頸動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的中西醫(yī)研究現(xiàn)狀

劉明揚(yáng) 麻京豫 宋朝功

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是多種理化因素作用下形成的一種以血管內(nèi)皮損傷為基礎(chǔ)的全身性血管炎癥性疾病[1]。動(dòng)脈粥樣硬化不斷進(jìn)展，過(guò)程中可出現(xiàn)多種繼發(fā)性改變，如斑塊破裂、新生微血管及局部血栓形成等，這些具有不穩(wěn)定性，可快速進(jìn)展為責(zé)任斑塊，形成引起臨床事件的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，即易損斑塊。隨著動(dòng)脈粥樣硬化性疾病發(fā)病率的逐年上升，患病人群有年輕化趨勢(shì)[2]。研究發(fā)現(xiàn)，70%～80%急性心腦血管事件的發(fā)生均是由動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊破裂基礎(chǔ)上引發(fā)血栓形成所導(dǎo)致的。因此，如何預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、進(jìn)展、穩(wěn)定易損斑塊對(duì)于預(yù)防心腦血管疾病尤為重要。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊形成的最關(guān)鍵的因素是載脂蛋白ApoB在血管內(nèi)皮下的沉積導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞激活，啟動(dòng)趨化、募集、定向機(jī)制，使血液中的單核細(xì)胞向血管內(nèi)皮下游走，并進(jìn)一步分化為巨噬細(xì)胞，聚集于血管內(nèi)皮下，攝取、吞噬沉積于血管壁的脂蛋白，最終形成泡沫細(xì)胞并引發(fā)血管炎癥反應(yīng)[3]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈是動(dòng)脈粥樣硬化最常累及的部位，且其位置表淺，該處斑塊易于檢出，可作為反映全身動(dòng)脈粥樣硬化的窗口[4]；亦可作為預(yù)測(cè)心腦血管病變的有力證據(jù)，因此關(guān)于頸動(dòng)脈粥樣硬化的研究具有重要臨床意義。

1 動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊形成機(jī)制

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊形成機(jī)制的研究

1.1.1 炎癥學(xué)說(shuō) 炎癥學(xué)說(shuō)最早由病理學(xué)家ROSS提出，他認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)慢性炎癥反應(yīng)過(guò)程，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的本質(zhì)是動(dòng)脈對(duì)內(nèi)膜損傷所作出的炎癥-纖維增生性反應(yīng)，此過(guò)程中伴有大量炎性細(xì)胞[5]。脂質(zhì)沉積、浸潤(rùn)，血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致炎癥基因的轉(zhuǎn)錄，炎癥因子、炎癥細(xì)胞的產(chǎn)生，并通過(guò)趨化作用聚集于損傷的血管內(nèi)皮下，進(jìn)一步加重血管壁的損傷，導(dǎo)致更多的脂質(zhì)沉積，推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的形成?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊區(qū)別于穩(wěn)定斑塊的關(guān)鍵是更多的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[6]。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的血管內(nèi)膜下可見多種炎癥細(xì)胞、炎癥因子存在，如白介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，說(shuō)明動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的形成與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。

1.1.2 免疫應(yīng)答學(xué)說(shuō) 動(dòng)脈粥樣硬化的免疫學(xué)說(shuō)近年來(lái)取得了新進(jìn)展，尤其是在美國(guó)的Janeway教授提出了天然免疫的模式識(shí)別理論以后，促使現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的免疫機(jī)制有了更多的認(rèn)識(shí)。免疫學(xué)說(shuō)認(rèn)為，機(jī)體存在多種抗原物質(zhì)，其中氧化低密度脂蛋白、熱休克蛋白、外源性微生物感染是參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的重要抗原性物質(zhì)[7]。這些抗原性物質(zhì)可誘導(dǎo)特異的抗原抗體反應(yīng)，啟動(dòng)免疫應(yīng)答，激活炎癥細(xì)胞、炎癥因子釋放，巨噬細(xì)胞向受損組織局部聚集發(fā)揮吞噬作用，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，脂質(zhì)沉積于血管內(nèi)皮下，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生；同時(shí)亦可啟動(dòng)內(nèi)源性細(xì)胞免疫，導(dǎo)致機(jī)體的自我識(shí)別、破壞、凋亡，自身穩(wěn)態(tài)被破壞，加重動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生、發(fā)展。

1.1.3 氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō) 氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)的形成最早源于對(duì)超氧化物歧化酶(SOD)的發(fā)現(xiàn)，它使得人們認(rèn)識(shí)到自由基存在對(duì)機(jī)體的危害作用。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，氧化應(yīng)激是多種疾病，如糖尿病、冠心病、高脂血癥、腦梗死等共同的發(fā)病啟動(dòng)因素。氧化應(yīng)激理論指出，氧化應(yīng)激能夠通過(guò)對(duì)低密度脂蛋白的氧化修飾作用使其轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸兔芏戎鞍?ox-LDL)[8]。研究發(fā)現(xiàn)，人體存在一種自身抗體，可與ox-LDL特異性結(jié)合，而這種抗體多存在于損傷的血管內(nèi)皮表面，這種免疫應(yīng)答很大程度上推動(dòng)了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，促進(jìn)粥樣硬化斑塊向不穩(wěn)定斑轉(zhuǎn)化。此外，氧化應(yīng)激可導(dǎo)致生物膜表面脂質(zhì)過(guò)氧化，破壞離子通道的正常功能，影響機(jī)體的能量代謝過(guò)程，甚則導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡，引發(fā)局部的炎癥反應(yīng)，為動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊形成提供條件。

1.2 祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊病機(jī)的認(rèn)識(shí) 中醫(yī)并無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化病名，因其在臨床中主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛、失眠健忘、思維遲鈍、肢體麻木、言語(yǔ)不利等癥狀，可歸于“頭痛”“眩暈”“癡呆”等范疇[9]。動(dòng)脈粥樣硬化多為內(nèi)傷發(fā)病，病因多為年邁體虛、情志失常、飲食不節(jié)、勞逸失調(diào)、久病耗損。病機(jī)多屬本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛主要在肝、脾、腎之虛；標(biāo)實(shí)以氣滯、痰濁、血瘀為多見。其基本病機(jī)為臟腑功能失調(diào)，氣血津液代謝失常，痰瘀互結(jié)，痹阻脈絡(luò)，脈道損傷。丁元慶通過(guò)進(jìn)一步探求“痰”“瘀”的病因，提出脾虛為其根本，飲食不節(jié)、嗜食肥甘厚味，脾胃運(yùn)化失司，水濕聚而成痰、痰濕互結(jié)；謝品啟等將本病歸于腎精不足、氣化失司、水液代謝失常，以致痰瘀互結(jié)、脈道損傷，或因年老腎陽(yáng)不足，不能溫煦脾陽(yáng)，導(dǎo)致痰濁內(nèi)生；情志失調(diào)，肝郁氣滯，氣機(jī)不暢，津液不能得以布散，聚而生痰。

1.2.1 脈生痰核理論 吳圣賢等[10]將動(dòng)脈粥樣硬化疾病歸于中醫(yī)“痰核”的范疇，并最先提出針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的“脈生痰核”理論，并根據(jù)病情進(jìn)展情況進(jìn)行了詳細(xì)的分期。脈生痰核理論認(rèn)為人身皆有痰，如魚之涎，起潤(rùn)滑之功，機(jī)體脾胃為生痰之源，肺為儲(chǔ)痰之器，各司其職則無(wú)患，若失其常則發(fā)為病，若痰阻于血脈則發(fā)為脈生痰核，即發(fā)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的動(dòng)脈粥樣硬化疾病。其中，動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的形成乃痰核腐化而成，即痰核不堅(jiān)者遇體內(nèi)邪毒蘊(yùn)蒸形散質(zhì)潰，故動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的形成關(guān)鍵在于體內(nèi)邪毒的作用。

1.2.2 痰瘀互結(jié)理論 痰瘀毒理論指出，痰濁、瘀血、毒邪相互作用，共同促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生、發(fā)展。脾乃化生水谷精微之源，痰乃水谷精微之厚重者，其性凝滯，流于血脈易阻滯脈道，血行不暢，發(fā)為脈痹，痰濁阻滯日久，脈道不利，血行不暢，而留為瘀，瘀乃血之集聚者。丹溪云：“痰攜瘀血，遂成巢窠”。痰濁與瘀血相互凝結(jié)，得體內(nèi)邪熱蘊(yùn)蒸化為毒邪，毒邪致病多病情復(fù)雜，遷延難愈，其結(jié)于局部，血脈不暢，久成濁邪，發(fā)為本病[11]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的形成是在前期血液流變學(xué)異常、血小板活化、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的基礎(chǔ)上引發(fā)的血管內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)沉積，這與祖國(guó)醫(yī)學(xué)痰瘀毒理論存在共通之處。

2 動(dòng)脈粥樣硬化的中西醫(yī)治療

2.1 動(dòng)脈斑塊的西醫(yī)治療

2.1.1 藥物治療 研究表明，他汀類藥物可通過(guò)抑制血管炎性反應(yīng)，修復(fù)改善血管內(nèi)皮并穩(wěn)定斑塊等，抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。6個(gè)月常規(guī)劑量他汀類藥物治療能逆轉(zhuǎn)輕度粥樣硬化斑塊進(jìn)展。王鶯等[12]研究顯示，瑞舒伐他汀減輕動(dòng)脈粥樣硬化斑塊程度的機(jī)制主要是通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能，從而減少動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度及Crouse積分?？寡“孱愃幬锟蓪?duì)花生四烯酸在血小板內(nèi)轉(zhuǎn)化成血栓烷產(chǎn)生抑制作用，并能促進(jìn)血小板內(nèi)的環(huán)氧合酶乙?；?，從而降低血小板的聚集和黏附功能，減少血栓形成，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。臨床上常用的抗血小板藥物為阿司匹林和氯吡格雷，他們不僅可以抑制環(huán)氧化酶的活性，還能降低IL-6、CRP等炎癥因子的含量，減輕炎癥反應(yīng)，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，穩(wěn)定斑塊。抗氧化劑藥物有強(qiáng)大的抗氧化作用，可降低低密度脂蛋白(LDL)水平從而抑制炎癥。煙酸屬于B族維生素類，大劑量煙酸治療時(shí)，可有明顯的降脂作用。煙酸聯(lián)合阿托伐他汀治療，能更有效地降低甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇-C(LDL-C)及升高高密度脂蛋白膽固醇-C(HDL-C)水平。臨床應(yīng)用療效確切，作用靶點(diǎn)明確，但長(zhǎng)期用藥存在肝功損害、肌肉毒性及胃腸道反應(yīng)等。

2.1.2 手術(shù)治療 目前，頸動(dòng)脈斑塊的手術(shù)治療方法有頸動(dòng)脈支架植入術(shù)以及頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)。頸動(dòng)脈支架植入術(shù)損傷較小，適用于心肺功能較差而無(wú)法耐受手術(shù)者，缺點(diǎn)是不適合血管彈性較差，管腔狹窄嚴(yán)重或者伴有出血、潰瘍者，術(shù)后需要長(zhǎng)期服用抗血小板藥物治療。頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)無(wú)明確的手術(shù)適應(yīng)證，2011年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/卒中學(xué)會(huì)在在腦卒中預(yù)防指南中指出，對(duì)70%～90%重度狹窄，6個(gè)月內(nèi)有短暫性腦缺血表現(xiàn)者首選頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)，其術(shù)后常見的并發(fā)癥包括腦神經(jīng)損傷、吻合口破裂、腦卒中、延遲性狹窄復(fù)發(fā)等[13]。手術(shù)治療療效明確，但有較多的禁忌證、并發(fā)癥及費(fèi)用昂貴等缺點(diǎn)。

2.2 中醫(yī)藥治療動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的研究進(jìn)展

2.2.1 清熱解毒法 清熱解毒法治療動(dòng)脈粥樣硬化是基于中醫(yī)內(nèi)生邪毒理論提出的。周明學(xué)等[14]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在將中藥黃連提取成分喂養(yǎng)有動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的模型小鼠13周后，小鼠的頸部動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的易損斑塊數(shù)目減少，穩(wěn)定性增加，且小鼠外周血的炎癥指標(biāo)亦降低，說(shuō)明黃連提取物具有穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的作用，其機(jī)制可能與抑制粥樣斑塊炎癥反應(yīng)機(jī)制有關(guān)?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，中藥虎杖提取物中含有的虎杖苷成分可以通過(guò)抑制血小板激活、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、減少脂質(zhì)沉積來(lái)發(fā)揮延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，穩(wěn)定斑塊的作用[15]。清熱解毒法為中醫(yī)藥治療動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊提供了新的思路[16]。

2.2.2 益氣活血，化痰通絡(luò)法 益氣活血，化痰通絡(luò)法是基于中醫(yī)的痰瘀互結(jié)理論提出的，用于治療動(dòng)脈粥樣硬化痰瘀互結(jié)癥，在臨床應(yīng)用廣泛。王玲玲等[17]自擬化痰活血方，通過(guò)將化痰活血方應(yīng)用于存在頸部動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的辨證為痰濁血瘀證的患者，并與常規(guī)西醫(yī)治療對(duì)比，發(fā)現(xiàn)中藥化痰活血方具有改善血流狀態(tài)、調(diào)脂、抗血小板聚集及減小粥樣硬化斑塊面積的作用，療效與西醫(yī)治療組相當(dāng)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，中藥黃芪、當(dāng)歸提取物中含有抗氧化成分，可有效對(duì)抗自由基過(guò)氧化反應(yīng)對(duì)機(jī)體造成的損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[18]。中藥茯苓提取物中含有的三萜酸，具有顯著抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用。益氣活血，化痰通絡(luò)法的臨床應(yīng)用已較為成熟，且療效顯著，得到普遍認(rèn)可。

2.3 中藥穩(wěn)斑貼治療頸部動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的療效觀察 吾師麻京豫教授認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化疾病多為慢性起病，病程較長(zhǎng)，病機(jī)復(fù)雜，但總以氣虛痰凝、血瘀脈絡(luò)為主，治療上當(dāng)以“行氣化痰，活血通絡(luò)”為法，主張?jiān)谖麽t(yī)治療的基礎(chǔ)上配合中藥穩(wěn)斑帖外用治療頸動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊。中藥穩(wěn)斑貼為我院心內(nèi)二病區(qū)制劑，本方由川芎、水蛭、丹參、土鱉蟲、三七、降香、赤芍、生姜等組成，以川芎、水蛭為君，川芎功善益氣活血、通行血脈，水蛭破血逐瘀，二者合用共達(dá)益氣活血、化痰通絡(luò)之功。丹參、土鱉蟲為臣，助君行血，使血脈得通、痰濁得化，瘀血自除。全方君臣佐使配伍使用，共奏益氣活血、化瘀通絡(luò)、穩(wěn)定斑塊的作用。在此基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)經(jīng)絡(luò)、氣血運(yùn)行理論，選取天突、人迎、扶突三穴作為穴位貼敷的靶穴位。天突、人迎、扶突等穴位均處在頸動(dòng)脈、頸靜脈血管走行處，予中藥穴位貼敷，可使藥物成分經(jīng)過(guò)皮膚及血管充分吸收入血，發(fā)揮局部及全身治療作用，從而減輕頸動(dòng)脈斑塊的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、促進(jìn)穩(wěn)定斑塊，縮小斑塊，改善患者臨床癥狀，減低心腦血管事件發(fā)生，經(jīng)反復(fù)臨床驗(yàn)證，療效甚佳。

3 小結(jié)

動(dòng)脈粥樣硬化為多種心腦血管疾病的共同病理基礎(chǔ)，發(fā)病率逐年上升，且有年輕化趨勢(shì)，但因起病隱匿，臨床治療多以延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展為主，多種理化因素作用下動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的形成增加了急性心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，必須引起我們的重視。在本病的治療方面，雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于冠心病的藥物治療療效確切，但也存在肌溶解、肝損傷等副作用，且長(zhǎng)期應(yīng)用患者依從性差。中醫(yī)方面，益氣活血、化瘀通絡(luò)法治療動(dòng)脈粥樣硬化在臨床廣泛應(yīng)用，并獲得大量的研究證據(jù)支持，補(bǔ)充了西藥療效單一、毒副作用大、長(zhǎng)期療效不確切等不足。但目前這方面研究也存在不足之處，如大樣本研究證據(jù)不足；藥物起效機(jī)制及作用靶點(diǎn)不明確；難以規(guī)范化用藥等。目前，中醫(yī)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的研究取得了新進(jìn)展，但對(duì)病因病機(jī)的探究有待進(jìn)一步深入。目前，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化外治法的研究尚缺乏大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，未來(lái)在針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊治療上應(yīng)積極發(fā)揮祖國(guó)醫(yī)學(xué)經(jīng)絡(luò)、氣血理論優(yōu)勢(shì)，把祖國(guó)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，探求更為有效、安全的治療方案。