貓須草治療痛風的機制研究進展?

謝招虎，狄朋桃，李兆福△

(1. 天津中醫(yī)藥大學，天津 300000； 2. 云南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，昆明 650000)

痛風屬于代謝性風濕病范疇，是因嘌呤代謝紊亂及(或)尿酸排泄減少，單鈉尿酸鹽沉積于組織或器官所引起的一組臨床綜合征，臨床表現(xiàn)為急性關節(jié)炎、慢性關節(jié)炎及痛風石、痛風性腎病，重者可出現(xiàn)關節(jié)破壞、腎功能受損[1]，嚴重影響著人們的正常工作和生活。我國痛風發(fā)病率約為1.1%，且呈逐年上升趨勢[2]。痛風不同分期治療原則也有一定差異，在治療過程中所出現(xiàn)的藥物毒副作用一直是臨床發(fā)展的制約因素，因此在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論的基礎上，從中藥和民族醫(yī)藥中尋找或開發(fā)防治痛風及相關疾病的新藥物，已然成為目前痛風防治研究的熱點和趨勢。

貓須草(clerodendranthus spicatus Thunb) C.Y.Wu，又名腎茶，為唇形科腎茶屬植物，是我國傣族民間常用草藥，傣族經(jīng)典醫(yī)書《貝葉經(jīng)》《檔哈雅》對其臨床應用有詳細記載。《中藥大辭典》記載其味甘淡微苦、性涼，入肝、膀胱、腎三經(jīng)，具有清熱除濕、排石利水等功效，可用于急慢性腎炎、膀胱炎、尿路結石和痛風等疾病的防治[3]。隨著對貓須草認識的加深，近年來相關文獻報道較多，現(xiàn)基于其確切的臨床療效及痛風各期病證的治療原則，對其作用機制進行綜述，以便為臨床推廣及更深入的研究提供參考。

1 痛風發(fā)病機制及治療原則

1.1 痛風發(fā)病機制

高尿酸血癥是痛風發(fā)作的直接相關因素。尿酸是嘌呤在機體內代謝的最終產(chǎn)物，人體內嘌呤代謝來源有2種，即內源性嘌呤和外源性嘌呤。內源性嘌呤主要來源于體內核酸代謝及自身合成，約占體內尿酸(serumuricacid，SUA)來源的80%；外源性嘌呤來自于嘌呤飲食，約占SUA來源的20%[4]。當體內尿酸生成過多和(或)排泄減少，均可引發(fā)高尿酸血癥。尿酸的生成量受嘌呤代謝過程中關鍵產(chǎn)物的量和一些關鍵酶活性的影響，如磷酸核糖焦磷酸(PRPP)是由MgATP和磷酸核糖-5-磷酸經(jīng)磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRS)催化生成，PRS的活性過高可加速PRPP與嘌呤核苷酸的合成，從而間接導致體內尿酸合成過多。次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HPRT)活性降低，會使次黃嘌呤和鳥嘌呤轉化為次黃嘌呤核苷酸和鳥嘌呤核苷酸的量減少，最終導致尿酸增加。肌腺苷酸脫氨酶(AMPD)、黃嘌呤氧化酶(XO)和腺嘌呤磷酸核糖轉移酶(APRT)的缺乏或不足也可使尿酸生成增多，引發(fā)高尿酸血癥[5]。正常狀態(tài)下，人體每日SUA排泄量的2/3經(jīng)腎排出，另1/3從消化道排出[4]。經(jīng)腎臟排泄的過程復雜，主要為腎小球濾過→近端小管的重吸收(S1段)→分泌(S2段)→分泌后再吸收(S3段)，最終經(jīng)尿排泄的尿酸為濾過尿酸的10%[6-7]。該過程中任一環(huán)節(jié)異常均可引起尿酸鹽的排泄減少，從而導致高尿酸血癥。腎近曲小管上皮細胞存在多種尿酸鹽轉運蛋白，可調控尿酸的排泄，其中產(chǎn)電的尿酸鹽單向轉運體(UAT)、有機陰離子轉運體(OAT)、超家族的3種轉運蛋白尿酸鹽陰離子交換器(URATl)、有機陰離子轉運體1(OAT1)、有機陰離子轉運體(OAT3)都參與尿酸的轉運。任何一個與尿酸轉運關聯(lián)的蛋白基因突變和多態(tài)、功能障礙皆可引起其表達量異常或功能障礙，導致尿酸排泄減少，引發(fā)高尿酸血癥[8-9]。

當血尿酸濃度達到飽和狀態(tài)并持續(xù)升高，尿酸鹽就會在關節(jié)腔、腎臟等部位沉積。MSU晶體的沉積，引起肥大細胞、單核巨噬細胞系統(tǒng)的活化，通過一系列復雜的細胞內級聯(lián)反應分泌白細胞介素-1β、白細胞介素-8及腫瘤壞死因子α，促進炎癥的發(fā)生發(fā)展[10]。血管內皮細胞受到炎性細胞因子腫瘤壞死因子α、IL-1及趨化因子IL-8等刺激后其表面表達E-選擇素(選擇素家族的一種細胞黏附分子)，血管內皮細胞可通過這些黏附因子與中性粒細胞黏附進入組織中，而后中性粒細胞侵入向炎癥部位游走并導致發(fā)病[11-12]。

隨著病情的發(fā)展，痛風患者大多伴隨腎臟損害[13]。由痛風造成的腎臟損害包括直接損害和間接損害。直接損害是指高尿酸血癥致使集合管和腎間質尿酸鹽結晶形成，并進一步導致腎臟損傷，如梗阻、炎性反應和間質纖維化等；間接損傷是指高尿酸血癥通過促進腎小管上皮細胞表型轉化、炎性級聯(lián)反應、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的激活，促進血管平滑肌和內皮細胞增殖等多種途徑和機制而引發(fā)的腎臟病變[14]。

1.2 痛風治療原則

痛風急性發(fā)作期以迅速有效地緩解和消除癥狀為主要目的，首選NSAIDs緩解癥狀，對于存在NSAIDs禁忌癥的患者建議使用秋水仙堿，或短期使用糖皮質激素。間歇期、慢性期患者治療以糾正高尿酸血癥為主，目的是預防急性關節(jié)炎復發(fā)和預防痛風石形成或消除痛風石；降尿酸藥物可選用抑制尿酸生成的別嘌醇或非布斯他，促進尿酸排泄的苯溴馬隆，對于經(jīng)一段時間治療后尿酸值仍不能達標者，也可選用抑制尿酸生成的藥物和1種促進尿酸排泄的藥物聯(lián)用；在降尿酸治療早期，可聯(lián)合小劑量秋水仙堿預防關節(jié)炎復發(fā)。在治療過程中應注意保護腎臟，對于存在腎功能損害的患者應先評估腎功能，再合理選用降尿酸藥物，若存在明顯的腎功能損傷，應謹慎使用別嘌醇[1，15]。

2 貓須草治療痛風的作用機制

2.1 降尿酸

有研究表明，貓須草乙酸乙酯提取物能有效抑制黃嘌呤氧化酶活性[16]，而黃嘌呤氧化酶是促進體內尿酸產(chǎn)生的主要物質之一，抑制黃嘌呤氧化酶活性可減少體內尿酸生成。Son等[17]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，貓須草甲醇/丁醇提取物可通過增加瘦素(LP)mRNA在3-T-3L1細胞中的表達，提高下丘腦阿黑皮素原(POMC)的含量，并通過提高血漿LP濃度降低神經(jīng)肽Y(NPY)的表達，使模型大鼠厭食、食量和內臟脂肪攝取量減少，體內脂肪燃燒率提高，從而起到降低BMI的作用；而高嘌呤飲食、高BMI、高血脂等是痛風的高危因素[18]，降低食欲可以減少食物攝入，限制外源性嘌呤類物質進入體內，從而達到降低血尿酸水平的目的。

通過腎臟從尿液排泄是尿酸代謝的主要途徑，因此增加尿液排泄也可能是貓須草降低尿酸水平的機制之一。Arafat等[19]通過實驗發(fā)現(xiàn)，貓須草甲醇/水提取物對SD大鼠具有明顯的利尿及降低血尿酸水平的作用。有研究表明，貓須草能顯著降低實驗大鼠的血尿酸水平[20]，且降低血尿酸水平的能力與別嘌呤醇相當[21]。

2.2 解熱、鎮(zhèn)痛

研究表明，貓須草甲醇/水提取物以500 mg/kg和1000 mg/kg的劑量給藥能夠顯著降低SD大鼠由酵母混懸液誘導的體溫升高，但對基礎體溫沒有影響[22]。用貓須草50%甲醇提取物以1000 mg/kg的劑量灌胃，可明顯減輕由角叉菜膠誘導的大鼠模型后爪腫脹度，并在用醋酸誘導的小鼠扭體實驗和福爾馬林誘導的大鼠靜脈指彈實驗中表現(xiàn)出顯著的止痛效果，但對甩尾測試和熱板測試沒有影響[23]，說明貓須草具有顯著的解熱及非麻醉性鎮(zhèn)痛效果。

2.3 抗氧化、抗炎

有研究表明，貓須草可通過降低丙二醛(MDA)水平，抑制黃嘌呤氧化酶(XOD)活性，增強超氧化物歧化酶(SOD)活性，提高組織抗氧化能力[24]。貓須草乙醇提取物可通過抑制活性氧簇(ROS)的生成，降低誘導型一氧化氮合酶(iNOS)和環(huán)氧化酶-2(COX-2)在細胞中的表達，從而減少一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)的生成[25]。雖然NO是重要的信號分子，但過度產(chǎn)生會使腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素(IFN)和白細胞介素1(IL-1)等促炎細胞因子釋放增多，從而引發(fā)或加重炎癥反應[26]。此外，貓須草還能直接或間接地抑制NF-kB信號通路的激活，而NF-kB能啟動和調節(jié)眾多與炎癥免疫反應有關的介質、黏附分子和酶等相關的基因表達；通過抑制NF-kB可防止大量的中性粒細胞浸潤到關節(jié)尿酸鹽沉積部位，從而減少炎性物質的產(chǎn)生，減輕機體炎癥反應[27-28]。有學者[20]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，貓須草水煎劑能降低血清IL-1β、IL-8水平，并能顯著減輕急性痛風性關節(jié)炎大鼠模型的踝關節(jié)腫脹度。

2.4 保護腎臟

2.4.1 排尿石 貓須草能促進尿液排泄并降低血尿酸水平[19]，從而防止或減少尿酸鹽在體內結晶。其主要成分之一的迷迭香酸能顯著降低1%乙二醇+2%氯化銨誘導的草酸鈣結石大鼠模型腎組織中草酸(OX)和鈣離子(Ca2+)含量，從而抑制草酸鈣結石的形成[29]。尿酸鹽及草酸鈣結石都可對腎臟造成直接損害，貓須草可通過預防或減少結石的形成起到保護腎臟的作用。此外，高尿酸血癥導致的高血壓和動脈硬化也是腎臟損害的重要原因[30]，貓須草通過降低UA水平可減少尿酸鹽晶體在血管沉積，減輕或延緩動脈硬化，也可起到保護腎臟的作用。

2.4.2 改善腎功能 貓須草能抑制由阿霉素誘導的NS大鼠模型NF-kB信號通路激活，降低IL-8水平和尿蛋白含量[28]；并可上調實驗小鼠模型腎臟尿酸轉運蛋白有機陰離子家族成員OAT1的表達，降低模型大鼠腎組織中中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)、基質金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)、腎損傷分子1(KIM-1)的表達[24]；此外，貓須草提取物能降低CRF大鼠尿微量白蛋白(UMA)、尿苷三磷酸(UTP)、血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、血尿酸(UA)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，提高血紅蛋白水平[31]，顯著抑制5/6腎切除大鼠模型轉化生長因子-β1(TGF-β1)的表達[32]，并降低單側輸尿管結扎大鼠模型腎組織中Fas/FasL的表達[33]；而TGF-β1mRNA的異常高表達是慢性腎衰竭進展的啟動因素[34]，凋亡調控因素中Fas/FasL可直接參與啟動細胞凋亡[35]。由此可以看出，貓須草能通過提高組織抗氧化能力[24]，減輕由高尿酸血癥或沉積于腎臟的尿酸鹽結晶造成腎臟炎癥反應及細胞和組織損傷，從而起到保護腎臟、改善腎功能的作用，還可抑制堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)在腎小管及腎間質的表達[36]，并減少纖維連接蛋白(FN)和膠原Ⅳ(ColⅣ)在細胞外基質(ECM)的沉積[32]，從而減輕腎小管和間質損傷，延緩腎小球基質、系膜細胞增生，預防和改善腎間質纖維化程度，緩解腎小球硬化。

3 總結及討論

綜上所述，貓須草可通過調節(jié)中樞神經(jīng)降低食欲以減少外源性嘌呤類物質攝入及抑制黃嘌呤氧化酶活性等作用減少尿酸生成；并通過上調OAT1，增加尿液排泄等方式促進UA等物質排出，從而防止尿酸鹽結晶形成。貓須草可通過抑制ROS的生成，降低iNOS和COX-2在細胞中的表達，減少NO和PGE2的生成；并能抑制NF-kB信號通路激活，降低血清IL-1β、IL-8、TGF-β1、TNF-α等炎性因子水平；還能降低MDA水平，抑制XOD，增強SOD活力，提高組織抗氧化能力，從而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用。貓須草可顯著降低NGAL、TIMP-1、KIM-1等蛋白及Fas/FasL因子的表達，從而保護腎臟組織及細胞不受損害；并通過減少纖維連接蛋白和膠原Ⅳ在ECM的沉積，抑制bFGF在腎小管及腎間質的表達，從而減少腎小球基質、系膜細胞增生，預防和改善腎組織纖維化。此外，貓須草還能降低UMA、UTP、SCr、BUN等指標，提高血紅蛋白等水平，改善腎功能。

貓須草治療痛風療效確切，且毒副作用較小[37-39]。但目前相關研究仍存在很多不足，如貓須草中所含活性成分種類較多，相關研究所使用的劑型類別涉及醇提取物、乙醚提取物、水煎劑等缺乏統(tǒng)一標準，因而具體發(fā)揮治療作用的有效成分難以確定；研究多建立在動物實驗的基礎上，與藥物作用于人類機體的機制存在一定差異，缺乏系統(tǒng)性研究等。因此，目前研究成果尚不足以作為貓須草治療痛風新藥開發(fā)的實驗基礎。在已有研究成果的基礎上，結合現(xiàn)代實驗手段及方法，通過系統(tǒng)、科學、嚴謹?shù)呐R床實驗設計，進一步深化對貓須草的臨床作用機制研究，可為貓須草的臨床應用及成藥開發(fā)提供確切依據(jù)，并為其他中藥及民族藥物的研發(fā)提供思路。