脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤的研究進展

蔣煒騫，柯珍勇，汪洋，程思，敖劍

脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤可引起疼痛，脊柱后凸畸形，病理性脊柱骨折可壓迫脊髓導致癱瘓等不良后果[1-2]。及早發(fā)現(xiàn)可減輕不良影響，改善患者生活質(zhì)量。

1 流行病學

30%～50%癌癥患者可發(fā)生原發(fā)腫瘤的脊柱轉(zhuǎn)移，最易發(fā)生脊柱轉(zhuǎn)移的原發(fā)癌為：乳腺癌、肺癌、前列腺癌、腎癌。發(fā)病年齡以40～70歲多見，男性多于女性[1-4]。20%以上患者可出現(xiàn)脊髓損傷癥狀[3，5]。就發(fā)病部位而言，70%發(fā)生于胸椎，其次是腰椎、頸椎[6-7]。腫瘤的脊柱轉(zhuǎn)移主要通過動脈系統(tǒng)、Batson靜脈叢、腦脊液、椎旁病變直接延伸這4種途徑。脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤多位于椎體內(nèi)，常伴發(fā)椎體外側(cè)緣骨膜增生、骨膜下骨折、骨膜下血腫、椎體終板畸形，見圖1。94%～98%脊柱轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生在硬膜外，僅有0.5%脊柱轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生在硬膜內(nèi)或髓腔內(nèi)[8-9]。脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤患者生存期僅3～16個月，中位生存期7個月[10]。合并硬膜外擴散，則生存期更短，僅3～6個月[11]。

圖1 椎體內(nèi)脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤1為椎體外側(cè)緣骨膜增生；2為骨膜下骨折；3為骨膜下血腫；4為椎體終板畸形

2 癥狀與體征

脊柱轉(zhuǎn)移瘤中僅10%患者有原發(fā)病灶表現(xiàn)， 90%患者以疼痛為首發(fā)癥狀[12]。疼痛常發(fā)生于受侵犯部位，夜間側(cè)臥位疼痛是脊柱轉(zhuǎn)移瘤的典型特征，其原因是硬膜外靜脈叢擴張[11]。35%～75%為運動障礙，表現(xiàn)為不適應重體力勞動，體檢可發(fā)現(xiàn)運動障礙陽性[13]。

3 診斷

脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤實驗室篩查中血常規(guī)、堿性磷酸酶(ALP)、酸性磷酸酶(ACP)、乳酸脫氫酶(LDH)、血鈣、血磷及腫瘤標記物等指標有異常。臨床中更多的是，借助X線、CT、MR、ECT、18氟-氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發(fā)射計算機斷層掃描(PET-CT)來明確診斷[14]。X線作為篩查手段，CT可提供更高分辨率圖像，可評估脊柱骨性成分，明確其骨性破壞、溶骨或成骨改變及椎體塌陷情況[13]。MR可有效顯示軟組織成分，對于腫瘤實際體積及是否侵犯硬膜外組織具有重要意義[15]。在同1例患者中X線及CT(圖2)僅顯示C4椎體骨性破壞及椎體內(nèi)體積、軟組織顯像較模糊，MRI(圖3)中可看到，在C4椎體前緣存在轉(zhuǎn)移性腫瘤突出椎體。目前PET檢查85%是用于腫瘤，因為大多數(shù)惡性腫瘤葡萄糖代謝高，18F-FDG作為與葡萄糖結(jié)構(gòu)相似化合物，靜脈注射后會在惡性腫瘤細胞內(nèi)聚集，因此，PET能鑒別惡性腫瘤、良性腫瘤、正常組織，在脊柱轉(zhuǎn)移瘤應用中，其診斷準確率>90%。盡管相較PET骨顯像其敏感性僅為62%，但因其操作簡便、價格低廉作為常規(guī)篩查手段之一[16]。

圖2 63歲男性患者頸椎X線及CT片2a：頸椎X線顯示C4椎體前方(箭頭)侵蝕；2b～2d：頸椎CT片顯示C4(箭頭)椎體前方骨質(zhì)破壞

圖3 同一63歲男性患者頸椎矢狀面MRI片T1(3a)和T2(3b)顯示C4椎體前方病變，可見到腫瘤延伸到咽后區(qū)(箭頭)，未發(fā)現(xiàn)椎管占位及脊髓壓迫

4 治療

目前臨床上對于脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者多采取姑息治療，而非根治性治療。Barzilai等[14]提出，對脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的治療原則應做到以下4點：①保存或恢復神經(jīng)功能；②緩解或控制疼痛；③提高生活質(zhì)量；④維持脊柱穩(wěn)定性。

4.1 病情評估

正確治療方案基于對患者病情的全面評估，在脊柱轉(zhuǎn)移瘤治療需考慮以下幾個方面：①臨床表現(xiàn)(疼痛、神經(jīng)損傷)；②脊柱穩(wěn)定性；③侵犯椎體數(shù)量；④腫瘤的化療敏感性；⑤患者的預期生存時間[17-18]。脊柱轉(zhuǎn)移瘤的系統(tǒng)評分對于治療方案的選擇具有重要意義，在對患者進行治療前，通常對其進行系統(tǒng)的Tomita和Tokuhashi評分。以Tokuhashi為例，從6個方面對于脊柱轉(zhuǎn)移瘤進行系統(tǒng)評分(表1)。Tokuhashi評分為9分或者更高，建議行根治性腫瘤切除術；如果評分≤5分，則采取姑息治療；評分6～8分患者，Tokuhashi評分沒有給出相應建議。Enkaoua隊列研究發(fā)現(xiàn)，Tokuhashi評分與患者的預后及生存時間具有相關性，Tokuhashi評分<7分的患者平均壽命5.3個月，而Tokuhashi評分≥8分患者平均壽命則達到23.6個月[19]。

表1 Tokuhashi評分表

注：1. 骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)量以全身同位素骨掃描為準，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況由頭部CT、胸腹部CT或B超確定；2. 在Tokuhashi修正評分系統(tǒng)中，總分0～8分、9～11分、12～15分，預示著患者的預期生存時間分別為6個月以下、6～12個月、12個月以上

4.2 手術

4.2.1 切除手術 轉(zhuǎn)移性腫瘤在腫瘤學理論上，仍可進行手術切除，患者的預后也可通過手術切除得到改善[20-22]。近年來，腫瘤整體切除手術(En-bloc)得到廣泛認可，這種廣泛性切除術切除范圍包括腫瘤、假包膜、反應區(qū)以及周圍部分正常組織，認為是理想的術式。然而實際操作難度大、風險大。Ibrahim等[23]對比了En-bloc術式和各種刮除術式，En-bloc術后癱瘓率、疼痛情況和括約肌功能均優(yōu)于刮除術式，平均生存期為352 d，比刮除術的生存期長。Cappuccio等[24]對43例脊柱轉(zhuǎn)移瘤行姑息手術，發(fā)現(xiàn)手術生存率不低于保守治療，手術可達到改善神經(jīng)功能，控制局部腫瘤目的，但手術方案過于激進反而效果不好。因此目前對于腫瘤整體切除與姑息治療孰優(yōu)孰劣仍有爭議，需根據(jù)患者的病情進行全面評估。

施行En-bloc術式患者，需將病椎大范圍切除，脊柱穩(wěn)定性的重建亦是關鍵。目前脊柱穩(wěn)定性的重建方法有很多，例如，骨移植、骨水泥、鈦網(wǎng)、人工椎體以及前后方釘板、釘棒等內(nèi)固定。由于轉(zhuǎn)移瘤患者預期壽命有限，重建目的僅在于獲得即刻穩(wěn)定，減少臥床時間，盡早下床活動，緩解疼痛，提高生活質(zhì)量。

4.2.2 椎體成形術(percutaneous vertebroplasty，PVP) PVP是由Deramond和Galibert首次提出，其目的是治療椎體血管瘤引起的疼痛。目前PVP廣泛應用于壓縮性骨折患者，在傷椎內(nèi)注射骨水泥后，可以恢復脊柱形態(tài)，同時借助其放熱效應殺死周圍神經(jīng)達到穩(wěn)定椎體形態(tài)及緩解疼痛的作用。在脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者中，PVP多應用于一般全身情況較差不能耐受開放手術或多發(fā)轉(zhuǎn)移灶患者，若存在難以忍受的疼痛而無神經(jīng)壓迫癥狀者可考慮行經(jīng)皮PVP。PVP可立即緩解疼痛、增加椎體強度、防止病理性骨折、改善生活質(zhì)量。骨水泥因為細胞毒性和產(chǎn)熱等效應還有一定抗腫瘤作用。PVP常見并發(fā)癥為骨水泥滲漏，可分為局部并發(fā)癥和全身并發(fā)癥，還可引起脊髓壓迫和肺栓塞等嚴重后果。Kallmes等[25]研究證實，在局部并發(fā)癥患者中，4例(3.4%)患者發(fā)生神經(jīng)根疼痛，2例患者均為同側(cè)椎間孔靜脈水泥滲漏，而在所有并發(fā)癥患者中，有2例在隨訪30 d內(nèi)發(fā)現(xiàn)肺栓塞。目前PVP不僅應用于胸腰椎，也應用于頸椎等部位。同時，骨水泥機械性能和療效不受放療影響，PVP后可行放療，放療效果不佳時也可行PVP[26]。盡管骨水泥不能抑制腫瘤生長，但受骨水泥搭載萬古霉素治療慢性骨髓炎的啟發(fā)，許多學者正在研究根據(jù)脊柱腫瘤類型選擇其敏感的一種或幾種化療藥物，通過骨水泥搭載到指定部位，起到局部化療作用，減少全身不良反應。

4.2.3 微創(chuàng)減壓術 微創(chuàng)減壓技術最先應用于腰椎退行性疾病，現(xiàn)已應用于脊柱轉(zhuǎn)移瘤的治療。在脊柱內(nèi)鏡引導下可完成神經(jīng)根減壓及椎管腫瘤切除。Jandial等[27]對 10例不適合標準減壓術的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者進行微創(chuàng)減壓術，8 例患者 Frankel 評分提高了1分，2例術前不能行走患者術后可獨立行走，無1例患者神經(jīng)功能惡化，患者神經(jīng)根痛也得到了緩解。盡管微創(chuàng)技術的發(fā)展可為患者提供更快的術后恢復，但其暴露視野的范圍小于開放術式，也較難完成腫瘤整體切除，應針對患者整體情況選擇合適的術式。

4.3 放療

4.3.1 常規(guī)放療 放療用于脊柱腫瘤首次提出在19世紀50年代，在此之前，經(jīng)后路入路椎板切除減壓術作為主要緩解神經(jīng)壓迫的治療手段?；仡櫺匝芯考扒罢靶噪S機試驗均顯示單純椎板切除減壓并無滿意療效[14]。脊柱轉(zhuǎn)移瘤經(jīng)皮放療的疼痛緩解率為40%～60%[28]，其適應證是疼痛、鄰近椎體骨折高風險和神經(jīng)壓迫綜合征。盡管普遍認識到放療在脊柱轉(zhuǎn)移性疾病治療的作用，但對于放療劑量尚未達成共識。在美國，傳統(tǒng)放療方案為總劑量30 Gy，分為10次完成。有研究發(fā)現(xiàn)，不同放射組合在疼痛控制、神經(jīng)恢復、患者生存率和耐受性方面無差異，而一次性接受 8 Gy 劑量治療的患者 1 年后再治療風險增加[29-30]。因此，專家普遍觀點是：預期生存期短的患者推薦接受一次性8 Gy照射劑量，預期生存期長的患者，則推薦接受總量30 Gy分10次的放療方案。脊柱轉(zhuǎn)移瘤的放療僅有輕微的副作用，且未發(fā)現(xiàn)放療晚期后遺癥。

4.3.2 脊柱立體定向放療(spine stereotactic radio surgery，SSRS) 脊柱立體定向放療的發(fā)展為常規(guī)放療開辟了新的方向。SSRS通過采用多角度投射和聚焦束技術避開周圍正常組織，將高劑量射線定向高速投射到目標組織，從而減少周圍正常組織劑量。目前SSRS主要適應證為： ① 脊柱轉(zhuǎn)移瘤疼痛發(fā)生之前的獨立治療；②常規(guī)放療失敗轉(zhuǎn)移瘤進展或局部復發(fā)后獨立治療或手術后輔助治療；③轉(zhuǎn)移瘤性硬膜外脊髓壓迫癥減壓內(nèi)固定手術后治療。SSRS 治療方式有許多優(yōu)勢，可快速、高效地控制腫瘤并緩解疼痛。通常，SSRS可以1次治療1個或2個脊柱節(jié)段，對大范圍多節(jié)段病變，高能定位照射目前仍不適宜[31]。

4.4 射頻消融

射頻消融包括冷凍消融治療、射頻消融治療，是利用射頻消融儀在X線或CT等影像系統(tǒng)引導下，直接穿刺到腫瘤部位，使靶區(qū)的離子和極性分子振蕩摩擦產(chǎn)熱，局部溫度高達90～100 ℃，高溫使靶區(qū)組織干燥、凝固壞死，從而殺死腫瘤細胞，同時腫瘤周圍的凝固壞死帶還可起到屏障作用，阻斷腫瘤血供，阻止腫瘤轉(zhuǎn)移[32]。射頻消融術早期主要用于原發(fā)性肝癌和肝轉(zhuǎn)移癌等實體腫瘤的治療。近年來逐漸應用到脊柱轉(zhuǎn)移瘤的治療中，其適應證為對脊柱轉(zhuǎn)移瘤的姑息性治療，禁忌證為腫瘤距離脊髓1 cm以內(nèi)[33]。Anchala等[34]對34例脊柱腫瘤患者行射頻消融治療，在術后6周、6個月、6個月后使用標準調(diào)查問卷對患者疼痛、活動功能、生活質(zhì)量等指標進行評估，結(jié)果患者疼痛明顯緩解，日?；顒幽芰^術前提高，生活質(zhì)量較術前有所改善，認為射頻消融對于放療和化療不敏感的原發(fā)或繼發(fā)性脊柱腫瘤患者是一種安全、經(jīng)濟、高效的微創(chuàng)技術。

4.5 激光間質(zhì)熱療(laser interstitial thermal therapy，LITT)

1983年，Bown等用激光在腫瘤動物模型上嘗試激光熱療。多年來，由于導管激光束發(fā)射器的發(fā)明以及成功地應用MRI檢測組織溫度，激光熱療技術出現(xiàn)突破性進展。2016年12月，美國邁阿密大學米勒醫(yī)學院神經(jīng)外科Diaz等在Neurosurgery雜志上對激光間質(zhì)熱療技術做了詳細介紹[35]。LITT結(jié)合了影像學立體定向?qū)Ш胶臀Ч芗す鉄岑煹男录夹g，具有激光精準定位和溫度可控的優(yōu)點[36]。目前，激光使用時間分辨率能達到1 s，空間分辨率可達2 mm，可實時調(diào)控對病灶殺傷力同時減少對周邊功能區(qū)的損傷。Tatsui等率先使用脊髓LITT治療硬膜外脊髓壓迫癥，在為期3個月治療期間，所有患者均獲得疼痛減輕和生活質(zhì)量提高的滿意效果[37-38]。

4.6 高強度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound，HIFU)

高強度聚焦超聲可穿透病變骨骼，準確定位于骨腫瘤，在其內(nèi)形成高能量焦點，通過高溫、空化效應達到治療腫瘤目的，同時對提高免疫效應也起一定作用。

5 結(jié)語

脊柱轉(zhuǎn)移瘤的治療是一個合并多學科的復雜問題，要求醫(yī)生具備全局觀念，對每1例患者均制定個體化治療方案。對于有條件患者，應建議進行腫瘤切除手術以提高生存率。面對全身情況較差不能耐受開放手術或多發(fā)轉(zhuǎn)移灶患者，應當采用姑息治療，以緩解疼痛，增強脊柱穩(wěn)定性和提高生活質(zhì)量。對術后脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者可結(jié)合化療、放療、抑制骨溶解治療及靶向治療等手段以達到更好療效。近年來微創(chuàng)技術及脊柱立體定向放療的繼續(xù)發(fā)展為脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者提供了更多治療方法，并獲得更好療效。