非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移甲狀腺乳頭狀癌患者131I治療前促甲狀腺激素水平與療效關(guān)系的研究

張丹鳳，云鵬，姚曉波，張麗萍，劉學(xué)公

甲狀腺癌是常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，其中甲狀腺乳頭狀癌及甲狀腺濾泡狀癌可分泌甲狀腺球蛋白(Tg)，稱為分化型甲狀腺癌。雖然分化型甲狀腺癌為低度惡性腫瘤，但一旦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，死亡率明顯上升，伴骨轉(zhuǎn)移的分化型甲狀腺癌10年生存率僅13%～21%[1-3]。對(duì)于甲狀腺乳頭狀癌的治療方法為甲狀腺全切或近全切除術(shù)，術(shù)后予以131I清甲治療，同時(shí)輔以促甲狀腺激素(TSH)抑制治療。適當(dāng)提高血清TSH水平可提高甲狀腺乳頭狀癌患者131I治療的療效，但最適TSH水平仍有爭(zhēng)論[4-5]。本研究通過(guò)觀察甲狀腺乳頭狀癌131I清甲治療前血清TSH水平與療效的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)TSH水平越高越有助于提高甲狀腺乳頭狀癌療效，為今后臨床治療提供了重要的參考價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2013年12月至2017年12月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院行131I治療的患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 已行甲狀腺全切式近全切除術(shù)；② 術(shù)后病理確診為甲狀腺乳頭狀癌；③ 行規(guī)范化131I治療前管理；④ 首次131I治療；⑤ 血清甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①131I治療前發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶；②131I治療后隨訪期間同時(shí)行其他放化療；③ 數(shù)據(jù)缺失或不完善；④ 懷孕或存在其他治療禁忌證者。共117例患者入組，其中男31例，女86例，年齡14～74歲。入選本研究的患者均事先簽署了知情同意書(shū)，本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)備案。

1.2 規(guī)范化診療131I治療前4周內(nèi)忌含碘飲食，停服左甲狀腺素鈉片2～3周，治療前4天行血清TSH、Tg、TgAb檢測(cè)。同時(shí)檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能(FT3、FT4)、頸部B超、頸胸部CT、甲狀腺攝碘率、甲狀腺锝顯像等項(xiàng)目，生育期女性另行HCG檢查。檢查完畢，無(wú)治療禁忌證后予以100 mCi131I治療，頓服，72 h后給予左甲狀腺素鈉片100 μg行TSH 替代抑制治療。清甲治療6個(gè)月停用左甲狀腺素鈉片2～3周，待TSH≥30 mIU/L時(shí)再次入院，完善相關(guān)檢查，排除禁忌證后予以碘化鈉溶液口服，并行全身碘掃。全身碘掃結(jié)果由兩名高級(jí)職稱核醫(yī)學(xué)科醫(yī)生進(jìn)行盲法評(píng)估。意見(jiàn)不一致時(shí)由第三名醫(yī)生決定結(jié)果。

1.3 測(cè)量方法 血清TSH測(cè)量采用Abbott I 2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，采用原裝配套試劑，TSH 可測(cè)范圍為0.005～100 mIU/L，TSH>100數(shù)據(jù)按照TSH=100討論。血清Tg測(cè)量采用Simens Immulite 2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑為原裝配套試劑，靈敏度為0.20 μg/L。131I全身顯像采用Simens e.cam雙探頭Spect儀。

1.4 療效評(píng)估 根據(jù)2015年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(American Thyroid Association，ATA) 指南[1]，將患者療效分為4類(lèi)：① 滿意(ER)：抑制性Tg<0.2 μg/L或刺激性Tg<1.0 μg/L；影像學(xué)檢查結(jié)果陰性。② 血清學(xué)反應(yīng)欠佳(BIR)：抑制性Tg>1 μg/L或刺激性Tg>10 μg/L或TgAb呈上升趨勢(shì)；影像學(xué)檢查陰性。③ 影像學(xué)反應(yīng)欠佳(SIR)：血清Tg或者TgAb呈任何水平；具備影像學(xué)證實(shí)的或功能性疾病存在的證據(jù)。④ 不確切(IDR)：抑制性Tg<1 μg/L或者刺激性Tg<10 μg/L；TgAb穩(wěn)定或呈下降趨勢(shì)；影像學(xué)檢查未見(jiàn)特異性病變，無(wú)影像學(xué)或功能性疾病存在證據(jù)；治療后131I全身顯像示甲狀腺床輕度攝碘。將ER+IDR歸為預(yù)后良好組，BIR+SIR歸為預(yù)后欠佳組。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及療效 117例患者中男31例(26.5%)，女86例(73.5%)；年齡(41.28±12.16)歲。其中55例(47.0%)有甲狀腺包膜外侵犯，23例(19.7%)合并橋本甲狀腺炎，66例(56.4%)為多發(fā)病灶。療效ER 32例(27.35%)，IDR 37例(31.62%)，BIR 28例(23.93%)及SIR 20例(17.10%)。

2.2 不同TSH水平組臨床資料比較 4組不同TSH水平組中，年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而性別、包膜侵犯、是否合并橋本甲狀腺炎、灶數(shù)、殘留甲狀腺組織質(zhì)量及治療當(dāng)天Tg水平在各組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)表1。

表1 非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移甲狀腺乳頭狀癌患者不同TSH水平組臨床資料比較

注：殘甲為殘留甲狀腺組織

表2 非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移甲狀腺乳頭狀癌患者不同TSH水平組間療效比較[例(%)]

2.3 不同TSH水平組療效比較 非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移甲狀腺乳頭狀癌患者不同TSH水平組之間療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。血清TSH≥90 mIU/L組的ER率占40.00%； 60 mIU/L≤TSH<90 mIU/L組的ER率占21.05%；30 mIU/L≤TSH<60 mIU/L組的ER率占21.05%；TSH<30 mIU/L組的ER率占33.33(2/6)，見(jiàn)表2，圖1。

圖1 不同TSH水平組的療效情況

2.4 TSH、Tg與預(yù)后關(guān)系 采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析，患者預(yù)后與TSH水平呈正相關(guān)(r=-0.267，P=0.004)，與Tg水平呈負(fù)相關(guān)(r=0.695，P<0.001)，TSH水平越高，預(yù)后良好可能性越大，血清Tg越低，預(yù)后良好可能性越大。

2.5 預(yù)后欠佳的獨(dú)立影響因素 經(jīng)logistic回歸分析，131I清甲治療前TSH及Tg水平可作為患者預(yù)后欠佳的獨(dú)立因素(均P<0.05)，而年齡、性別是預(yù)后非獨(dú)立影響因素(均P>0.05)，詳見(jiàn)表3。

表3 二元logistic回歸分析預(yù)后欠佳的獨(dú)立影響因素

3 討論

提高TSH水平可使甲狀腺細(xì)胞膜多表達(dá)TSH受體，通過(guò)鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NIS)促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞對(duì)131I攝取[6-7]。Edmonds等[8]1977年研究發(fā)現(xiàn)，TSH>30 mIU/L可作為放射碘療效的臨界值。其后多項(xiàng)研究表明，對(duì)于分化型甲狀腺癌患者，與血清TSH水平低于30 mIU/L相比，血清TSH≥30 mIU/L時(shí)131I清甲效果明顯提升，各版指南也推薦該發(fā)現(xiàn)為131I治療及顯像的條件[9-10]。但是李欣等[11]回顧分析120例中低危分化型甲狀腺癌患者血清TSH與131I治療效果關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血清TSH在90～120 mIU/L療效最好。故對(duì)于TSH水平在什么范圍，患者131I療效最佳仍待探討。本研究納入117例非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移甲狀腺乳頭狀癌患者做回顧性研究，結(jié)果顯示，當(dāng)血清TSH≥90 mIU/L時(shí)，患者首次131I治療后ER率較低于此水平者高，提示對(duì)于首次131I治療的患者，當(dāng)甲狀腺功能減退所引起的不良反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)時(shí)，應(yīng)盡量提高TSH水平。本研究患者在經(jīng)過(guò)100 mCi131I治療隨訪6～12個(gè)月總ER率僅為27.35%，而Lausal等[12]對(duì)109例分化型甲狀腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，該院收治同類(lèi)患者ER率為55.9%，高于我院。這可能與我院外科手術(shù)殘余甲狀腺組織過(guò)多有關(guān)，血清Tg水平越高，SIR率也越高。表明在盡量減少手術(shù)不良反應(yīng)的同時(shí)，盡可能切除甲狀腺組織將使患者獲益。

本研究顯示，甲狀腺乳頭狀癌患者在甲狀腺全切近全切除術(shù)后行131I治療前，撤退甲狀腺激素后，患者TSH升高水平與有無(wú)包膜侵犯、是否合并橋本甲狀腺炎、病灶數(shù)量、131I治療前血清Tg水平無(wú)關(guān)。而與患者年齡相關(guān)。本研究觀察到，殘余甲狀腺<2 g時(shí)不影響患者TSH升高水平。多因素分析顯示，131I治療前TSH及Tg水平可作為預(yù)測(cè)患者預(yù)后欠佳的獨(dú)立影響因素，提示臨床醫(yī)生在131I治療前評(píng)估中，對(duì)于Tg較高的患者應(yīng)縮短隨訪時(shí)間，必要時(shí)于再次131I治療時(shí)增加放射碘劑量。

本實(shí)驗(yàn)不足之處：①樣本量有限；②血清TSH測(cè)量上限為100 mIU/L；③血清TSH及Tg在131I治療前4天檢測(cè)，而治療當(dāng)天TSH水平未知。今后將進(jìn)一步優(yōu)化實(shí)驗(yàn)方案。