黃芪甲苷對(duì)腎臟保護(hù)作用機(jī)制的研究進(jìn)展

文志勇 毛 萍 盧文芬

（1 珠海市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 珠海 519000；2 珠海市香洲區(qū)第二人民醫(yī)院藥劑科，廣東 珠海 519060）

黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，是中醫(yī)常用的“益氣藥”。大量臨床研究證實(shí)黃芪對(duì)大部分慢性腎?。–KD）如糖尿病腎病、腎病綜合征等均有療效[1]。黃芪甲苷（AS-Ⅳ）是黃芪的主要活性成分之一，研究證實(shí)AS-Ⅳ具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗纖維化等作用，能保護(hù)腎臟并延緩CKD進(jìn)展，有望開(kāi)發(fā)成治療腎臟疾病的新藥。然而，黃芪甲苷的作用機(jī)制尚未完全明確，還有待于進(jìn)一步研究。現(xiàn)就黃芪甲苷對(duì)腎臟保護(hù)作用的研究進(jìn)展綜述如下。

1 抗氧化應(yīng)激和炎性因子

氧應(yīng)激和炎癥是慢性腎病的一個(gè)必有的特點(diǎn)，它們?cè)谀I功能的持續(xù)惡化、組織結(jié)構(gòu)改變及與慢性腎病相關(guān)的心血管病和其他許多并發(fā)癥中起著重要作用[2]。在糖尿病持續(xù)高血糖狀態(tài)下，體內(nèi)氧化應(yīng)激明顯，在糖尿病腎?。―N）發(fā)病中起重要作用。AS-Ⅳ可能通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）過(guò)度產(chǎn)生、下調(diào)細(xì)胞個(gè)調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（ERK 1/2）激活、上調(diào)瞬時(shí)電位陽(yáng)離子通道6（TRPC6）表達(dá)等途徑，預(yù)防高血糖所致大鼠腎損傷[3]。黃存東等[4]的研究顯示，AS-Ⅳ可能通過(guò)激活核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）通路并上調(diào)Nrf2、血紅素氧合酶1（HO-1）mRNA及其蛋白其表達(dá)，下調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）mRNA及其蛋白表達(dá)，增加腎小球系膜細(xì)胞（HMCs）上清液中總超氧化物歧化酶（T-SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSHPx）的含量，降低HMCs上清液中過(guò)氧化氫H2O2、丙二醛（MDA）的含量，從而保護(hù)HMCs。李竹青等[5]通過(guò)研究AS-Ⅳ對(duì)DN大鼠早期腎損的作用，認(rèn)為AS-Ⅳ可通過(guò)提高血清抗氧化能力、降低腎臟組織中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）蛋白表達(dá)、激活Nrf2信號(hào)通路，增強(qiáng)HO-1的表達(dá)有關(guān)。王琳琳等[6]研究顯示，AS-Ⅳ可顯著調(diào)節(jié)高糖環(huán)境下HMCs 的活性氧（ROS）表達(dá)水平，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，其作用機(jī)制可能與下調(diào)蛋白激酶B/核因子κB（Akt/NF-κB）信號(hào)通路磷酸化的蛋白激酶B（p-Akt）蛋白表達(dá)，上調(diào)磷酸化核因子κB抑制蛋白α（p-IκBα）表達(dá)相關(guān)，且具有顯著的劑量依賴性。黃曉東等[7]研究AS-Ⅳ對(duì)DN大鼠氧自由基代謝和TGF-β1mRNA表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可能通過(guò)改善腎內(nèi)氧自由基的氧化損傷及降低腎組織TGF-β1mRNA表達(dá)而改善DN大鼠腎功能。

近年亦有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可通過(guò)抗氧應(yīng)激和炎性因子而對(duì)急性腎損傷（AKI）產(chǎn)生保護(hù)作用。姜靜巖等[8]通過(guò)研究DN大鼠對(duì)比劑腎損傷保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ在改善腎功能基本指標(biāo)的同時(shí)，可能通過(guò)降低炎性因子白細(xì)胞介素6（IL-6）水平、提高機(jī)體抗氧化能力發(fā)揮其腎功能的保護(hù)作用。Zhou W等[9]通過(guò)研究AS-Ⅳ對(duì)脂多糖（LPs）誘導(dǎo)的AKI小鼠的影響及其分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可通過(guò)降低細(xì)胞趨化因子受體5（CCR5）和磷酸化的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（P-ERK）的表達(dá)，提高抗氧化能力，對(duì)膿毒血癥引起的AKI有保護(hù)作用。Yan W等[10]通過(guò)研究AS-Ⅳ對(duì)順鉑致AKI的腎保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可能是通過(guò)激活Nrf 2系統(tǒng)和抑制NF-κB的激活來(lái)抑制氧化損傷和炎性反應(yīng)所致。

2 抑制腎臟纖維化

腎間質(zhì)纖維化 （RIF） 是各種慢性腎臟疾病進(jìn)展為終末期腎衰竭共同的病理表現(xiàn)，表現(xiàn)為腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM） 成分過(guò)度積聚。Zhou X等[11]通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)及體外試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，AS-Ⅳ可通過(guò)Toll樣受體4/核因子κB（TLR4 / NF-кB）抑制炎癥而改善腎間質(zhì)纖維。岳艷利等[12]研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ是通過(guò)阻斷TANK結(jié)合蛋白激酶/干擾素調(diào)節(jié)因子3（TBK/IRF3）信號(hào)通路，抑制細(xì)胞TLR-4表達(dá)，抑制細(xì)胞發(fā)生M1型轉(zhuǎn)化，最終減輕炎性因子的產(chǎn)生而改善纖維化。另有學(xué)者通過(guò)體內(nèi)體外研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可通過(guò)TLR 4/NF-кB信號(hào)通路抑制炎癥，從而保護(hù)腎臟纖維化的進(jìn)展[13]。楊茹茜等[14]通過(guò)研究AS-Ⅳ對(duì)單側(cè)輸尿管結(jié)扎（UUO）小鼠腎組織纖維化程度的影響，發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可能通過(guò)抑制Toll/髓樣分化因子88（MyD88）依賴信號(hào)通路及炎性因子TNF-α和IL-6的釋放來(lái)改善UUO小鼠的腎纖維化。

TGF-β1在DN發(fā)病機(jī)制中起重要作用，通過(guò)促進(jìn)ECM 沉積、腎小球基底膜增厚等途徑參與DN緊小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生。Chen X等[15]研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可抑制高糖誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞增殖和TGF-β1、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、Ⅳ型膠原（colⅣ）和纖維連接蛋白（FN）的表達(dá)，而保護(hù)腎臟。大量研究均發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可通過(guò)影響 TGF-β/Smads信號(hào)通路，下調(diào) TGF-β1、肌動(dòng)蛋白α（α-SMA）表達(dá)，改善腎臟纖維化，近年在不同學(xué)者的研究中再次得到了驗(yàn)證[16-17]。

陳博南等[18]研究發(fā)現(xiàn)，AS-Ⅳ能抑制大鼠腎系膜細(xì)胞增生，從而延緩糖尿病腎病的腎纖維化進(jìn)展，對(duì)糖尿病腎病大鼠腎臟發(fā)揮保護(hù)作用。胡營(yíng)杰等[19]研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ能抑制脂多糖誘導(dǎo)的大鼠腎小球系膜細(xì)胞表達(dá)血小板源性生長(zhǎng)因子-BB m RNA及蛋白的表達(dá)，從而改善或延緩系膜增生性腎病腎小球的硬化。

3 抗細(xì)胞凋亡作用

DN早期就會(huì)出現(xiàn)足細(xì)胞足突消失、融合，隨著DN的進(jìn)展，損傷積累可導(dǎo)致足細(xì)胞凋亡與脫落、腎小球基底膜破壞、大量蛋白尿產(chǎn)生，促進(jìn)DN向終末期腎病（ESRD）發(fā)展[20]。大量研究已證實(shí)黃芪甲苷具有抑制高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡。DN腎小球足細(xì)胞損傷首先表現(xiàn)為轉(zhuǎn)分化，研究顯示黃芪甲苷能抑制高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化而保護(hù)腎臟[21]。Xingmei Y等[22]通過(guò)體外研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可能通過(guò)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/T細(xì)胞核因子信號(hào)通路下調(diào)TRPC 6來(lái)阻止高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）是膜性腎病發(fā)病及足細(xì)胞凋亡的重要病理機(jī)制。項(xiàng)協(xié)隆等[23]研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可能通過(guò)抑制ERS中的蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）通路緩解被動(dòng)型Heymann腎炎大鼠腎臟損傷。Hengjiang G等[24]通過(guò)體內(nèi)和體外研究表明，AS-Ⅳ可恢復(fù)肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶（SERCA）活性和肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶2（SERCA 2）的表達(dá)，從而抑制ERS誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡，減輕糖尿病患者腎臟損傷。

自噬是另一個(gè)與DN密切相關(guān)的因素，Guo H等[25]研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可通過(guò)抑制肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+- ATP酶2依賴的ERS和促進(jìn)磷酸腺苷活性蛋白酶α（AMPKα）誘導(dǎo)的自噬實(shí)現(xiàn)保護(hù)足細(xì)胞，從而阻止DN的進(jìn)展。

有研究證實(shí)，脂聯(lián)素可通過(guò)多種通路如抑制糖基化終末產(chǎn)物、改善胰島素抵抗和糖低謝紊亂緩解足細(xì)胞損傷而保護(hù)腎臟。冉來(lái)虎等[26]通過(guò)體外研究證實(shí)AS-Ⅳ可上調(diào)DN大鼠血清脂聯(lián)素水平，從而抑制足細(xì)胞損傷，可能是延緩DN進(jìn)展的作用機(jī)制之一。

4 其 他

Liu等[27]通過(guò)DN動(dòng)物模型研究AS-Ⅳ緩DN進(jìn)展的作用及可能機(jī)制，發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可能通過(guò)恢復(fù)腎臟細(xì)胞的線粒體質(zhì)量控制網(wǎng)絡(luò)而延緩2型糖尿病小鼠DN的進(jìn)展。

姜夢(mèng)真等[28]研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可通過(guò)下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)系膜細(xì)胞凋亡，可用于治療系膜增生性腎小球腎炎。

5 小 結(jié)

綜上所述，目前對(duì)AS-Ⅳ保護(hù)腎臟可能的作用機(jī)制研究，已上升至上游信號(hào)通路及分子機(jī)制的研究，但確切機(jī)制仍未明確，仍需要進(jìn)一步深化研究?？梢灶A(yù)期，隨著研究的深入，AS-Ⅳ保護(hù)腎臟的作用機(jī)制必會(huì)明確，在不久的將來(lái)AS-Ⅳ有望成為防治腎臟疾病的新藥。