重癥發(fā)熱伴血小板減少綜合征臨床特征分析

毛雪蘭，鄧寶成

發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒（SFTSV）是一種新發(fā)現(xiàn)的由蜱蟲(chóng)叮咬傳播的出血熱病毒，屬于RNA病毒，既往被歸類(lèi)于布尼亞病毒科白蛉病毒屬，2016年國(guó)際病毒分類(lèi)委員會(huì)建議將其重新劃分為布尼亞病毒目中白纖病毒科班陽(yáng)病毒屬［1-2］。最初其有不同的名稱(chēng)，如發(fā)熱伴血小板減少綜合征（SFTS）病毒、大別山病毒、河南熱病毒和淮揚(yáng)山病毒［3-6］，最終被命名為SFTSV［3］。SFTS主要由SFTSV感染引起，2010年—2016年10月全國(guó)共有23個(gè)省報(bào)道了該病，其中18個(gè)省通過(guò)疾病控制中心確診，主要分布在中國(guó)東部和中部，河南發(fā)生率最高（37.0%），然后依次是山東（26.6%）、安徽（14.0%）、湖北（12.6%）等，其中遼寧省約6.7%。2013年—2016年10月全國(guó)SFTS患者共7 419例，年齡5～87歲（中位年齡61歲）［7-8］，其中97.7%的患者集中在25～80歲人群［9］，SFTS發(fā)病率隨著年齡的增加而增加［8］。在SFTS流行地區(qū)，農(nóng)民有更高風(fēng)險(xiǎn)感染SFTSV（約87.6%）［9］，近97.0%的患者是居住在森林和丘陵地區(qū)的農(nóng)民［7-8］。老年人易感染SFTSV，這與流行地區(qū)該年齡段農(nóng)民接觸病原體機(jī)會(huì)高有關(guān)［10-11］。研究顯示，50歲以上的SFTS患者病死率高（約79.0%），表明免疫力低下的人易感染SFTSV，年齡可能是影響治療效果甚至引起死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素［12］。SFTSV可通過(guò)血液進(jìn)行人與人傳播［9，13-14］，而GAI等［13］研究證實(shí)當(dāng)SFTSV載量高時(shí)SFTS發(fā)生概率更大；此外，接觸患者分泌物和嘔吐物后可通過(guò)受損黏膜進(jìn)行人與人之間的傳播［15］，其中JIA等［16］研究發(fā)現(xiàn)與原發(fā)性SFTS相比，通過(guò)人與人之間傳播導(dǎo)致的繼發(fā)性SFTS臨床表現(xiàn)溫和、預(yù)后較好，表明傳播途徑在疾病進(jìn)展和SFTS臨床結(jié)局方面有差異。

2010年—2016年10月SFTS患者的平均病死率為5.3%［9］，而重癥患者病死率最高可達(dá)25.0%［17-20］。重癥患者病死率高且該病不能及早確診，與臨床醫(yī)生不能及時(shí)識(shí)別重癥患者、未能早期進(jìn)行干預(yù)治療有關(guān)。目前，流行地區(qū)大部分醫(yī)生對(duì)SFTS仍未有足夠的認(rèn)識(shí)，尤其是對(duì)重癥患者誤診率、漏診率高，因此本文歸納總結(jié)重癥SFTS患者臨床特征，以利于臨床醫(yī)生識(shí)別重癥SFTS患者并及早干預(yù)，降低重癥SFTS患者病死率，改善預(yù)后。

1 發(fā)病機(jī)制

目前，SFTS患者器官損傷變化的病理機(jī)制仍不清楚。JIN等［21］首先采用C57/BL6鼠建立了SFTSV感染模型，通過(guò)對(duì)模型鼠的研究發(fā)現(xiàn)，脾是SFTSV的主要靶器官，肝、腎也是其靶器官，然而脾是SFTSV復(fù)制的場(chǎng)所，肝、腎中尚未發(fā)現(xiàn)SFTSV的復(fù)制。在疾病早期只有脾和骨髓發(fā)生病理學(xué)改變，肝臟和腎臟的病理?yè)p害主要發(fā)生在感染后期。在接種SFTSV后的1周內(nèi)，脾內(nèi)紅髓區(qū)域的淋巴細(xì)胞明顯減少，2周后開(kāi)始恢復(fù)正常；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，模型鼠的脾內(nèi)聚集了大量巨噬細(xì)胞和血小板，SFTSV和血小板共同存在于脾紅髓區(qū)域的巨噬細(xì)胞胞質(zhì)里。體外試驗(yàn)表明SFTSV黏附血小板，有利于巨噬細(xì)胞吞噬血小板［21］。這一發(fā)現(xiàn)指出SFTSV引起血小板計(jì)數(shù)減少是因?yàn)槠⒃葱跃奘杉?xì)胞清除了被SFTSV黏附的血小板。SFTS患者骨髓沒(méi)有細(xì)胞學(xué)變化，提示患者的血小板計(jì)數(shù)減少可能與造血細(xì)胞的破壞無(wú)關(guān)［22］。此外亦有研究表明，免疫風(fēng)暴為SFTS的主要致病機(jī)制［23］。

2 臨床表現(xiàn)

SFTS病情嚴(yán)重程度不一，從無(wú)癥狀的隱性感染到多臟器功能衰竭和死亡。SFTS主要表現(xiàn)為發(fā)熱、胃腸道癥狀和體征、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板計(jì)數(shù)減少等。重癥患者的主要臨床表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（包括淡漠、嗜睡、昏迷等意識(shí)障礙，肌肉抖動(dòng)、抽搐等煩躁不安，以及其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀）［13，24-32］，出血癥狀〔主要包括皮膚瘀點(diǎn)、肺出血、柏油樣便、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、顱內(nèi)出血、消化道出血等〕［3，13，24-25，27，29，31，33］，肺部癥狀（呼吸困難、呼吸衰竭、重癥肺部感染等）［3，24，29-31，33-34］，少數(shù)重癥患者可出現(xiàn)橫紋肌溶解、血壓下降、體溫 39 ℃以上［3，26，28，32，34-36］。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)重癥患者還可表現(xiàn)為腎功能不全及嚴(yán)重的心律失常［31］。也有研究發(fā)現(xiàn)77.7%的SFTS患者出現(xiàn)淋巴結(jié)炎［37］，但同樣與蜱蟲(chóng)叮咬有關(guān)的疾病如恙蟲(chóng)病、流行性斑疹傷寒等，并未發(fā)現(xiàn)類(lèi)似癥狀，該癥狀是否可作為與其他蜱傳相關(guān)疾病的鑒別點(diǎn)，有待進(jìn)一步證實(shí)。此外，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)重癥患者常見(jiàn)的體征是淋巴結(jié)腫大［3，30，34］，其中單側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大疼痛最常見(jiàn)［3］。也有部分患者存在瘀點(diǎn)或瘀斑［24］，多數(shù)患者有舌體及肢體震顫［38］，少數(shù)存在反應(yīng)遲鈍［28］，部分患者出現(xiàn)舌、下頜、四肢等部位不自主抖動(dòng)伴張力增加（5%）、抽搐（4%）。其中孫曉輝［39］發(fā)現(xiàn)1例重癥患者以全身皮疹起病，雙下肢為主，可見(jiàn)觸及痛性結(jié)節(jié)。

SFTS臨床過(guò)程分為相互重疊的3個(gè)階段：發(fā)熱期、多器官功能不全期、恢復(fù)期。發(fā)熱期是指最初起病的1周，多器官功能不全期是指發(fā)病的第7～13天，發(fā)病2周后開(kāi)始進(jìn)入恢復(fù)期，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，檢測(cè)指標(biāo)逐漸恢復(fù)［13］。在發(fā)熱期，主要表現(xiàn)為發(fā)熱和非特異性癥狀，多以突然發(fā)熱起病，表現(xiàn)為頭痛、乏力、肌肉酸痛、腹痛、腹瀉、淋巴結(jié)腫大等非特異性癥狀；如進(jìn)展到多器官功能不全期，患者肝酶和心肌酶明顯升高，可出現(xiàn)明顯蛋白尿和出血，嚴(yán)重患者會(huì)出現(xiàn)多臟器功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。進(jìn)入恢復(fù)期后，所有的癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)逐漸恢復(fù)至正常［13］。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查

研究表明重癥患者的肝功能常表現(xiàn)為清蛋白降低，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）及總膽汁酸（TBA）升高［13，20，24，29，32，40］，其中一方面研究表明ALT升高大于參考值上限2倍以上、AST升高大于參考值上限2倍以上、且AST＞ALT與病情危重存在相關(guān)性［29］，另一方面CUI等［24］研究發(fā)現(xiàn)危重患者常表現(xiàn)為AST＞ALT且高于參考值上限5倍，本課題組研究提示清蛋白＜30 g/L可作為預(yù)測(cè)SFTS重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［40］。在危重患者中心肌酶常異常增高［24，32］，其中有研究指出肌酸激酶（CK）大于參考值上限5倍［24］。多項(xiàng)研究顯示危重患者常表現(xiàn)為血小板、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低［24，29，32，40，41］，本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)＜40×109/L是預(yù)測(cè)SFTS重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［24］，也有研究表明顯示危重患者外周血象中白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜2.1×109/L、血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L［29］。除此之外，重癥患者中CD4+、CD25+T淋巴細(xì)胞比值水平增高［41］。NAKANO等［42］從1例死亡患者的尸檢組織中發(fā)現(xiàn)骨髓、肝臟和脾臟中有巨噬細(xì)胞顯著浸潤(rùn)、噬血細(xì)胞增多，從而導(dǎo)致噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH），HLH可能是SFTS致命的重要發(fā)病機(jī)制。此外，重癥患者腎功能包括肌酐、尿素氮水平顯著高于輕癥患者，尿素氮與重癥患者預(yù)后相關(guān)［20，24，30，32］，其中肌酐 ＞97 mmol/L［32］、尿蛋白陽(yáng)性（+～+++）［29］常提示患者病情危重。同時(shí)在重癥患者中常有電解質(zhì)紊亂，以低鈉、低鈣、高鉀及高磷常見(jiàn)［32，40，43］，Ca2+＜1.625 mmol/L［44］、血鈉≤ 130 mmol/L是預(yù)測(cè)SFTS重癥獨(dú)立危險(xiǎn)因素［40］，其中低鈣血癥是提示病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)［43］?；颊呖崭寡窃礁撸∏樵街兀?8，45］。李文等［41］研究發(fā)現(xiàn)重癥組新布尼亞病毒載荷、血清降鈣素原較輕癥患者高，其中高病毒載量（＞1×105拷貝/ml）是SFTS患者死亡相關(guān)高危因素［46］。當(dāng)研究SFTS重癥患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素時(shí)發(fā)現(xiàn)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）＞66 s也是預(yù)測(cè)其重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［32，40，44］。有研究發(fā)現(xiàn)急重癥患者血清細(xì)胞因子白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、集落刺激因子（G-CSF）、干擾素γ（IFN-γ）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-8（IL-8）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α（MIP-1α）和巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α（MIP-1β）較非重癥患者升高更顯著［47-50］。LIU等［51］的研究發(fā)現(xiàn)重癥SFTS患者的IFN-α、IFN-γ、G-CSF、MIP-1α、IL-6和 IP-10高于輕癥患者，這些細(xì)胞因子的變化水平與患者體內(nèi)的SFTSV RNA載量有關(guān)，且可用于預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。楊振東等［30］研究發(fā)現(xiàn)在SFTSV核酸陽(yáng)性組中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和電解質(zhì)降低以及ALT、乳酸脫氫酶、肌酸激酶升高也更為明顯，這可能與患者體內(nèi)的病毒載量較高有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

4 并發(fā)癥

SFTS臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常伴有多器官損傷、衰竭，神經(jīng)系統(tǒng)損傷，肺部重癥感染，感染性休克等并發(fā)癥［52］。其中有研究發(fā)現(xiàn)重癥組患者肺部感染發(fā)生率為100%［41］，也可并發(fā)真菌感染［53］，急性腦病/腦炎作為SFTS的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)形式是常見(jiàn)并發(fā)癥［54］。HIRAKI等［55］研究揭示了全身性淋巴組織的壞死性淋巴結(jié)炎為SFTS的少見(jiàn)并發(fā)癥。新型布尼亞病毒感染可能導(dǎo)致急性胰腺炎，多發(fā)生于疾病緩解期［37］。曾慶球等［44］研究也證實(shí)SFTS可并發(fā)胰腺炎及心肌損傷等。SFTS有急性腦病和心肌功能障礙等并發(fā)癥［56-57］。

當(dāng)重癥患者存在基礎(chǔ)疾病、年齡≥60歲或者出現(xiàn)意識(shí)障礙（神經(jīng)系統(tǒng)癥狀）、血尿、下呼吸道感染、轉(zhuǎn)氨酶升高（特別是AST升高）、尿素氮升高、肌酐（Cr）＞97 μmol/L、Ca2+＜1.625 mmol/L、APTT＞66 s、空腹血糖高、病毒載量顯著增加（＞1×105拷貝/ml）以及出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、DIC、多臟器功能衰竭等［24，30，38，41，44-46，58］并發(fā)癥時(shí)，常提示患者預(yù)后不良，可導(dǎo)致患者病死率增高。

5 重癥SFTS治療

SHIMADA等［59］研究表明目前沒(méi)有針對(duì)SFTS的有效疫苗或特殊治療；用小鼠模型來(lái)檢測(cè)利巴韋林、位點(diǎn)1蛋白酶抑制劑PF-429242、類(lèi)固醇、米諾環(huán)素和環(huán)丙沙星（MC）對(duì)SFTSV感染患者的影響；從SFTS恢復(fù)患者中提取抗血清用于檢測(cè)對(duì)小鼠的影響，發(fā)現(xiàn)用抗血清可以完全保護(hù)小鼠免受SFTSV的致死性感染，也可使小鼠不出現(xiàn)由非致死性感染導(dǎo)致的疾病的臨床癥狀。MC治療可延長(zhǎng)致死性感染患者的存活時(shí)間。其他藥物雖然沒(méi)有顯著的保護(hù)作用，但也沒(méi)有加速小鼠疾病進(jìn)展。本研究通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，抗血清治療對(duì)于暴露于SFTSV后感染的預(yù)防具有一定的臨床價(jià)值［59］。張海濱等［36］研究發(fā)現(xiàn)重癥患者在治療早期（2～3 d）給予大劑量丙種球蛋白、早期應(yīng)用廣譜敏感抗菌藥物，必要時(shí)輸血小板，應(yīng)用集落刺激因子以及維持水電解質(zhì)、酸堿平衡，保持足夠熱量，積極治療基礎(chǔ)疾病等治療措施，可取得較好療效。也有研究結(jié)果表明，血漿置換（PE）早期（7 d以?xún)?nèi)）實(shí)施組平均存活時(shí)間28.4 d較非PE 組22.6 d長(zhǎng)（P=0.044），可能有利于SFTS患者的臨床預(yù)后［60］。日本的一項(xiàng)研究證明法匹拉韋在動(dòng)物體內(nèi)外試驗(yàn)中均可有效抑制SFTSV復(fù)制，是一種潛在的有效藥物［61］。KIM等［62］報(bào)道了2例SFTS患者神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，經(jīng)靜脈注射免疫球蛋白和皮質(zhì)類(lèi)固醇組合治療后完全恢復(fù)。同時(shí)有研究指出早期及時(shí)應(yīng)用肝素抗凝治療，對(duì)防治SFTS并發(fā)DIC進(jìn)行性發(fā)展具有重要意義［44］。

本文局限性：

（1）發(fā)熱伴血小板減少綜合征（SFTS）作為一種新自然疫源性傳染病，目前對(duì)其認(rèn)識(shí)和研究還十分有限，其發(fā)病機(jī)制及傳播機(jī)制等均尚不明確，有很多問(wèn)題需進(jìn)一步闡明，如提示重癥患者的指標(biāo)有多個(gè)，具體哪些指標(biāo)能特異性地提示預(yù)后不良，目前尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。（2）明法匹拉韋在動(dòng)物體內(nèi)外可有效抑制發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒（SFTSV）復(fù)制，對(duì)人類(lèi)感染SFTSV后是否有效還需進(jìn)一步研究。

6 小結(jié)

SFTS作為新發(fā)感染病，自報(bào)道以來(lái)發(fā)病率不斷升高，發(fā)病區(qū)域不斷擴(kuò)大，重癥SFTS患者病死率最高可達(dá)25.0%［17-20］，且目前流行地區(qū)仍有大部分醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足。SFTS患者尤其是危重患者的救治，缺乏有效的治療手段。但對(duì)于重癥患者早期診斷、及時(shí)對(duì)癥治療可有效降低病死率。因此，掌握重癥SFTS患者的臨床特點(diǎn)，從而早期識(shí)別重癥患者并及早干預(yù)治療從而改善預(yù)后具有重要的意義。

作者貢獻(xiàn)：毛雪蘭進(jìn)行查閱文獻(xiàn)、歸納總結(jié)、撰寫(xiě)文章并對(duì)文章負(fù)責(zé)；鄧寶成進(jìn)行質(zhì)量控制、審校并對(duì)文章負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。