慢性腎臟病合并高尿酸血癥治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

張雄峰，李正勝，鐘琴，劉正奇，謝娟，曹躍朋

由于高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）的多學(xué)科性，關(guān)于降尿酸的治療，目前國內(nèi)內(nèi)分泌領(lǐng)域、風(fēng)濕免疫領(lǐng)域、腎病領(lǐng)域、心血管領(lǐng)域等或單獨(dú)或交叉領(lǐng)域均有關(guān)于降尿酸的指南（共識），但是我國慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）合并HUA的專家指南（共識）《中國慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診治專家共識》［1］《中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實(shí)踐指南（2017版）》［2］2017年才幾乎同時發(fā)布，對CKD合并HUA的治療方案有了規(guī)范化的指導(dǎo)，尤其是對不同分期的CKD合并HUA的降尿酸方案有了更為詳細(xì)的推薦。本文通過綜述近年相關(guān)領(lǐng)域新近研究及指南（共識）內(nèi)容，總結(jié)CKD合并HUA治療的現(xiàn)狀，分析我國CKD降尿酸治療面臨的挑戰(zhàn)。

1 CKD與HUA的關(guān)系

腎臟是人體主要尿酸排泄器官，腸道則作為重要的貯存和排泄器官負(fù)責(zé)除腎臟外其他部分的尿酸代謝［3］，CKD患者尿酸排泄障礙將會引起HUA。我國一項(xiàng)調(diào)查提示CKD合并HUA發(fā)病率約為31.9%，男性高于女性（男性約為38.7%，女性約為28.6%）［4］；一項(xiàng)非洲人群研究提示其發(fā)病率約為15.20%，而慢性腎衰竭患者中HUA發(fā)病率超過90%［5］；歐洲的研究提示其患病率在2006—2014年逐年增加，男性從20.3%增加到26.5%，女性從17.9%增加到20.4%，年齡越大的CKD患者越容易發(fā)生HUA，隨著CKD的進(jìn)展HUA患病率也將增加［6］。這種情況可能與腎小球?yàn)V過率水平有關(guān)，研究提示血尿酸水平可能與腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)［7］。而原發(fā)或繼發(fā)的高尿酸均可使腎小球?yàn)V過率下降［8］，可能通過促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞凋亡引起腎小管間質(zhì)纖維化等介導(dǎo)腎臟損傷發(fā)生［9］，HUA可以獨(dú)立成為CKD的危險(xiǎn)因子參與CKD的發(fā)生與進(jìn)展［10］。腎損害的程度與升高的血尿酸水平有相關(guān)性，有研究對血尿酸引起腎損害做了長時間的隨訪，提示腎損害程度與升高的血尿酸水平呈正相關(guān)［11］。此外，CKD合并HUA引起足細(xì)胞病變和血管病變，影響入球小動脈和弓形動脈壁增厚，可能與蛋白尿及血壓的升高有關(guān)［12］。有Meta分析提示CKD患者血尿酸水平與死亡率呈線性關(guān)系，提示血尿酸水平升高與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［13］。綜上，可見CKD與HUA互為因果，CKD是HUA的最常見病因，而HUA是CKD的重要致病和加重進(jìn)展因素，HUA甚至與CKD患者的蛋白尿水平、血壓、死亡率等相關(guān)，長期有效控制血尿酸有利于延緩CKD的進(jìn)展、控制血壓水平、減少死亡率［14］。

2 CKD患者常用降尿酸藥物及用藥挑戰(zhàn)

CKD患者常合并心血管、內(nèi)分泌疾病等，降尿酸治療需綜合考慮，雖然降尿酸藥物研究較多，但是實(shí)際在我國上市的藥物卻很少，諸多指南對降尿酸的治療略有不同，治療選擇大抵一致，國內(nèi)常用藥物主要有以下兩類：（1）減少體內(nèi)尿酸的生成，即使用黃嘌呤氧化還原酶抑制劑，該類藥物對CKD患者的應(yīng)用指南推薦更多見，如別嘌醇、非布司他；（2）增加尿酸在尿液中的排泄，如苯溴馬隆。

別嘌醇可降低血尿酸延緩CKD的進(jìn)展［15］，《中國慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診治專家共識》［1］提示估算腎小球?yàn)V過率＜15 ml·min-1·（1.73 m2）-1禁用，血液透析患者禁用；《中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實(shí)踐指南（2017版）》［2］對別嘌醇的應(yīng)用無腎小球?yàn)V過率限制，藥物劑量需要根據(jù)腎小球?yàn)V過率調(diào)整，血液透析患者仍然可以應(yīng)用，這種推薦意見的差異可能與藥物潛在的不良反應(yīng)有關(guān)。諸多指南均推薦從小劑量開始減少別嘌醇超敏反應(yīng)的發(fā)生，是一種較安全和有效的方法［1-2，16-19］。別嘌醇所致皮膚不良反應(yīng)常是嚴(yán)重的，甚至是致死性的，臨床應(yīng)用需警惕，尤其是針對亞洲人群。在CKD患者中其不良反應(yīng)發(fā)生率較正?；颊吒撸I功能受損與別嘌醇嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)有關(guān)［20］。諸多指南均推薦有條件的地區(qū)使用別嘌醇常規(guī)篩查HLA-B*5801基因［1-2，16-19］，目前其成本仍較高，成本與收益的評估常用成本效益研究來分析，研究對美國人群檢測該基因經(jīng)濟(jì)評估認(rèn)為，可能在美裔人群中檢測該基因是不劃算的，甚至研究者認(rèn)為在美國人群中推廣HLA-B*5801基因檢測與通過其他措施降低皮膚風(fēng)險(xiǎn)等可能不具備優(yōu)勢［21］；國內(nèi)人群有研究提示正常人群和痛風(fēng)人群中HLA-B*5801基因陽性率無差異，HLA-B*5801基因陽性與別嘌醇皮膚不良反應(yīng)可能不相關(guān)，成本效益提示CKD患者首選別嘌醇不達(dá)標(biāo)者更換非布司他是合適的選擇［22］；也有研究分析了漢族HUA和痛風(fēng)患者的HLA-B*5801基因，提示HLA-B*5801等位基因攜帶者約為11.9%，認(rèn)為從成本效益出發(fā)，漢族痛風(fēng)HUA患者均應(yīng)篩查該基因［23］。筆者未查新到更多關(guān)于漢族人群的多方案間比較、聯(lián)合方案比較等模型比較成本效益的文獻(xiàn)，別嘌醇的基因檢測與非布司他或其他方案在費(fèi)用、尿酸達(dá)標(biāo)率等方面是否具有優(yōu)勢可能需要更多研究。

非布司他的降尿酸療效優(yōu)于別嘌醇，有Meta分析提示對腎臟保護(hù)作用也可能優(yōu)于別嘌醇［24］。目前該藥市場價(jià)格高于別嘌醇。國內(nèi)非布司他的應(yīng)用也已經(jīng)較廣泛，文獻(xiàn)提示相比別嘌醇，其不良反應(yīng)較少，透析患者也可以應(yīng)用，其安全性還需要更多的證據(jù)支持，尤其是針對腹膜透析患者［25］，其主要不良反應(yīng)為肝功能損害、皮疹等，對于CKD患者可能并不需要調(diào)整劑量，雖然非布司他常被作為別嘌醇過敏的替代藥物，臨床應(yīng)用需注意對有別嘌醇皮膚不良反應(yīng)患者使用非布司他，皮膚不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)可能增加，還可能會被誤認(rèn)為是與別嘌醇的交叉過敏［26］。

苯溴馬隆能促進(jìn)尿酸排泄，降低血尿酸，指南對估算腎小球?yàn)V過率 ＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1、腎結(jié)石患者均是慎用態(tài)度［2，16-19］。由于本藥的肝損害問題導(dǎo)致撤市以及近年新的促排藥物上市，在歐美國家應(yīng)用較少，但是在亞洲地區(qū)尤其是日本等使用較多，日本一項(xiàng)調(diào)查顯示苯溴馬隆在CKD 3期患者中的使用率為52%，但在CKD 4期、5期患者中使用率分別為29%、13%，而在CKD 5期及透析患者中也有5%的使用率［27］，研究均支持苯溴馬隆能有效降低CKD 1～3期無結(jié)石患者的血尿酸水平、保護(hù)腎功能，還可能使血紅蛋白水平升高［28］。臨床應(yīng)用注意其肝損害、腎結(jié)石等不良反應(yīng)，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第65期），在我國上報(bào)的533例苯溴馬隆不良反應(yīng)中肝損害占5.25%［29］。

3 CKD降尿酸治療面臨的挑戰(zhàn)

3.1 其他降尿酸藥物在CKD患者應(yīng)用中的問題（1）尿酸酶類：人類由于進(jìn)化尿酸酶喪失而不能氧化尿酸，但是提取或合成的尿酸酶仍在體內(nèi)可使尿酸代謝為尿囊素，這使得腎臟更容易排泄［30］，已有部分藥物上市，如拉布立酶（rasburicase）和普瑞凱希（pegloticase）等，通過促進(jìn)尿酸分解代謝起作用，從目前研究來看，過敏反應(yīng)、產(chǎn)生抗體、價(jià)格等制約了藥物療效及推廣［31］，其降尿酸力度強(qiáng)，對難治的HUA是不錯的選擇，藥物可能不會對腎小球?yàn)V過率產(chǎn)生較大影響［32］，已經(jīng)有諸多注冊試驗(yàn)在開展相關(guān)研究，總體而言對CKD患者用藥需要更多經(jīng)驗(yàn)與證據(jù)。（2）抑制黃嘌呤氧化酶通道相關(guān)藥物：如與非布司他類似的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑托匹司他，如黃嘌呤氧化酶上游嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑ulodesine，該類藥物降尿酸力度可能優(yōu)于別嘌醇和非布司他，同樣有腎臟保護(hù)、減少蛋白尿等作用［33］，這可能成為今后CKD合并HUA患者現(xiàn)有降尿酸藥物的強(qiáng)力后盾，而不是其他幾種藥物，由于我國無自主知識產(chǎn)權(quán)，價(jià)格是該類藥物的硬傷。（3）各類干預(yù)尿酸排泄轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)藥物：主要以腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體：尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（URAT1）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OAT）、尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體1（UAT1）、三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2（ABCG2）等為干預(yù)靶點(diǎn)，如lesinurad等，該類藥物主要為抑制重吸收或增加排泄等，對腎小球?yàn)V過率降低的患者使用可能與苯溴馬隆相同，其作用力度遠(yuǎn)強(qiáng)于苯溴馬隆［34］，由于作用機(jī)制的原因，可能不一定適用于腎小球?yàn)V過率較低的CKD患者。即使上述藥物有很多已經(jīng)上市，但是其安全性的驗(yàn)證、對CKD合并HUA領(lǐng)域的推廣應(yīng)用還有很長一段路要走，即使該類藥物未來可能成為市場的主流，但是我國并無相關(guān)自主知識產(chǎn)權(quán)，大量研究均來自國外，我國相關(guān)藥物的研發(fā)需要更多的創(chuàng)新和努力。（4）中醫(yī)藥類藥物：中醫(yī)藥包括民族醫(yī)藥等也有臨床與基礎(chǔ)的研究［35］，但是，循證醫(yī)學(xué)等級證據(jù)并不充分［36］，在CKD患者中的應(yīng)用需要更多研究，期待更新的、療效確切的中藥研究成果。

3.2 CKD患者降尿酸與痛風(fēng)的預(yù)防亟須更準(zhǔn)確的推薦方案 降尿酸藥物的應(yīng)用容易發(fā)生急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，降尿酸后血尿酸水平波動，大量的尿酸鹽從組織逐漸溶解入血，引起痛風(fēng)發(fā)作，較高水平的血尿酸可能更易出現(xiàn)復(fù)發(fā)性痛風(fēng)［37］。此時應(yīng)提前應(yīng)用非甾體消炎藥、秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素等藥物做好預(yù)防，國內(nèi)外指南均有該項(xiàng)推薦意見［1-2，16-19］，但是對CKD患者如何應(yīng)用非甾體消炎藥、秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素等預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作是需要解決的問題?！吨袊I臟疾病高尿酸血癥診治的實(shí)踐指南（2017版）》［2］建議血液透析患者預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作，使用秋水仙堿以0.25 mg/次，2次/周，對腹膜透析、未透析患者等使用秋水仙堿未做詳細(xì)推薦，對使用非甾體消炎藥及糖皮質(zhì)激素預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作未做推薦，而《中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識》［16］不推薦嚴(yán)重腎功能不全及透析患者使用秋水仙堿，推薦使用小劑量潑尼松。美國ACR指南推薦選用小劑量秋水仙堿或非甾體消炎藥或激素，一般應(yīng)用時間為6個月［17］，2016年《美國醫(yī)師協(xié)會臨床實(shí)踐指南：急性和復(fù)發(fā)性痛風(fēng)管理》［18］應(yīng)用時間至少為8周，能夠預(yù)防急性痛風(fēng)發(fā)作，但8周后停藥易復(fù)發(fā)，預(yù)防性用藥6個月后不易復(fù)發(fā)；《2016中國痛風(fēng)診療指南》［19］針對國人推薦用藥時間為3～6個月，但是這僅針對非CKD患者，對CKD患者由于腎小球?yàn)V過率降低以及藥物的不良反應(yīng)，藥物用藥間隔可能也應(yīng)相應(yīng)的延長，推薦用藥時間可能需要更多的研究支持。

3.3 CKD患者痛風(fēng)石的管理及降尿酸方案的確定與尿酸達(dá)標(biāo) 目前諸多指南要求尿酸達(dá)標(biāo)值為180～360 μmol/L，而嚴(yán)重痛風(fēng)或有痛風(fēng)石患者血尿酸維持在300 μmol/L以下，痛風(fēng)石溶解后可放寬到360 μmol/L［1-2，16-19］，目前研究均支持血尿酸維持在300 μmol/L以下，痛風(fēng)石狀態(tài)得到改善甚至逐漸溶解［38］，指南僅對尿酸性腎結(jié)石不推薦使用苯溴馬隆，對CKD患者尿酸性腎結(jié)石的其他處理推薦意見不詳細(xì)。降尿酸治療均為終身推薦，同時不推薦長時間持續(xù)低尿酸血癥，指南對使用藥物后或者其他情況下的低尿酸血癥缺乏處理意見，如哪些情況需要減藥或者停藥或更換藥物；對尿酸水平不達(dá)標(biāo)處理方案也未見詳細(xì)推薦，例如多長時間不達(dá)標(biāo)需要調(diào)整藥物劑量、哪些藥物聯(lián)用效果更好、哪些選擇成本效益更優(yōu)等。諸多指南推薦將正常嘌呤飲食情況下的尿酸水平作為高尿酸的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1-2，16-19］，許多CKD患者檢查時已經(jīng)是低嘌呤飲食，甚至CKD患者因合并癥、并發(fā)蛋白質(zhì)能量消耗等飲食狀況欠佳，正常嘌呤飲食對其而言反而是困難的，可能出現(xiàn)CKD患者在低嘌呤飲食狀態(tài)下血尿酸既達(dá)不到診斷標(biāo)準(zhǔn)又達(dá)不到控制目標(biāo)的情況。諸多指南較少提及難治性HUA的處理，定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)并無統(tǒng)一意見，其發(fā)生可能與HUA病程長短有關(guān)，男性多于女性，在CKD患者中該類患者的用藥非常棘手，早期積極干預(yù)血尿酸可能有利于難治性HUA的治療和預(yù)防［39］，仍需要指南推薦更準(zhǔn)確定義診斷、更適用的降尿酸方案。

總之，HUA是一個多學(xué)科的問題，混雜因素眾多，處理時要考慮到相關(guān)科室疾病，國內(nèi)諸多指南總體治療方向是一致的，對臨床工作有了更好的指導(dǎo)，由于側(cè)重方向不同，各自論述內(nèi)容略有不同，也帶來了一定的困惑。對CKD患者而言，HUA既可以是病因也可以是表現(xiàn)，降尿酸時需根據(jù)腎小球?yàn)V過率選擇藥物，警惕藥物不良反應(yīng)，用藥時應(yīng)注意避免急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和長時間的低尿酸血癥。隨著基因組學(xué)研究的深入，針對新靶點(diǎn)的降尿酸藥物研究越來越多，其療效越來越好，成本效益與不良反應(yīng)是檢驗(yàn)的試金石，高等級證據(jù)的研究及新藥物的產(chǎn)權(quán)多數(shù)是國外的，我國在當(dāng)前形勢下如何應(yīng)對挑戰(zhàn)，更多的證據(jù)支持指南中現(xiàn)有藥物治療的更準(zhǔn)確應(yīng)用與推薦是更合適的；前述諸多藥品在國外已上市，但并未在我國上市，我國如何在行業(yè)內(nèi)走在世界前列，國內(nèi)有自主知識產(chǎn)權(quán)的研究以及高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)可能是關(guān)鍵。

作者貢獻(xiàn)：李正勝進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；謝娟、曹躍朋進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；鐘琴、劉正奇進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；張雄峰撰寫論文；張雄峰、劉正奇進(jìn)行論文的修訂；李正勝、鐘琴負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；張雄峰、李正勝對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。