乳腺外科應(yīng)努力提高真實(shí)世界研究水平

潘鋒

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害女性身心健康。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示全球每年約140萬(wàn)人被診斷為乳腺癌，死亡約50萬(wàn)人，手術(shù)仍是目前乳腺癌治療的主要方法之一。近日，在北京舉行的“2019 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌年會(huì)”上，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)候任主任委員吳炅教授做了題為“乳腺癌外科診療研究發(fā)展方向的探索”的主題報(bào)告，吳炅教授指出，中國(guó)雖然乳腺外科手術(shù)量很大，但缺乏支持乳腺外科研究的大樣本數(shù)據(jù)庫(kù)，乳腺外科醫(yī)生正身處臨床實(shí)踐與研究改變之中，應(yīng)更多地關(guān)注大數(shù)據(jù)和真實(shí)世界研究，真實(shí)世界研究將為更多的患者帶來(lái)臨床獲益。

中國(guó)乳腺癌手術(shù)與研究現(xiàn)狀

吳炅教授介紹，近年來(lái)我國(guó)乳腺癌發(fā)病率不斷上升，2015年我國(guó)新發(fā)乳腺癌病例高達(dá)27.2萬(wàn)人，死亡7.1萬(wàn)人。目前手術(shù)仍是乳腺癌治療的主要方法之一，國(guó)內(nèi)乳腺中心、乳腺外科發(fā)展迅速，手術(shù)患者集中度較高，許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)的乳腺癌手術(shù)量都較大，手術(shù)方式也趨向于多樣化。來(lái)自中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)（CBCS）和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)乳腺外科醫(yī)師專(zhuān)委會(huì)（CSBS）的中國(guó)乳腺癌外科診療數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，全國(guó)31個(gè)?。ㄊ小^(qū)）110家受訪醫(yī)院中開(kāi)展乳腺外科的有綜合性醫(yī)院79家，腫瘤專(zhuān)科醫(yī)院30家，婦幼專(zhuān)科醫(yī)院1家，其中教學(xué)醫(yī)院達(dá)到97家;受訪醫(yī)院2017年乳腺癌手術(shù)量85 772臺(tái)，年手術(shù)量1000臺(tái)以上的有24家醫(yī)院，年手術(shù)量2000臺(tái)以上的有4家醫(yī)院，年手術(shù)量3000臺(tái)以上的有2家醫(yī)院，完成2000例以上乳腺癌手術(shù)的醫(yī)院分布多集中在經(jīng)濟(jì)較為發(fā)達(dá)的中東部地區(qū)。

調(diào)查顯示，我國(guó)保乳手術(shù)占比約22%，87.3%的受訪醫(yī)院已開(kāi)展乳房重建手術(shù);重建手術(shù)占總體手術(shù)量的10.7%，單純植入物重建的比例占70%，自體組織聯(lián)合假體占13%，自體組織占17%。乳房重建方面，全乳切除后植入物重建年手術(shù)中位數(shù)為24例，70%醫(yī)院植入物重建年手術(shù)例數(shù)少于50例，總體植入物重建占全乳切除手術(shù)的7.06%，45家醫(yī)院植入物重建占全乳切除手術(shù)的3%以下，僅23家醫(yī)院植入物重建占全乳切除手術(shù)的10%或以上。同時(shí)，我國(guó)不同地域間乳腺癌手術(shù)方式也存在差異，不同地區(qū)間乳房重建率和保乳整形率不同。通過(guò)多學(xué)科合作，我國(guó)乳腺癌患者整體生存率顯著提高。2018年著名的世界癌癥生存項(xiàng)目CONCORD研究發(fā)表了2000年至2014年間來(lái)自66個(gè)國(guó)家298個(gè)登記點(diǎn)，共6 422 553例乳腺癌病例觀察結(jié)果，2010年至2014年期間女性乳腺癌標(biāo)齡化5年凈生存率在25個(gè)國(guó)家都達(dá)到了85%以上，另有包括中國(guó)在內(nèi)的12個(gè)國(guó)家在80%至84%之間。

吳炅教授介紹說(shuō)，中國(guó)乳腺外科研究多以單中心為主，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院報(bào)道過(guò)兩個(gè)時(shí)間段的乳腺癌手術(shù)術(shù)式的變遷。1990年到2005年年間以改良根治為主要手術(shù)方式，占55.7%，保乳率為6.3%，重建率僅為1.3%。1999年到2013年年間改良根治雖然仍是主要的手術(shù)方式，但保乳率上升到15.3%，重建率上升到3.4%，說(shuō)明改良根治術(shù)的比例逐年下降，保乳和乳房重建比例有所增加。1999年到2008年遼寧省腫瘤醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院、浙江省腫瘤醫(yī)院、中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院、四川省腫瘤醫(yī)院等7家醫(yī)院，每家醫(yī)院提供了某一個(gè)年度一個(gè)月的外科手術(shù)的指標(biāo)，該多中心研究顯示我國(guó)乳腺癌手術(shù)方式發(fā)生了變化，保乳率從1999年的1.53%升高到2008年的11.88%，根治術(shù)從1999年的98.47%降至2008年的88.12%。通過(guò)對(duì)來(lái)自SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的2000年至2010年384 262例美國(guó)乳腺癌患者手術(shù)術(shù)式，與1999年到2008年4211例中國(guó)某一家醫(yī)院乳腺癌手術(shù)術(shù)式患者比較后發(fā)現(xiàn)，中美在手術(shù)方式選擇上存在差異，美國(guó)乳房重建率為9.9%，中國(guó)乳腺重建率僅為0.02%，

吳炅教授指出，在研究領(lǐng)域我國(guó)乳腺外科患者數(shù)據(jù)登記系統(tǒng)缺失，高水平乳腺外科研究報(bào)道極少，乳腺外科在專(zhuān)家共識(shí)和指南中的貢獻(xiàn)度明顯不足，因此提高乳腺外科研究水平應(yīng)更多地關(guān)注大數(shù)據(jù)和真實(shí)世界研究。

國(guó)際高質(zhì)量的真實(shí)世界研究

吳炅教授介紹了國(guó)際上已建立的主要乳腺外科隊(duì)列或數(shù)據(jù)庫(kù)情況。

一是美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)覆蓋了約34.6%美國(guó)人口，主要收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、原發(fā)腫瘤部位、腫瘤形態(tài)、診斷治療數(shù)據(jù)并跟蹤患者的生命狀況。二是基于保險(xiǎn)的大樣本數(shù)據(jù)。三是美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)建立的外科手術(shù)質(zhì)量登記計(jì)劃（NSQIP），已有超過(guò)600多家醫(yī)院參與，通過(guò)對(duì)NSQIP的數(shù)據(jù)分析有效改善了外科護(hù)理質(zhì)量，減少了并發(fā)癥和醫(yī)療成本。四是英國(guó)的全英國(guó)乳房重建病人隊(duì)列（NMBRA），NMBRA隊(duì)列搜集了2008年到2009年間全英國(guó)乳房重建患者，共納入18 216例患者，用以評(píng)估臨床實(shí)踐和患者結(jié)局。五是美國(guó)的北美前瞻性多中心隊(duì)列研究（MROC），建立了2011年到2016年美國(guó)、加拿大多中心乳房切除患者隊(duì)列，其中包含了多種重建術(shù)式的對(duì)比研究。

吳炅教授說(shuō)，建立大數(shù)據(jù)隊(duì)列的目的是開(kāi)展真實(shí)世界研究。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)是一個(gè)開(kāi)放的數(shù)據(jù)庫(kù)，全球的學(xué)者都可利用這一數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行相關(guān)研究和分析。有學(xué)者通過(guò)對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)手術(shù)方式分析研究發(fā)現(xiàn)，有22.4%的患者接受全切手術(shù)，從業(yè)時(shí)間越長(zhǎng)，手術(shù)量越小的醫(yī)生越傾向使用乳腺全切手術(shù);在治療方式選擇方面，對(duì)于1枚至3枚淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳房切除術(shù)患者是否需要接受放療，要根據(jù)患者的情況、腫瘤生物學(xué)信息、預(yù)后評(píng)分等來(lái)決定。有學(xué)者利用保險(xiǎn)大樣本數(shù)據(jù)比較了社會(huì)醫(yī)保和商業(yè)保險(xiǎn)兩種保險(xiǎn)體系下，乳腺癌人群接受保乳治療后再次接受病灶內(nèi)活檢以及后續(xù)相關(guān)治療的選擇情況，發(fā)現(xiàn)兩者存在不同。此外，利用SEER數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，社會(huì)醫(yī)?；颊呷橄侔┬g(shù)后5年和10年中乳腺活檢率分別為11.8%和14.9%，而商業(yè)保險(xiǎn)患者乳腺活檢率分別為14.7%和23.4%;活檢后接受進(jìn)一步治療的比例商業(yè)保險(xiǎn)為29.8%，社會(huì)醫(yī)保為23.2%。

有學(xué)者使用美國(guó)的NSQIP和NMBRA發(fā)表了多項(xiàng)高質(zhì)量真實(shí)世界研究。如乳腺切除術(shù)后即刻重建手術(shù)后，非計(jì)劃再次手術(shù)發(fā)生率較其他術(shù)式高，手術(shù)區(qū)出血是導(dǎo)致再次手術(shù)的最常見(jiàn)原因。使用鄰近皮瓣轉(zhuǎn)移的保乳整形手術(shù)，不會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，但手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)。雖然利用皮瓣進(jìn)行即可自體重建可以帶來(lái)更佳的美觀度和滿意度，但發(fā)生皮瓣相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也越高。

MROC是由北美13個(gè)醫(yī)學(xué)中心共同參與構(gòu)建的一個(gè)多中心前瞻性數(shù)據(jù)聯(lián)盟，近年來(lái)利用MROC發(fā)表了數(shù)十篇高質(zhì)量研究文章，包括前瞻性并發(fā)癥、生活質(zhì)量、術(shù)式對(duì)比、醫(yī)療質(zhì)量評(píng)估等多方面的信息。重建滿意度研究發(fā)現(xiàn)，脂肪移植技術(shù)能夠提高重建患者的心理社會(huì)和性健康滿意度;隨訪1217例滿2年的自體和假體重建患者，使用BREAST-Q滿意度評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，自體重建相比假體重建患者滿意度更高，尤其在心理社會(huì)和性健康滿意度方面。手術(shù)方式研究發(fā)現(xiàn)，相比PTRAM和FTRAM，DIEP和 SIEA重建后患者腹部生理滿意度更高，而SIEA手術(shù)供區(qū)并發(fā)癥發(fā)生率相對(duì)較高。

利用MROC開(kāi)展的醫(yī)療質(zhì)量評(píng)估顯示，假體重建并發(fā)癥不僅只發(fā)生在術(shù)后30 d內(nèi)，大多數(shù)術(shù)區(qū)感染發(fā)生在一步法或兩步法重建30 d后，兩者發(fā)生率沒(méi)有顯著差別，因此需要引起臨床的高度重視;乳腺癌術(shù)后放療和肥胖患者是引起術(shù)區(qū)感染的危險(xiǎn)因素。醫(yī)療機(jī)構(gòu)間質(zhì)量控制研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)隨訪2252例滿2年自體和假體重建患者，比較來(lái)自11個(gè)中心患者出現(xiàn)并發(fā)癥的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，重建術(shù)后并發(fā)癥OR為0.58～2.13，不同中心術(shù)后結(jié)果滿意度和乳房滿意度存在顯著差異，提示即使在北美最領(lǐng)先的乳腺外科中心，部分中心重建術(shù)、術(shù)后獲益和護(hù)理水平仍有進(jìn)一步提高空間。

“荷蘭前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究（BRIOS study）”發(fā)現(xiàn)，乳房重建一步法嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率顯著高于兩步法;一步法相比兩步法有更高的手術(shù)并發(fā)癥、再次手術(shù)及植入物取出風(fēng)險(xiǎn)，一步法植入物乳房重建術(shù)應(yīng)該在嚴(yán)格培訓(xùn)，并規(guī)范術(shù)后處理的前提下謹(jǐn)慎開(kāi)展。此外一些基于大樣本的真實(shí)世界研究，提出了臨床手術(shù)后關(guān)鍵性評(píng)估指標(biāo)，如英國(guó)BRAVO試驗(yàn)通過(guò)對(duì)患者和醫(yī)生的評(píng)估，為重建術(shù)后制定臨床、美觀度和患者報(bào)告結(jié)局的規(guī)范化指標(biāo)，為規(guī)范乳腺外科臨床研究提供了好的依據(jù)。

構(gòu)建新一代乳腺癌研究數(shù)據(jù)庫(kù)

吳炅教授介紹說(shuō)，成立于2008年的西部乳腺癌臨床合作組（WCCCG）包括了中國(guó)西部9省份的23個(gè)乳腺癌中心，2010年到2012年收錄超過(guò)12 000例患者數(shù)據(jù)。目前已發(fā)表數(shù)篇關(guān)于早期乳腺癌診斷、病理分期及外科治療方式的研究結(jié)果。由解放軍第五醫(yī)學(xué)中心江澤飛教授牽頭的我國(guó)“CSCO BC數(shù)據(jù)庫(kù)”于2015年11月啟動(dòng)建設(shè)，2017年1月5家醫(yī)院參與到數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)，到2017年4月“CSCO BC數(shù)據(jù)庫(kù)”完成第一階段10 000例建設(shè)任務(wù)，參加單位增至10家。2017年9月“CSCO BC數(shù)據(jù)庫(kù)”病例數(shù)達(dá)到23 002例，2018年1月病例數(shù)增加到34 708例，截至2019年1月病例數(shù)增至45 809例。我國(guó)學(xué)者利用這一數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)展了相關(guān)研究。2010年至2015年選擇國(guó)內(nèi)13家醫(yī)院的1139例HER2陽(yáng)性患者，調(diào)查了曲妥珠單抗在中國(guó)的實(shí)際應(yīng)用情況和治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，HER2陽(yáng)性的早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用曲妥珠單抗，均能明顯提高生存獲益，相比未使用者HR分別為0.609和0.541，但國(guó)內(nèi)不同地區(qū)曲妥珠單抗的使用情況有明顯差異。

但吳炅教授同時(shí)指出，中國(guó)雖然有很大的乳腺外科手術(shù)量，但并沒(méi)有像國(guó)外SEER數(shù)據(jù)庫(kù)或基于保險(xiǎn)層面的大樣本數(shù)據(jù)庫(kù)，也缺乏像美國(guó)NSQIP那樣的大樣本研究報(bào)道，更缺乏像英國(guó)NMBRA報(bào)告，目前，我國(guó)還沒(méi)有一個(gè)很好的數(shù)據(jù)聯(lián)盟來(lái)提供可支持乳腺外科開(kāi)展高水平研究的相關(guān)數(shù)據(jù)。

為提高中國(guó)乳腺癌外科研究水平，吸引有更多的中心加入到以真實(shí)世界數(shù)據(jù)為主要研究方法的外科研究中，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院提出建立“患者報(bào)告結(jié)局，針對(duì)乳房重建/保乳整形”前瞻性隊(duì)列研究的設(shè)想，以期構(gòu)建新一代乳腺癌研究數(shù)據(jù)庫(kù)。該研究的意義是了解中國(guó)乳房重建和保乳整形的現(xiàn)狀，共享數(shù)據(jù)，發(fā)布年度評(píng)估報(bào)告，評(píng)估近年來(lái)發(fā)布的多個(gè)專(zhuān)家共識(shí)和指南推廣與實(shí)施效果;為臨床指南和共識(shí)的制定提供中國(guó)證據(jù);構(gòu)建中國(guó)乳腺癌外科治療人群隊(duì)列，為乳腺癌的臨床研究提供平臺(tái);提出和設(shè)定臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和改進(jìn)目標(biāo)，為制定專(zhuān)科培訓(xùn)方案提供依據(jù)。

吳炅教授介紹，新一代乳腺癌研究數(shù)據(jù)庫(kù)有兩個(gè)結(jié)構(gòu)化標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫(kù)，一個(gè)是面向醫(yī)生的，為各參研單位提供一套數(shù)據(jù)庫(kù)?；赑AD的乳腺癌登記數(shù)據(jù)庫(kù)，可實(shí)現(xiàn)快速采集，自動(dòng)統(tǒng)計(jì)，連接微信，接收患者端問(wèn)卷信息。數(shù)據(jù)庫(kù)提升了數(shù)據(jù)采集效率，減輕醫(yī)務(wù)人員負(fù)擔(dān)，各參研單位數(shù)據(jù)庫(kù)既各自獨(dú)立，又能隨時(shí)聯(lián)網(wǎng)，為形成全國(guó)性研究平臺(tái)奠定基礎(chǔ)。另一個(gè)是面向患者的，提供給患者一套微信問(wèn)卷及隨訪平臺(tái)?；颊哂梦⑿盘顚?xiě)上報(bào)問(wèn)卷;自動(dòng)隨訪，各醫(yī)院自行設(shè)置，自動(dòng)向患者發(fā)送復(fù)診和隨訪通知。有助提高研究效率，降低醫(yī)生負(fù)擔(dān)，提升隨訪效果并為今后患者管理奠定了基礎(chǔ)。

兩個(gè)結(jié)構(gòu)化標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫(kù)將納入更多的乳腺外科信息。一是患者人口學(xué)特征等基本信息，現(xiàn)病史、既往史、乳房基線測(cè)量數(shù)據(jù)等臨床數(shù)據(jù)和病理數(shù)據(jù)。二是詳細(xì)搜集手術(shù)方式數(shù)據(jù)，包括手術(shù)方式及細(xì)節(jié)，圍手術(shù)期處理，后期改型手術(shù)。對(duì)不同的乳房重建方式都有詳細(xì)的字段錄入，包括DIPE、擴(kuò)張器—假體植入、假體置換、其他重建方式、保乳整形和術(shù)中情況等。三是記錄手術(shù)并發(fā)癥，包括近期并發(fā)癥，如術(shù)后出血、皮下積液、皮瓣缺血、皮瓣壞死、術(shù)后血腫、假體暴露等）;遠(yuǎn)期并發(fā)癥和一些嚴(yán)重并發(fā)癥并將并發(fā)癥分級(jí)。四是通過(guò)BREAST-Q 滿意度、PROMIS-29生活質(zhì)量量表、EORTC量表記錄患者報(bào)告結(jié)局，內(nèi)容包括乳房、假體、腹部、重建滿意度，心理健康，軀體健康，性生活，放療后副反應(yīng)，術(shù)后患者體驗(yàn)，以及軀體功能、睡眠障礙、疼痛、焦慮、抑郁、疲勞、社會(huì)活動(dòng)等。此外還有美觀度、輔助治療，預(yù)后信息，疼痛評(píng)估等信息。

吳炅教授說(shuō)，建立新一代乳腺癌研究數(shù)據(jù)庫(kù)的目的是開(kāi)展前瞻性臨床研究。目前，我國(guó)學(xué)者在正在組織開(kāi)展圍繞一步法、兩步法的有關(guān)乳房重建的前瞻性研究。該研究是一項(xiàng)比較全乳切除術(shù)后植入物聯(lián)合Tiloop即刻重建（一步法），和即刻—延遲重建法（兩步法）安全性的多中心、開(kāi)放、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，我國(guó)乳房重建使用單純植入物的比例占70%，即刻重建中假體一步法占比最高，是首選方式，延遲重建中使用自體皮瓣或皮瓣聯(lián)合假體的比例較高，其次為單純植入物二步法。

吳炅教授最后說(shuō)，乳腺外科醫(yī)生正身處臨床實(shí)踐與研究改變之中，乳腺外科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)以極大的誠(chéng)意融入多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，某些情形下甘當(dāng)綠葉;學(xué)習(xí)掌握腫瘤整形外科技術(shù)，兼收并蓄才能讓患者得到最佳的獲益;乳腺外科和腫瘤整形修復(fù)臨床研究大有可為;乳腺外科醫(yī)生要學(xué)習(xí)傾聽(tīng)患者的感受，運(yùn)用更多的患者結(jié)局報(bào)告工具來(lái)評(píng)價(jià)乳腺外科手術(shù)技術(shù)和管理系統(tǒng)，是否能真實(shí)地給患者帶來(lái)臨床獲益。乳腺外科真實(shí)世界數(shù)據(jù)登記，需要多方的持續(xù)投入，挑戰(zhàn)和機(jī)遇共存，需要搭建更好的平臺(tái)，建立更多的聯(lián)盟，開(kāi)展更多的高水平研究，通過(guò)研究獲得更多的中國(guó)數(shù)據(jù)。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

吳炅，教授，主任醫(yī)師?，F(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌專(zhuān)家委員會(huì)副主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)候任主任委員。長(zhǎng)期從事乳腺癌臨床研究及與臨床相關(guān)的應(yīng)用型基礎(chǔ)研究和乳腺癌手術(shù)治療及整形修復(fù)等研究。獲國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)等。