wèi)生部批準的國家疫苗日歷的疫苗接種，是每個醫(yī)生的義務（意大利衛(wèi)生部通告）。全科醫(yī)生應系統(tǒng)地向糖尿病患者提供流感疫苗接種，同時在流感流行期間，為糖尿病患者接種肺炎球菌疫苗（如果可能的話）。全科醫(yī)生就流感和肺炎球菌疫苗接種對糖尿病患者提供系統(tǒng)的咨詢服務，并隨時評估破傷風疫苗接種的覆蓋率，以及提供帶狀皰疹疫苗接種的建議。此外，評估1型糖尿病成人接種腦膜炎球菌疫苗的覆蓋率。糖尿病治療醫(yī)師和全科醫(yī)生在收集患者病史的過程中，應在病歷中系統(tǒng)評估和報告糖尿病患者接種流感、肺炎球菌、百白破、帶狀皰疹、腦膜炎球菌（1型糖尿病患者）等疫苗的情況。由糖尿病治療醫(yī)師提供系統(tǒng)的疫苗接種咨詢，并在門診相關文件或醫(yī)院出院相關信件（提供給糖尿病患者）中報告患者接種上述疫苗的建議。糖尿病醫(yī)師應參加由相關科學學會組織的以成人糖尿病患者接種疫苗為主題的教育活動，以提高其對這一問題的認識。

2018版意大利指南對意大利成人糖尿病人群接種流感、肺炎球菌、百白破、帶狀皰疹、腦膜炎球菌（1型糖尿病患者）等疫苗的情況做了詳細的現(xiàn)況分析，并制定了接種覆蓋率目標。此前還沒有類似的指南/聲明如此全面地提及這類人群的感染病預防接種策略。我國上海地區(qū)目前針對60周歲及以上、無禁忌證的上海本市戶籍人群免費接種一次23價肺炎球菌多糖疫苗，這其中包含老年糖尿病患者，但對青中年成人糖尿病患者并無免費政策。而季節(jié)性流感疫苗、帶狀皰疹疫苗、腦膜炎球菌疫苗、百白破三聯(lián)疫苗等在成人糖尿病患者中均未強調接種。我國尚未出臺針對成人糖尿病尤其是青中年糖尿病人群的感染病預防接種相關指南/共識尚未出臺，2018版意大利指南所提及的預防接種策略值得臨床借鑒。

總之，糖尿病患者感染性疾病及其并發(fā)癥的發(fā)生和死亡風險均增加，需要多學科協(xié)作進行預防來降低此類患者病死率。隨著我國人口老齡化的到來和糖尿病患者數(shù)量的激增，成人糖尿病的預防接種工作將日趨繁忙，這類指南對國家關于成人糖尿病疫苗的接種策略、報銷政策及全科醫(yī)師培訓計劃的制定等均有很好的參考價值。

作者貢獻：李旭進行資料收集整理，撰寫論文并對文章負責；張子強進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。