抗腫瘤藥物致Ⅳ度骨髓抑制的臨床觀察

何芳，李阿玲

(江西省腫瘤醫(yī)院藥劑科，南昌 330029)

化療作為惡性腫瘤的主要治療方式之一，在抗腫瘤治療中對腫瘤細胞及增殖較快的正常細胞具有一定的損傷，在產(chǎn)生治療作用的同時，常引起不同程度的骨髓抑制不良反應(yīng)，已成為化療劑量限制性毒性，嚴重骨髓抑制可導(dǎo)致出血、貧血及嚴重感染等并發(fā)癥，可能導(dǎo)致化療終止，嚴重影響治療效果[1]。現(xiàn)對我院2016年至2017年化療后Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生情況及相應(yīng)治療方案的用藥合理性進行分析，探討骨髓抑制不良反應(yīng)發(fā)生特點及相關(guān)影響因素，為臨床安全用藥提供依據(jù)，降低Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生風險。

1 資料與方法

收集不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中我院2016-2017年89位患者在接受121例/次化療過程中所出現(xiàn)的Ⅳ度骨髓抑制不良反應(yīng)病例，化療前患者血象正常，且KPS評分在70分及以上。收集統(tǒng)計患者的一般情況、腫瘤類型、化療方案及治療方案的臨床用藥問題數(shù)據(jù)資料，分析骨髓抑制的發(fā)生特點、相關(guān)影響因素及用藥合理性。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）分度標準，血紅蛋白＜65g/L，或白細胞計數(shù)＜1.0×109L－1或絕對中性粒細胞計數(shù)＜0.5×109L－1，或血小板計數(shù)＜25×109L－1為化療所致毒性反應(yīng)分級的Ⅳ度骨髓抑制?；颊呒韧委煔v史見表1。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 89例患者中，男性44例（49.4%，51次化療），女性 45例（50.6%，70次化療），年齡15-70歲，中位年齡51歲。鼻咽癌16例，肺癌15例，惡性淋巴瘤14例，乳腺癌13例，食管癌10例，胃癌3例，宮頸癌4例，其它惡性腫瘤14例。入選患者年齡分布見表2。

表1 患者既往治療歷史

表2 Ⅳ度骨髓抑制患者的年齡分布

2.2 化療方案及化療藥物與骨髓抑制發(fā)生情況121例/次化療中，其中13例/次為單藥化療(10.7%)，主要以多西他賽為主（4.9%）。兩藥聯(lián)合化療方案有74例/次(61.1%)，主要以多西他賽+鉑類為主（30.6%），紫杉醇+鉑類（7.4%），表柔比星/吡柔比星+環(huán)磷酰胺/異環(huán)磷酰胺（6.6%），吉西他濱+鉑類（4.1%），長春瑞濱+鉑類（4.1%），其它兩藥聯(lián)合化療方案有10例/次。三藥聯(lián)合化療方案有34例/次（28.1%），主要以表柔比星/吡柔比星+環(huán)磷酰胺+多西他賽方案為主（15.7%）。Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生與化療方案的選擇有一定關(guān)系，化療方案主要情況見表3。引起Ⅳ度骨髓抑制的主要藥物主要有多西他賽（65 例/次）、順鉑（41 例/次）、環(huán)磷酰胺（31 例/次）、表柔比星（20 例/次）、吡柔比星（17 例/次），引起Ⅳ度骨髓抑制排序前10位的化療藥物見表4。

表3 化療方案與Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生情況

表4 引起Ⅳ度骨髓抑制排序前10位的化療藥物[n（%）]

2.3 嚴重骨髓抑制情況 在121例/次Ⅳ度骨髓抑制的外周血象變化：出現(xiàn)白細胞Ⅳ度減少有107例/次，中性粒細胞Ⅳ度減少有73例/次，血小板Ⅳ度減少有14例/次；有8例/次同時出現(xiàn)三系細胞Ⅳ度減少，其中5例/次為惡性淋巴瘤患者，且既往接受過化療。白細胞Ⅳ度減少最早出現(xiàn)在化療后第3d，最遲出現(xiàn)在化療后第30d，出現(xiàn)的中位時間為第7d；血小板Ⅳ度減少最早出現(xiàn)在化療后第4d，最遲出現(xiàn)在化療后第25，出現(xiàn)的中位時間為第9d；Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生時間具體情況見表5。有37例/次出現(xiàn)發(fā)熱，其中體溫39℃以上的有15例/次，體溫最高達41℃，粒缺性發(fā)熱感染主要由需氧革蘭氏陰性桿菌和革蘭氏陽性球菌引起，經(jīng)過相應(yīng)治療后患者感染均好轉(zhuǎn)。

表5 Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生時間

2.4 患者治療情況及結(jié)果 針對白細胞減少患者的治療，主要皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF），針對血小板減少主要應(yīng)用重組人白介素-11（IL-11）或者促血小板生成素(TPO)，有 13例/次血小板低至4×109/L-25×109/L進行了輸小板治療，1例/次血紅蛋白低至50g/L進行輸注紅細胞治療，1例/次輸注血小板及紅細胞懸液治療。有85例/次使用抗菌藥物，其中單用氟喹諾酮類藥物的有35例/次，主要為左氧氟沙星；單用頭孢類抗生素的有17例/次，其中頭孢他啶9例/次，頭孢哌酮舒巴坦5例/次，頭孢噻肟3例/次；使用特殊使用級抗生素的有16例/次（亞胺培南西司他丁、去甲萬古霉素、比阿培南）；聯(lián)用2種抗生素的有8例/次，有9例/次聯(lián)合應(yīng)用抗真菌藥物氟康唑、卡泊芬凈抗感染治療。有28例/次進行血/痰培養(yǎng)，其中11例/次有培養(yǎng)結(jié)果，主要檢出的菌種為真菌包括白色念珠菌、曲霉菌、光滑念珠菌及酵母樣真菌，革蘭氏陽性球菌包括金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌，革蘭陰性桿菌有肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌。經(jīng)過相應(yīng)治療后，121例/次Ⅳ度骨髓抑制情況均得到改善。Ⅳ度骨髓抑制持續(xù)時間主要在1周以內(nèi)，具體情況見表6。

表6 Ⅳ度骨髓抑制持續(xù)時間

2.5 Ⅳ度骨髓抑制處理不合理情況統(tǒng)計 121例/次化療致Ⅳ度骨髓抑制患者中，Ⅳ度骨髓抑制處理不合理共58例，占47.9%。主要表現(xiàn)為無指征預(yù)防使用抗菌藥物、經(jīng)驗性使用抗菌藥物前未送檢及粒細胞刺激因子使用時機不當三個方面。Ⅳ度骨髓抑制處理不合理情況統(tǒng)計見表7。

表7 Ⅳ度骨髓抑制處理不合理情況統(tǒng)計

3 討論

骨髓抑制是細胞毒化療藥物的常見不良反應(yīng)之一，是大多細胞毒藥物的劑量限制性毒性?；熕幬锓N類、劑量強度、白蛋白、腎功能、既往化療放療等是影響骨髓抑制的重要因素[2]。本組患者發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制大多為既往接受過多次化療或放療，共99例/次（75.3%），此類患者機體骨髓儲備能力降低，比既往未接受放化療患者更易發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制。出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制時若不予以積極干預(yù)，不僅影響化療方案的實施及臨床治療效果，甚至引起嚴重感染、貧血、出血及心力衰竭等并發(fā)癥，相前研究表明與Ⅳ度骨髓抑制有關(guān)的治療相關(guān)性病死率達4%-12%[3]。

3.1 Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生情況 目前化療后骨髓抑制的主要治療措施包括使用層流室或?qū)恿鞔策M行保護性隔離；使用重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）升白細胞治療；使用IL-11或TPO刺激巨核細胞生長增殖分化，升高血小板數(shù)目；使用促紅細胞生成素（EPO）等；嚴重者輸注紅細胞懸液、血小板或血小板懸液等行支持治療[4]；具有感染高危因素或感染癥狀時必要時應(yīng)使用抗菌藥物行抗感染治療。根據(jù)《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識（2018 版）》[5]，血小板＜75×109/L 可使用IL-11或TPO升血小板治療，對于出血風險高的患者，可預(yù)防性應(yīng)用血小板生長因子。相關(guān)研究表明運用補氣養(yǎng)血、益氣養(yǎng)陰及助陽滋肝補腎等中藥傳統(tǒng)方劑能有效減輕化療所致血液學毒副反應(yīng)，增強免疫功能[6，7]。大多細胞毒藥物均可引起骨髓抑制，是其劑量限制性毒性，從患者的化療方案看，121例/次化療致Ⅳ度骨髓的化療方案中，主要為西他賽+鉑類（37例/次）。引起Ⅳ度骨髓的化療方案中大多使用了多西他賽，在本組調(diào)查中共有65例/次，可見多西他賽易致骨髓抑制[8]。使用多西他賽化療后白細胞計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)波動呈“U”型變化，化療5-8d可能是多西他賽常規(guī)劑量化療后發(fā)現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制的最佳期[9]。Hansson EK等預(yù)測多西他賽引起乳腺癌患者骨髓抑制的時間模型以及發(fā)展為中性粒減少伴發(fā)熱（FN）的早期風險因素，中性粒細胞迅速下降和化療藥物敏感性高的患者發(fā)展為FN的可能性更高。并且基于模型的參數(shù)估計比描述值如中性粒細胞最低點或持續(xù)時間具有更好的預(yù)測價值[10]。紫杉醇+鉑類化療方案引起Ⅳ度骨髓抑制有9例/次，且其中7例/次屬于婦科腫瘤患者，相關(guān)研究表明在使用順鉑的化療方案中，采用分次低劑量給藥對骨髓毒性更低更為安全[11]。在本組調(diào)查23例/次Ⅳ度骨髓抑制的乳腺癌患者中，其中19例/次所用化療方案為表柔比星/吡柔比星+環(huán)磷酰胺+多西他賽，對于選擇該化療方案的乳腺癌患者，應(yīng)密切監(jiān)測其血象變化。根據(jù)腫瘤放化療相關(guān)中性粒細胞減少癥規(guī)范化管理指南[12]，在應(yīng)用細胞周期特異性藥物（如紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他濱等）7-14d，中性粒細胞出現(xiàn)低谷，14-21d中性粒細胞恢復(fù)。在應(yīng)用細胞周期非特異性藥物（如阿霉素、環(huán)磷酰胺等）10-14d，可引起中性粒細胞減少癥。本研究結(jié)果中，Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生時間主要出現(xiàn)在化療后7-13d，共計79例/次，占65.3%，與指南中的結(jié)果一致。

有30例/次患者在中性粒細胞減少時伴體溫升高，顯示Ⅳ度中性粒細胞減少與體溫變化存在一定相關(guān)性，易發(fā)生感染甚至敗血癥等致死性感染。一項有關(guān)腫瘤化療致中性粒細胞減少伴發(fā)熱（FN）風險因素的系統(tǒng)回顧中，患者高齡、基本狀況差，疾病晚期，合并基礎(chǔ)疾病，低基線血細胞計數(shù)，低體表面積/體重指數(shù)，使用骨髓抑制化療方案和特異性基因多態(tài)性均為FN的風險因素[13]。因此針對以上高風險患者，適當管理FN的風險，化療結(jié)束后定期監(jiān)測血常規(guī)、體溫變化，以便患者可以接受最佳化療。

3.2 Ⅳ度骨髓抑制處理的用藥合理性 rhG-CSF通常在化療結(jié)束后24-72h開始用藥，不能在化療藥物給藥期間應(yīng)用，因為這樣會使受到rhG-CSF的藥理作用被激活的骨髓造血功能受到化療藥物的殺傷，非但達不到升高中性粒細胞的治療作用，相反還會進一步損傷造血功能[14]。并且Aarts MJ等的研究表明，在接受多西他賽聯(lián)合化療的乳腺癌患者中，優(yōu)先或化療前使用rhG-CSF沒有改善后續(xù)化療周期的血細胞計數(shù)最低值[15]。針對rhG-CSF的預(yù)防性應(yīng)用，《中國重組人粒細胞集落刺激因子在腫瘤化療中的臨床應(yīng)用專家共識 （2015年版）》明確提出，應(yīng)該選擇FN發(fā)生風險大的患者預(yù)防性使用，不能常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用于所有腫瘤化療患者[16]。并且長效聚乙二醇rhG-CSF適用于3周化療方案和2周化療方案的患者，目前尚無足夠證據(jù)支持其在單周化療方案中的應(yīng)用。在本次調(diào)查中，有31例/次預(yù)防使用rhG-CSF，占25.6%，其中12例/次為既往化療過程中已發(fā)生過嚴重中性粒細胞減少癥，屬于合理性預(yù)防使用。19例/次粒細胞刺激因子使用時機不當，化療前常規(guī)預(yù)防使用，為不合理用藥。由于在骨髓嚴重抑制階段患者處于易受感染的危險狀態(tài)，特別是中性粒細胞低于0.5×109/L，超過5d以上時，患者極易發(fā)生重癥感染，當出現(xiàn)發(fā)熱時應(yīng)進行血培養(yǎng)、部位特異性培養(yǎng)及藥敏試驗，選用合適的抗生素治療。根據(jù)中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用相關(guān)指南[17，18]，F(xiàn)N高風險患者進行細菌培養(yǎng)后可經(jīng)驗性使用高效廣譜抗生素治療感染，指南推薦對于嚴重中性粒細胞缺乏 （＜0.1×109/L）或預(yù)計中性粒細胞缺乏持續(xù)＞7d的高?；颊?，考慮氟喹諾酮類藥物預(yù)防使用，不建議預(yù)防性應(yīng)用第三代頭孢菌素；對于低?；颊?，不推薦預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物；不推薦常規(guī)使用抗菌藥物預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)血流感染。本次調(diào)查的107例/次化療后出現(xiàn)Ⅳ度粒細胞減少的患者中，有23例/次無指征預(yù)防使用抗菌藥物，為不合理用藥，其中主要為使用左氧氟沙星16例/次，阿莫西林克拉維酸鉀4例/次，頭孢他啶3例/次。7例/次FN患者有16例在經(jīng)驗性使用抗菌藥物前未送檢，均屬于不合理現(xiàn)象。