白蛋白結(jié)合型紫杉醇在局部晚期/晚期頭頸部腫瘤治療中的研究進(jìn)展及展望

何芳 王紅梅 賈保昌 王雪軍 綜述 張偉軍 審校

頭頸部惡性腫瘤約占全身腫瘤的19.9%～30.2%，發(fā)病率位居所有惡性腫瘤的第6位，90%以上病理類型為鱗狀細(xì)胞癌。頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）的治療以手術(shù)為主，早期病例可以通過(guò)單純手術(shù)切除或放療達(dá)到治愈，中晚期病例采用手術(shù)聯(lián)合放療或化療，可達(dá)到較好療效。然而，大部分頭頸部腫瘤患者就診時(shí)已處于局部晚期（Ⅲ～ⅣB 期）或晚期，可能已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，只能選擇以放化療為主的綜合治療［1-3］。此外，接受標(biāo)準(zhǔn)治療（手術(shù)和放療）后的局部晚期患者約40%～60%會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，此時(shí)聯(lián)合化療可以延緩腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間［4-5］。鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）對(duì)放療較為敏感，早期鼻咽癌可以通過(guò)單純放療治愈，局部晚期鼻咽癌主要采用以放化療相結(jié)合的綜合治療，可以達(dá)到較好的總體生存。復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍然是導(dǎo)致局部晚期鼻咽癌（locally advanced nasopharyngeal car?cinoma，LA-NPC）患者治療失敗的主要原因之一。大量臨床研究表明，誘導(dǎo)化療可以潛在的提高頭頸部腫瘤的局部控制率或無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。無(wú)論是HNSCC還是NPC，TPF 方案（紫杉醇類、順鉑及5-氟尿嘧啶）的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的PF 方案（順鉑加5-氟尿嘧啶）［6-7］；同步放化療在頭頸部腫瘤治療中已經(jīng)獲得肯定療效，TP方案是HNSCC同步放化療的推薦使用方案［8］；而對(duì)于手術(shù)不可切除、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的頭頸部腫瘤患者，紫杉醇聯(lián)合鉑類及其他化療藥物的治療方案也可使其生存獲益［4-5］。因此，紫杉醇和多西他賽等紫杉醇類藥物是頭頸部腫瘤化療中重要的常用化療藥物。但是，紫杉醇類藥物給患者帶來(lái)的嚴(yán)重不良反應(yīng)也是導(dǎo)致治療中斷、影響后續(xù)治療的主要原因。

傳統(tǒng)的溶劑型紫杉醇溶解度較差，必須以聚氧乙烯蓖麻油或聚山梨醇酯等作為助溶劑，在輸注過(guò)程中，這些溶劑增加了過(guò)敏反應(yīng)和其他溶劑相關(guān)毒性的發(fā)生率。因此，患者通常在化療前需接受皮質(zhì)類固醇和抗組胺治療等預(yù)處理，使得實(shí)際臨床操作更為繁瑣，同時(shí)增加患者的治療風(fēng)險(xiǎn)。用于包裝的PVC袋或管道也可能被這些溶劑所溶解，進(jìn)一步增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。此外，聚氧乙烯蓖麻油為溶劑的紫杉醇在血液循環(huán)中以膠束的形式存在，減少紫杉醇的游離濃度，導(dǎo)致其非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，大幅降低紫杉醇的抗腫瘤效應(yīng)。然而，白蛋白結(jié)合型紫杉醇克服以上缺陷，在不良反應(yīng)、安全性及有效性等方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的溶劑型紫杉醇。大量隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明白蛋白結(jié)合型紫杉醇單獨(dú)或聯(lián)合VEGF、EGFR 單克隆抗體和（或）其他細(xì)胞毒藥物在多種惡性腫瘤中的抗腫瘤效應(yīng)，包括頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌［9］、胰腺癌［10］、乳腺癌［11］、卵巢癌［12］等惡性腫瘤。目前，白蛋白結(jié)合型紫杉醇已被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌的一線治療，我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌及輔助化療6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已對(duì)白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于局部晚期/晚期頭頸部腫瘤的治療進(jìn)行了多項(xiàng)臨床研究，本文將對(duì)這一領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 白蛋白結(jié)合型紫杉醇

白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種新型紫杉醇制劑，是白蛋白與紫杉醇的復(fù)合物，易溶于生理鹽水，旨在克服傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇帶來(lái)的溶劑相關(guān)毒性，減少化療過(guò)程中過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率及簡(jiǎn)化化療前預(yù)處理等步驟。周圍神經(jīng)病變、中性粒細(xì)胞減少等治療副作用是紫杉醇的主要?jiǎng)┝肯拗贫拘?，可能?huì)影響紫杉醇的治療強(qiáng)度。白蛋白作為人體疏水性分子的自然載體，經(jīng)疏水鍵與紫杉醇連接以暴露出更多的藥物游離部分，白蛋白與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞上的gp60受體結(jié)合，激活細(xì)胞膜上的糖基蛋白caveolin-1，后者直接參與藥物的經(jīng)膜細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，在caveolin-1的幫助下白蛋白結(jié)合型紫杉醇通過(guò)胞吞作用從血液循環(huán)運(yùn)送至組織間隙，使得藥物在腫瘤組織蓄積，增加紫杉醇在腫瘤細(xì)胞中的分布，提高了藥物吸收及利用率，使得紫杉醇的抗腫瘤效應(yīng)發(fā)揮到最大［13］。同時(shí)白蛋白紫杉醇的最大血藥濃度是傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇的6.5倍，達(dá)到最大血藥濃度所需的時(shí)間更短，在血漿清除率和分布體積上明顯優(yōu)于傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇。且白蛋白作為載體并不影響紫杉醇的代謝，不易通過(guò)正常組織細(xì)胞的血管壁，減少紫杉醇對(duì)正常細(xì)胞的毒性，降低了周圍神經(jīng)病變、中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)的發(fā)生率［14］。白蛋白紫杉醇在腫瘤微環(huán)境的藥物濃度的累積可能與富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（secreted protein acidic and rich in cysteine，SPARC）有關(guān)。SPARC是一種與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的胞外基質(zhì)糖蛋白，可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，在腫瘤發(fā)生過(guò)程中起到復(fù)雜作用。SPARC能特異性地吸附與白蛋白結(jié)合的藥物，并聚集在腫瘤細(xì)胞周圍，從而提高局部藥物濃度，增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷能力［15］。目前在黑色素瘤、胰腺癌、鼻咽癌及非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)這種蛋白具有高表達(dá)現(xiàn)象。一項(xiàng)關(guān)于頭頸部腫瘤的回顧性分析表明，腫瘤患者中SPARC 陽(yáng)性表達(dá)的患者獲得的緩解率更高［16］。另一項(xiàng)白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療胰腺癌的臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，SPARC高表達(dá)的患者生存獲益更高，提示白蛋白結(jié)合型紫杉醇的療效可能與腫瘤組織內(nèi)SPARC 的表達(dá)有關(guān)。SPARC或可作為一種新的生物標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)含白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療方案。

2 白蛋白結(jié)合型紫杉醇在頭頸部惡性腫瘤治療中的研究現(xiàn)狀

2.1 白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于誘導(dǎo)化療方案治療LA-HNSCC

國(guó)外應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期頭頸部腫瘤相對(duì)國(guó)內(nèi)較早，多項(xiàng)臨床研究證明白蛋白結(jié)合型紫杉醇應(yīng)用于頭頸腫瘤誘導(dǎo)化療（induction chemo?therapy，IC）的可行性。Loong等［17］開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑和5-氟尿嘧啶（5-flurouracil，5-FU）（APF 方案）作為IC 序貫同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）治療局部晚期口咽鱗癌患者的安全性和有效性，并將此方案中的A、P、F劑量作為Ⅱ期臨床研究的推薦劑量。該研究APF方案中白蛋白結(jié)合型紫杉醇100 mg/m2d1、8給藥、順鉑75 mg/m2d1和5-FU 1 000 mg/（m2·d）96 h 持續(xù)給藥，3 周方案，3 個(gè)周期化療后進(jìn)行CCRT。雖然此研究發(fā)表時(shí)中位無(wú)進(jìn)展生存期（pro?gression-free survival，PFS）和總生存期（overall surviv?al，OS）尚未達(dá)到，但預(yù)計(jì)APF的1年P(guān)FS率和OS率分別為79%和86%，并不低于在TAX324研究［1］（使用多西他賽聯(lián)合順鉑和5-FU）中相應(yīng)的1年P(guān)FS 率和OS率（63%和80%），研究中患者出現(xiàn)3 級(jí)或4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥（23%vs.83%）和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（6%vs.12%）的患者比例均低于TAX324 的TPF組。而在此Ⅰ期臨床研究前，Adkins等［18］已進(jìn)行一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，證明在LA-HNSCC 中聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇具有良好的抗腫瘤效果。該研究探索以ACPF 方案（白蛋白紫杉醇、西妥昔單抗、順鉑及5-FU）為誘導(dǎo)聯(lián)合順鉑同步放化療的有效性和可行性，研究主要終點(diǎn)為2個(gè)周期ACPF方案后原發(fā)腫瘤的完全緩解（complete remission，CR）率。共納入30 例患者，其中22例為T3/T4期腫瘤原發(fā)灶較大的患者。結(jié)果顯示，29 例患者完成3 個(gè)ACPF 周期，26 例患者按照方案完成放療，27 例可評(píng)估患者中有22 例接受3個(gè)周期的順鉑同步放化療。2個(gè)周期ACPF方案化療后原發(fā)灶CR率為53%，總有效率為100%。預(yù)計(jì)的2年OS 率和PFS 率分別為84%和65%。證明ACPF 誘導(dǎo)方案對(duì)LA-HNSCC作用的CR率高，即便是在體積較大的腫瘤中，也不會(huì)影響后續(xù)CCRT的進(jìn)行。該研究還觀察到，試驗(yàn)患者腫瘤細(xì)胞的SPARC 表達(dá)與原發(fā)腫瘤客觀緩解率呈反比，造成此結(jié)果的原因尚不清楚，但研究者猜測(cè)這可能與腫瘤細(xì)胞內(nèi)累積的白蛋白紫杉醇量有一定關(guān)系。

Schell 等［19］對(duì)比了以白蛋白紫杉醇或多西他賽為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)化療治療LA-HNSCC 的療效。研究中30例患者采用ACPF方案（含白蛋白紫杉醇），38例患者采用TCPF 方案（含多西他賽），3 個(gè)周期誘導(dǎo)化療后兩組均采用順鉑同步放化療。結(jié)果顯示，ACPF 方案和TCPF方案的2年疾病特異生存率（disease specif?ic survival，DSS）分別為96.7%和77.6%（P=0.000 4），兩組結(jié)果具有顯著性差異；特別是對(duì)HPV 陽(yáng)性的患者，ACPF方案和TCPF方案的2年DSS分別為100.0%和74.6%（P=0.001 9），2年OS 率分別為94.1%和74.6%（P=0.013），差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（在HPV陰性的患者中ACPF方案與TCPF方案差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），證明在LA-HNSCC患者（尤其是HPV陽(yáng)性患者）的誘導(dǎo)化療中，白蛋白紫杉醇的效果優(yōu)于多西他賽。

以上研究包含Ⅰ、Ⅱ期和設(shè)有對(duì)照組的臨床研究，均證明含白蛋白紫杉醇的聯(lián)合誘導(dǎo)方案對(duì)局部晚期HNSCC 患者是可行的，且對(duì)比含多西他賽的聯(lián)合誘導(dǎo)方案不良反應(yīng)更小，安全性更高，可以進(jìn)行白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于誘導(dǎo)方案序貫同步放化療治療局部晚期頭頸部腫瘤的研究。

2.2 白蛋白結(jié)合型紫杉醇+西妥昔單抗±順鉑聯(lián)合同步放療治療LA-HNSCC

在同步放射治療方面，F(xiàn)ury等［20］認(rèn)為紫杉醇類藥物對(duì)HNSCC 具有放射增敏作用，與其他紫杉醇類藥物相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇具有一定的治療優(yōu)勢(shì)。其為探索白蛋白結(jié)合型紫杉醇+西妥昔單抗聯(lián)合同步調(diào)強(qiáng)放射治療（intensive modulated radiation radiotherapy，IMRT）在Ⅲ～ⅣB期HNSCC患者治療中的最佳推薦劑量，進(jìn)行一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)?；颊呓邮馨椎鞍捉Y(jié)合型紫杉醇每周方案（白蛋白紫杉醇爬坡劑量梯度分別為30、45、60 和80 mg/m2劑量水平）配合標(biāo)準(zhǔn)西妥昔單抗［450 mg/m2初始負(fù)荷劑量，隨后為250 mg/（m2·w）］和IMRT（DT 70 Gy）。結(jié)果顯示，入選25 例符合條件的患者中，原發(fā)腫瘤部位位于口咽19例，喉咽2例，口腔和上頜竇各1例，最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）超過(guò)DL4（80 mg/m2）；5例可評(píng)估患者中3例出現(xiàn)劑量限制毒性（dose-limit?ing toxicities，DLTs）（3 級(jí)神經(jīng)病、3 級(jí)脫水、3 級(jí)黏膜炎和3級(jí)貧血）；6例DL3［60 mg/（m2·w）］患者中，僅1例DLT（3級(jí)室上性心動(dòng)過(guò)速），即MTD。23例評(píng)估患者中，最常見(jiàn)的3～4 級(jí)不良反應(yīng)為淋巴細(xì)胞減少（100%）、功能性黏膜炎（65%）、咽喉/口腔疼痛（52%）。雖然僅從Ⅰ期臨床試驗(yàn)中無(wú)法得出療效優(yōu)劣的結(jié)論，但值得注意的是，該研究獲得的白蛋白結(jié)合型紫杉醇的MTD 為60 mg/（m2·w），對(duì)比目前在頭頸腫瘤治療中傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇MTD 30～40 mg/（m2·w），白蛋白結(jié)合型紫杉醇的MTD 是傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇MTD的1.5～2.0倍［21］。另外，該研究中位隨訪時(shí)間為33個(gè)月，2年無(wú)失敗生存率（failure-free survival，F(xiàn)FS）為65%，2年OS 率為91%，此結(jié)果與同一機(jī)構(gòu)進(jìn)行的接受西妥昔單抗+IMRT 方案治療患者的研究結(jié)果［22］（2年FFS為45%，2年OS率為67%）相對(duì)比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇的加入使得患者生存獲益明顯改善，此臨床試驗(yàn)結(jié)果為繼RTOG 0522 研究［2］取得陰性結(jié)果后的Ⅲ～ⅣB期HNSCC 患者的治療研究提供了一個(gè)新思路。RTOG 0522 研究是對(duì)Ⅲ～ⅣB 期HNSCC 患者應(yīng)用西妥昔單抗+順鉑+同步放療的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該研究并未得出在西妥昔單抗聯(lián)合放療的治療方案中加入順鉑可以提高療效的結(jié)論。而在RTOG 0234［23］Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究中，西妥昔單抗聯(lián)合多西他賽對(duì)比西妥昔單抗聯(lián)合順鉑并同時(shí)給予術(shù)后放療，2年OS 率（79%vs.69%）和2年FFS（66%vs.57%）相比，雖然西妥昔單抗+多西他賽組在數(shù)值上優(yōu)于對(duì)照組，但是兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示應(yīng)進(jìn)一步研究白蛋白結(jié)合型紫杉醇與西妥昔單抗+IMRT的聯(lián)合方案，也證明了白蛋白結(jié)合型紫杉醇應(yīng)用于頭頸部腫瘤誘導(dǎo)化療具有前景和探索意義。

Chun等［24］進(jìn)行一項(xiàng)ACP方案（白蛋白紫杉醇、西妥昔單抗和順鉑）聯(lián)合同步放療治療LA-HNSCC 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。該研究中白蛋白紫杉醇的使用劑量為20 mg/（m2·w），為參考第一階段研究［20］結(jié)果確定。34例患者的治療結(jié)果分析顯示，預(yù)計(jì)2年P(guān)FS率為60%，2年OS率為68%，與RTOG 05228數(shù)據(jù)接近（PFS率為50%～70%），說(shuō)明ACP方案化療+同步放療治療LA-HNSCC是可行的。此臨床試驗(yàn)證明ACP方案聯(lián)合同步放療中白蛋白紫杉醇的劑量20 mg/（m2·w）是安全的，或可作為將來(lái)頭頸部或其他部位轉(zhuǎn)移性腫瘤聯(lián)合治療方案中白蛋白紫杉醇的參考劑量。

2.3 白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或手術(shù)不可切除的頭頸部腫瘤

對(duì)于局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或手術(shù)不可切除的頭頸部腫瘤患者，目前可用的系統(tǒng)治療方案療效仍不理想［25］，因此對(duì)于這部分患者迫切需要新的更有效的化療方案。Ley 等［26］研究白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)紫杉醇耐藥的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)頭頸部腫瘤（recurrent/meta?static，RM-HNSCC）患者是否存在臨床獲益。試驗(yàn)對(duì)12 例紫杉醇單藥治療后產(chǎn)生紫杉醇耐藥的RM-HN?SCC 患者進(jìn)行分析，其中大多數(shù)患者（9例）接受過(guò)三線或三線以上的治療方案，所有患者均為鉑類耐藥患者，其中10 例（83%）為西妥昔單抗耐藥患者。該研究中所有RM-HNSCC患者在以聚乙烯蓖麻油為助溶劑的紫杉醇、多西紫杉醇或兩者治療后均出現(xiàn)進(jìn)展。在之前的紫杉醇方案治療后，4 例（33%）患者部分緩解（partial remission，PR），3 例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），5 例（42%）疾病進(jìn)展（progressive dis?ease，PD），中位進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）為1.7（0.7～9.0）個(gè)月。從最后一次聚乙烯蓖麻油紫杉醇治療至第一次白蛋白結(jié)合型紫杉醇的中位間隔時(shí)間為3（0.7～31.3）個(gè)月，使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療后（每3 周給藥1 次，疾病進(jìn)展后改為每周給藥1次），2 例患者（17%）達(dá)到PR，5 例患者（42%）病情得到控制（PR和SD）。白蛋白結(jié)合型紫杉醇組中位TTP為2.1（0.6～6.2）個(gè)月，中位總生存期為4.9（1.9～13.5）個(gè)月。雖然該研究樣本量較少，給藥方式對(duì)療效的影響不確定，但白蛋白結(jié)合型紫杉醇在部分耐受紫杉醇的RM-HNSCC患者中可以觀察到一定臨床療效。這一探索性觀察的結(jié)果值得在前瞻性研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)于手術(shù)不可切除頭頸部腫瘤，Weiss等［27］希望可以找到一種更高效、低毒、可行性更好的TPF替代誘導(dǎo)方案，研究了以白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑、西妥昔單抗為誘導(dǎo)方案治療N2b期及以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或手術(shù)不可切除的HNSCC，結(jié)果證明使用該方案序貫順鉑同步放化療具有良好的可行性和耐受性。

2.4 白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑治療局部晚期期/晚期NPC

在評(píng)價(jià)白蛋白結(jié)合型紫杉醇/順鉑聯(lián)合放療治療LA-NPC 方面，Ke 等［28］以客觀緩解率（objective re?sponse rate，ORR）為主要終點(diǎn)進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，觀察以白蛋白結(jié)合型紫杉醇/順鉑為誘導(dǎo)聯(lián)合CCRT 治療LA-NPC的安全性和有效性。該研究為開(kāi)放、單臂的Ⅱ期試驗(yàn)，共入組36 例LA-NPC 患者，每個(gè)周期d1、28 靜脈接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇260 mg/m2和順鉑80 mg/m2治療，未提前使用糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥物等預(yù)處理，采用3 周方案，共2 個(gè)周期，d43 開(kāi)始行順鉑同步放化療，順鉑同期化療共2 個(gè)周期（d43、64），方案為順鉑80 mg/m2。放療采用IMRT 技術(shù)，放療方案參考RTOG 指南。從治療第1 周至最后1 周，根據(jù)NCI-CTCAE v4.0，每周對(duì)急性不良事件（acute adverse event，AEs）進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示，入組36 例患者總體ORR 為100%，3年P(guān)FS 率為86.1%，3年OS率為91.7%。誘導(dǎo)化療中，3/4 級(jí)的急性AEs 以中性粒細(xì)胞減少（8.6%）和惡心（8.6%）最常見(jiàn)，同步放化療中血小板減少和白細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為34.3%和28.6%，此為傳統(tǒng)紫杉醇加順鉑方案中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。除誘導(dǎo)化療期間的血液學(xué)毒性外，該研究無(wú)其他4級(jí)或更高毒性的報(bào)道。因此，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑作為IC方案在LA-NPC 中顯示出良好的抗腫瘤效果，耐受性好。但該研究為單臂研究，尚不能得出白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑優(yōu)于其他誘導(dǎo)化療方案的臨床療效及不良反應(yīng)更低的結(jié)論。

Huang 等［29］進(jìn)行一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，以確定白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的MTD。此為單中心、單臂、非隨機(jī)、開(kāi)放的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。共設(shè)3 個(gè)劑量組，第1 組：d1 靜脈注射白蛋白結(jié)合型紫杉醇260 mg/m2；第2組：d1、8靜脈注射白蛋白結(jié)合型紫杉醇140 mg/m2；第3 組：d1、8、15 靜脈注射白蛋白結(jié)合型紫杉醇100 mg/m2。患者每個(gè)治療周期為21 d。每組均于d1 靜脈注射順鉑75 mg/m2。治療持續(xù)4～6 個(gè)周期，或直至發(fā)生疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。若某一組中超過(guò)1/3 的患者經(jīng)歷了劑量限制毒性（dose limited toxicity，DLT），則前一組中使用的劑量被認(rèn)為是MTD。結(jié)果顯示，計(jì)劃納入69例患者，每組23例，其中64例符合療效分析，67例符合安全性分析。第1 組2 例DLTs（4 級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少1例，3級(jí)肌肉疼痛1例），第2組未發(fā)生DLTs，第3 組2 例（均為3 級(jí)疲勞）。3 組患者均未達(dá)到MTD。PR 42 例，SD 15 例，PD 7 例，總緩解率為66%，中位PFS 為9 個(gè)月（95%CI 6～12 個(gè)月）。在安全性方面，≥3級(jí)的不良反應(yīng)事件以血液學(xué)為主。3組患者在療效和安全性方面均無(wú)顯著性差異，提示白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌是一種高效、低毒性的治療方案，值得在晚期鼻咽癌的治療中進(jìn)一步研究。

3 小結(jié)

結(jié)合目前臨床研究綜合分析，白蛋白結(jié)合型紫杉醇在局部晚期/晚期頭頸部腫瘤的治療中取得較為滿意的療效。白蛋白結(jié)合型紫杉醇以其獨(dú)特的抗腫瘤機(jī)制增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)紫杉醇濃度和攝取率，提高藥物吸收及利用率，同時(shí)降低了對(duì)正常細(xì)胞的細(xì)胞毒性和溶劑型誘導(dǎo)的毒性，在提高有效性的同時(shí)兼顧毒性小的優(yōu)點(diǎn)。其與傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇類藥物相比，無(wú)需預(yù)處理，臨床應(yīng)用安全性高且耐受性好，與鉑類、5-FU 及西妥昔單抗等抗腫瘤藥物用于頭頸部腫瘤在誘導(dǎo)、同期或輔助性的聯(lián)合化療方面均取得較好的臨床療效［30］。雖然目前進(jìn)行的大部分是Ⅰ、Ⅱ期臨床研究，缺乏大型的前瞻性Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證明白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)比傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇類的療效，但基于現(xiàn)有的臨床研究可以預(yù)測(cè)未來(lái)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中白蛋白結(jié)合型紫杉醇在局部晚期/晚期頭頸腫瘤中的療效。同時(shí)，SPARC 能否作為一種新的生物標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)含白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療方案的有效性，也是需要進(jìn)一步探討并驗(yàn)證的問(wèn)題。鑒于頭頸部腫瘤治療的復(fù)雜性及難治性，白蛋白結(jié)合型紫杉醇能否成為更有效的替代方案從而為局部晚期/晚期頭頸部腫瘤患者帶來(lái)新的治療希望，需要未來(lái)更多的Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步證明。