類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

畢瑩

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，沈陽(yáng) 110032)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以侵蝕性、對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎為主要臨床癥狀的慢性、全身性自身免疫性疾病。其受累關(guān)節(jié)以小關(guān)節(jié)為主，主要靶器官病理表現(xiàn)為滑膜炎，同時(shí)伴有多種關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，病變侵襲關(guān)節(jié)造成關(guān)節(jié)破壞及關(guān)節(jié)功能障礙，是該病致殘的主要原因。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

目前，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因尚不明確，考慮是以感染、自身免疫反應(yīng)為中心環(huán)節(jié)，以遺傳、環(huán)境因素等為背景等多因素參與致病。

1.1 感染因素 目前推測(cè)，某些病原微生物可能在感染具有適當(dāng)遺傳背景的個(gè)體后，微生物產(chǎn)物潴留在關(guān)節(jié)內(nèi)，通過(guò)某種機(jī)制，在關(guān)節(jié)內(nèi)集中發(fā)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致持續(xù)存在的滑膜炎癥反應(yīng)。在動(dòng)物關(guān)節(jié)炎模型中，使用含有滅活分枝桿菌的弗氏佐劑，可以誘導(dǎo)動(dòng)物出現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)和相應(yīng)的組織學(xué)特征。此外，EB病毒可以刺激B細(xì)胞克隆活化，產(chǎn)生類風(fēng)濕因子，誘發(fā)關(guān)節(jié)炎癥。細(xì)小病毒、支原體、衣原體等也可在適宜條件下誘發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

1.2 自身免疫因素 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病與多種免疫細(xì)胞活化有關(guān)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的滑膜細(xì)胞過(guò)度表達(dá)各種黏附因子。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的滑膜組織中可以見(jiàn)到多種免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，其中以T淋巴細(xì)胞為主，CD4+T細(xì)胞多于CD8+T細(xì)胞，同時(shí)也可以見(jiàn)到一定數(shù)量的B細(xì)胞、分泌類風(fēng)濕因子的漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。含有類風(fēng)濕因子的免疫復(fù)合物可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷?；ぶ械拿庖呒?xì)胞產(chǎn)生趨化因子和細(xì)胞因子，如白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等，導(dǎo)致組織炎癥、增殖，以及骨和軟骨的破壞。

1.3 遺傳學(xué)因素 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有遺傳易感性。同卵雙生子的共患率達(dá)30%～50%，異卵雙生子不能完全解釋類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病規(guī)律，提示類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是多種因素致病的結(jié)果。大量研究表明，HLA-DRB1等位基因突變與RA的發(fā)病有關(guān)。

1.4 內(nèi)分泌因素 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多見(jiàn)于女性，女性妊娠期的最后3個(gè)月病情可得到緩解，更年期女性的發(fā)病率高于男性及老年女性，提示雌激素可能參與發(fā)病。妊娠期母體內(nèi)可以產(chǎn)生大量抑制性細(xì)胞因子如IL-10，誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫耐受，而白介素-2(IL-2)、白介素-12(IL-12)及TNF-α等促炎癥因子減少，使類風(fēng)濕病情緩解。孕婦分娩后雌激素、孕激素、皮質(zhì)類固醇激素降低，且催乳素和催產(chǎn)素均可導(dǎo)致皮質(zhì)類固醇激素的產(chǎn)生減少。因此，90%的孕婦在分娩后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。

1.5 其他 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎還與吸煙、潮濕、寒冷等多種因素有關(guān)，由多因素共同導(dǎo)致疾病發(fā)生。

2 病理學(xué)

增殖性滑膜炎、血管炎和類風(fēng)濕結(jié)節(jié)是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的基本病變?；そ?rùn)以淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞為主，可有少量中性粒細(xì)胞?；ぱ准毙云谘装Y消退后，出現(xiàn)肉芽組織增生和血管翳，造成關(guān)節(jié)破壞。皮膚和內(nèi)臟的血管也可出現(xiàn)淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞的浸潤(rùn)。類風(fēng)濕結(jié)節(jié)中央為壞死組織，周圍有吞噬細(xì)胞、成纖維組織和纖維組織，最外層為散在的淋巴細(xì)胞，是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的特征性表現(xiàn)。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 關(guān)節(jié)病變

3.1.1 晨僵 晨僵可以出現(xiàn)在關(guān)節(jié)疼痛以前，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)長(zhǎng)時(shí)間靜止后出現(xiàn)的僵硬感，由炎性水腫液蓄積導(dǎo)致。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的晨僵持續(xù)時(shí)間多＞1 h，隨關(guān)節(jié)活動(dòng)后淋巴管及血管的吸收回流而緩解。晨僵的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間與病情的活動(dòng)程度相關(guān)。

3.1.2 關(guān)節(jié)腫痛 滑膜等軟組織炎癥造成關(guān)節(jié)腫脹，也可以由關(guān)節(jié)腔積液引起?；ぱ装Y還可以引起關(guān)節(jié)疼痛和壓痛。關(guān)節(jié)腫痛和壓痛可以累及任何活動(dòng)關(guān)節(jié)，多為對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎癥，腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)及近端指間關(guān)節(jié)受累最為常見(jiàn)。

3.1.3 關(guān)節(jié)畸形及功能障礙 病變進(jìn)展至中晚期，關(guān)節(jié)受到侵襲、破壞，關(guān)節(jié)周圍肌肉受累攣縮，肌力失衡，出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，以及關(guān)節(jié)強(qiáng)直、半脫位等。關(guān)節(jié)半脫位的原因包括軟組織結(jié)構(gòu)松弛，韌帶、肌腱好關(guān)節(jié)囊破壞和衰弱、軟骨退化以及肌肉平衡失調(diào)。掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)及肘關(guān)節(jié)受累最為常見(jiàn)，出現(xiàn)“天鵝頸”“紐扣花”及“望遠(yuǎn)鏡手”等。手足關(guān)節(jié)受累還可出現(xiàn)尺側(cè)偏移。關(guān)節(jié)畸形導(dǎo)致關(guān)節(jié)正常結(jié)構(gòu)破壞、消失，引起功能障礙，影響患者日常生活和工作。

3.1.4 受累關(guān)節(jié)的部位及特點(diǎn) 掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)及腕關(guān)節(jié)是最早、最常見(jiàn)的受累關(guān)節(jié)。掌指關(guān)節(jié)腫脹可導(dǎo)致關(guān)節(jié)間生理凹陷消失。肌腱受累可出現(xiàn)“扳機(jī)手”，表現(xiàn)為活動(dòng)關(guān)節(jié)突然卡住，慢慢活動(dòng)后緩解。腕骨掌面的滑膜受累形成包塊，壓迫正中神經(jīng)，引起第1～4指橈側(cè)、腕側(cè)麻木刺痛，大魚(yú)際肌無(wú)力，稱為“腕管綜合征”。肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)也是常見(jiàn)的受累部位。肩關(guān)節(jié)受累出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛，21%的患者由肩袖撕裂，放射學(xué)檢查顯示肩關(guān)節(jié)的破壞及向上半脫位。20%～65%的患者出現(xiàn)肘關(guān)節(jié)受累，早期為伸肘受限，局部腫痛，病情進(jìn)展后關(guān)節(jié)側(cè)方穩(wěn)定性喪失，造成畸形。10%的患者以膝關(guān)節(jié)腫痛為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)腫痛，可有大量的關(guān)節(jié)腔積液，擠入膝后滑囊，形成Baker囊腫，關(guān)節(jié)侵襲破壞后，影響關(guān)節(jié)穩(wěn)定性。脊柱關(guān)節(jié)最易受累的是寰樞關(guān)節(jié)，病變進(jìn)展導(dǎo)致關(guān)節(jié)半脫位，向前半脫位最多見(jiàn)，還包括向后移位及垂直性半脫位，后者較為少見(jiàn)。向枕部的放射痛是半脫位最早出現(xiàn)和最常見(jiàn)的癥狀，還可以出現(xiàn)聲音嘶啞及咽痛。足部關(guān)節(jié)以跖趾關(guān)節(jié)最常見(jiàn)，除關(guān)節(jié)腫痛癥狀，隨病程進(jìn)展可出現(xiàn)拇指外翻、滑囊炎和腱鞘炎，脛神經(jīng)受壓出現(xiàn)“跗管綜合征”。55%的患者出現(xiàn)下頜關(guān)節(jié)癥狀，表現(xiàn)為張口受限和局部疼痛。此外，髖關(guān)節(jié)、胸鎖關(guān)節(jié)、環(huán)杓關(guān)節(jié)及聽(tīng)小骨也可受累并出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。

3.2 關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

3.2.1 類風(fēng)濕結(jié)節(jié) 20%～30%的患者出現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，多見(jiàn)于關(guān)節(jié)周圍、伸肌面或經(jīng)常受壓的部位。鷹嘴滑囊、近端尺骨、Achilles腱和枕部較為常見(jiàn)。成熟的類風(fēng)濕結(jié)節(jié)中央為壞死組織，邊緣為柵欄狀排列的成纖維細(xì)胞，最外層由膠原覆蓋，伴有慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。類風(fēng)濕結(jié)節(jié)可以出現(xiàn)在任何臟器，患者多類風(fēng)濕因子陽(yáng)性，多與病情活動(dòng)情況平行，可隨病情緩解消失。

3.2.2 血管炎 類風(fēng)濕血管炎可以累及各個(gè)器官，多見(jiàn)于高低度類風(fēng)濕因子的患者，病例特點(diǎn)為全動(dòng)脈炎，每層血管都有單核細(xì)胞浸潤(rùn)。內(nèi)膜增生易導(dǎo)致血栓形成。侵襲性血管炎可導(dǎo)致多神經(jīng)病、多發(fā)神經(jīng)炎、皮膚潰瘍、壞死、手指壞疽和臟器梗死。皮膚小血管炎是最常受累的部位?；颊叨喟橛懈叩投阮愶L(fēng)濕因子、低補(bǔ)體血癥、冷球蛋白血癥，血清中含有大量免疫復(fù)合物。神經(jīng)血管病可以僅表現(xiàn)為輕度遠(yuǎn)端感覺(jué)神經(jīng)病或多發(fā)性單神經(jīng)炎，并且可以是血管炎的唯一特征。

3.2.3 肺部表現(xiàn) 肺部受累較為常見(jiàn)，有≥6種形式。胸膜疾?。杭s20%的患者出現(xiàn)，男性患者更為常見(jiàn)，可出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)胸腔積液。間質(zhì)纖維化：肺部病變中最常見(jiàn)的表現(xiàn)，多數(shù)發(fā)生在關(guān)節(jié)癥狀后，間質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增高被認(rèn)為是類風(fēng)濕中肺間質(zhì)纖維化的原因，隨病情進(jìn)展X線蜂窩狀改變及CT上網(wǎng)格狀改變。結(jié)節(jié)性肺病：結(jié)節(jié)為單發(fā)或簇狀聚集，塵肺和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有協(xié)同效應(yīng)，產(chǎn)生大量纖維化反應(yīng)形成閉塞性肉芽腫纖維化，稱為Caplan綜合征。肺動(dòng)脈高壓：大多數(shù)患者臨床無(wú)癥狀，超聲心動(dòng)圖提示見(jiàn)于＞30%比例的患者。小氣道病變：與感染、抗胰蛋白酶缺乏、青霉胺使用、環(huán)境污染和吸煙有關(guān)。支氣管炎：較為罕見(jiàn)，多為間質(zhì)性肺炎持續(xù)進(jìn)展導(dǎo)致。

3.2.4 心血管 表現(xiàn)為心包炎、心肌炎、心內(nèi)膜炎、傳導(dǎo)阻滯、冠狀動(dòng)脈炎、肉芽腫性主動(dòng)脈炎和瓣膜疾病?；颊叨酂o(wú)臨床癥狀，多于進(jìn)行超聲心動(dòng)圖等檢查和尸檢中發(fā)現(xiàn)。幾乎所有患者類風(fēng)濕因子陽(yáng)性，半數(shù)患者伴有類風(fēng)濕結(jié)節(jié)。如心臟B超提示心功能良好，而臨床上心功能惡化，需高度警惕限制性心包炎。

3.2.5 腎臟疾病 較少累及腎臟，AA蛋白沉積于腎臟所導(dǎo)致的淀粉樣變和長(zhǎng)期應(yīng)用水楊酸及NSAIDs制劑是導(dǎo)致腎臟受累的主要原因。

3.2.6 血液系統(tǒng) 多數(shù)患者可有與病情活動(dòng)性相一致的正細(xì)胞低色素性貧血，血沉升高與血紅蛋白濃度呈反比。嗜酸細(xì)胞增多和血小板增高常與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情活動(dòng)相關(guān)，其中血小板增多與關(guān)節(jié)外癥狀明顯相關(guān)。

3.2.7 皮膚病變 類風(fēng)濕結(jié)節(jié)最為常見(jiàn)。網(wǎng)狀青斑、暗紅色紫癜及色素脫失是深部皮膚血管病變的指征。

3.2.8 神經(jīng)系統(tǒng) 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可能導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變，但通常不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，多由寰樞關(guān)節(jié)和中部頸椎的半脫位引起。增殖性滑膜炎壓迫可以導(dǎo)致正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)等的神經(jīng)病變。

3.2.9 眼 ＜1%的患者出現(xiàn)眼部受累，多病程較長(zhǎng)，伴有類風(fēng)濕結(jié)節(jié)。鞏膜外層炎和鞏膜炎為主要表現(xiàn)，組織學(xué)上病變類似于類風(fēng)濕結(jié)節(jié)。

4 實(shí)驗(yàn)室檢查

4.1 一般血液學(xué)檢查 活動(dòng)期患者可以有血小板升高，正細(xì)胞正色素性貧血以及白細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞輕度升高。血沉和C反應(yīng)蛋白在急性期升高，是評(píng)判病情嚴(yán)重的指標(biāo)，但特異性差。

4.2 免疫球蛋白和補(bǔ)體 患者血清中免疫球蛋白升高，尤其是活動(dòng)期和類風(fēng)濕因子陽(yáng)性的患者。患者可在活動(dòng)期出現(xiàn)補(bǔ)體升高，少數(shù)合并血管炎的患者補(bǔ)體降低。

4.3 自身抗體

4.3.1 類風(fēng)濕因子(RF) 類風(fēng)濕因子對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并不十分特異，但與大多數(shù)患者的病情活動(dòng)相關(guān)。具有高滴度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者關(guān)節(jié)病變更嚴(yán)重，進(jìn)展更迅速，更易出現(xiàn)關(guān)節(jié)外病變，可隨患者病情緩解而下降。

4.3.2 抗角蛋白抗體譜 包括抗核周因子(APF)、抗角蛋白抗體(AKA)、抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(AFA)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗CCP)。AKA特異性較高，但敏感性差?？笴CP特異性達(dá)96%～98%，疾病早期即可出現(xiàn)，與患者病變嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。

4.4 滑液 關(guān)節(jié)炎癥時(shí)滑液增多，符合炎性關(guān)節(jié)炎的特點(diǎn)，滑液黏度減低，蛋白含量增高，糖濃度輕度降低或正常。白細(xì)胞計(jì)數(shù)在5 000～50 000/μL之間，可檢出類風(fēng)濕因子。

5 影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查對(duì)于早期疾病的診斷意義不大，而有助于評(píng)估疾病活動(dòng)和進(jìn)展。X線檢查對(duì)于對(duì)于疾病分期、監(jiān)測(cè)病程演變很重要，可以見(jiàn)到關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，依據(jù)X線表現(xiàn)，分為4期：X線檢查 RA的早期表現(xiàn)為關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，關(guān)節(jié)附近輕度骨質(zhì)疏松(Ⅰ期)，繼而出現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙狹窄(Ⅱ期)，關(guān)節(jié)面出現(xiàn)蟲(chóng)蝕樣改變(Ⅲ期)，晚期可見(jiàn)關(guān)節(jié)半脫位和關(guān)節(jié)破壞后的纖維性和骨性強(qiáng)直(Ⅳ期)。CT可以顯示X線上尚看不出的骨破壞，同時(shí)用于明確有無(wú)纖維化等肺部病變。MRI可顯示軟組織早期病變，觀察有無(wú)滑膜水腫、早期骨破壞及骨髓水腫等。

6 診斷

目前，臨床上RA的診斷主要依據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1987年修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)以及2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟提出了新的RA分類標(biāo)準(zhǔn)。

美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1987年修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)節(jié)內(nèi)或周圍晨僵持續(xù)≥1 h；②同時(shí)有≥3個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)軟組織腫脹或積液；③腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)區(qū)中，≥1個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)腫；④對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎；⑤有類風(fēng)濕結(jié)節(jié)；⑥血清RF陽(yáng)性；⑦X線檢查有改變(至少有骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)間隙狹窄)。符合7項(xiàng)中的4項(xiàng)可診斷為RA，其中第①～④項(xiàng)中要求病程持續(xù)≥6周。根據(jù)上述條件診斷RA并不困難，但是對(duì)于不典型及早期RA易出現(xiàn)誤診或漏診。

2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟提出了新的RA分類標(biāo)準(zhǔn)：關(guān)節(jié)受累情況0～5分，1個(gè)大關(guān)節(jié)0分、2～10個(gè)大關(guān)節(jié)1分、1～3個(gè)小關(guān)節(jié)2分、4～10個(gè)小關(guān)節(jié)3分、＞10個(gè)關(guān)節(jié)且為≥1個(gè)小關(guān)節(jié)5分；血清學(xué)0～3分，RF和抗CCP抗體均陰性0分、RF或抗CCP抗體低滴度陽(yáng)性2分、RF或抗CCP抗體高滴度陽(yáng)性3分；急性期反應(yīng)物0～1分，C反應(yīng)蛋白(CRP)和紅細(xì)胞沉降率(ESR)均正常0分、CRP或ESR異常1分；癥狀持續(xù)時(shí)間0～1分，＜6周0分、≥6周1分。上述評(píng)分＞6分可以確診為RA。

7 治療

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療目的包括：緩解疼痛；減輕炎癥；保護(hù)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)；維持功能；控制系統(tǒng)受累。

7.1 一般治療 適當(dāng)休息，避免勞累，臥床休息只適用于急性期、發(fā)熱及內(nèi)臟受累的患者。急性期嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎的患者需要夾板固定關(guān)節(jié)。關(guān)節(jié)功能鍛煉尤為重要，即使是急性期小夾板固定的關(guān)節(jié)，

也必須每天進(jìn)行全范圍的被動(dòng)活動(dòng)預(yù)防屈曲攣縮。專業(yè)人員在宣教和管理患者時(shí)，須幫助患者在休息和鍛煉之間找到最佳平衡點(diǎn)。對(duì)患者及其家屬進(jìn)行宣教，幫助他們了解疾病的潛在影響，調(diào)整生活方式，減少受累關(guān)節(jié)應(yīng)力。外用藥物和物理療法可用于緩解疼痛。從生理上及心理上幫助患者解決問(wèn)題，以期獲得最佳的生活質(zhì)量。

7.2 藥物治療

7.2.1 非甾體類藥物(NSAIDs) 是RA中最常應(yīng)用且有效的輔助治療，阻斷環(huán)氧化酶(COX)活性，抑制前列腺素等炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，起到抗炎、止痛作用。NSAIDs止痛效果迅速確切，常在治療初期給予慢作用抗風(fēng)濕藥物的同時(shí)給予，達(dá)到迅速緩解癥狀、等待慢作用抗風(fēng)濕藥物起效的作用。比較常用的有布洛芬、吲哚美辛、尼美舒利等，以及選擇性COX2抑制劑，如塞來(lái)昔布、美洛昔康等。用藥時(shí)需注意評(píng)估應(yīng)用該類藥物的風(fēng)險(xiǎn)，如腎臟、心血管疾病的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)等因素。

7.2.2 糖皮質(zhì)激素 雖然糖皮質(zhì)激素能夠明顯減輕患者的臨床癥狀和體征，具有強(qiáng)大的抗炎作用，但因其潛在的副作用風(fēng)險(xiǎn)，臨床多以小劑量、短療程的方式給予患者，且一般不作為首選治療。一些風(fēng)濕病專家推薦間斷應(yīng)用甲潑尼龍的長(zhǎng)效制劑肌內(nèi)注射，以達(dá)到產(chǎn)生一種持續(xù)、間斷減弱的治療效果，避免應(yīng)用片劑而誘導(dǎo)的“成癮性”，關(guān)節(jié)腔局部應(yīng)用長(zhǎng)效復(fù)合制劑，更可以降低全身用藥的藥物不良反應(yīng)?？诜に赝扑]小劑量激素，如強(qiáng)的松≤7.5 mg/d，晨起口服，主要用于慢作用藥物起效前改善關(guān)節(jié)癥狀。

7.2.3 傳統(tǒng)慢作用抗風(fēng)濕藥(DMARDs) RA的關(guān)鍵是開(kāi)始DMARD治療，患者被確診為RA，且不具有感染、腫瘤等禁忌癥時(shí)，就應(yīng)從評(píng)估病情、預(yù)后等方面制定治療方案，開(kāi)始DMARD治療，保護(hù)或抑制關(guān)節(jié)破壞、防止關(guān)節(jié)功能喪失，減輕疼痛。

7.2.3.1 甲氨蝶呤 通過(guò)抑制嘌呤合成而具有抗炎作用，傳統(tǒng)DMARDs中治療RA的首選藥物。甲氨蝶呤起效較快，價(jià)格便宜，且療效確切，可以減慢關(guān)節(jié)破壞的影像學(xué)改變，與來(lái)氟米特聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用。在早期RA患者中，療效與伊那西普相當(dāng)。劑量從7.5 mg/周開(kāi)始，逐步增至25 mg/周，第2日建議應(yīng)用葉酸5 mg拮抗甲氨蝶呤的不良反應(yīng)。其藥物不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀、肝損害、間質(zhì)性肺炎、骨髓抑制等。

7.2.3.2 羥氯喹 通常用于輕癥RA患者，因單藥作用弱且毒性低，常與其他DMARD聯(lián)用，其抗炎作用可能與影響抗原的處理和遞呈、下調(diào)受損部位CD4

+T細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)。主要不良反應(yīng)為視網(wǎng)膜病變。

7.2.3.3 柳氮磺吡啶 目前作用機(jī)制不明。研究證實(shí)，柳氮磺吡啶在減輕炎癥和疾病活動(dòng)程度方面均優(yōu)于安慰劑，可以改善患者全身和關(guān)節(jié)的炎癥，改善晨僵，降低血沉和CRP，用于輕、中度RA以及與其他慢作用藥聯(lián)合應(yīng)用。一般4周后起效，4個(gè)月內(nèi)顯效。主要不良反應(yīng)為皮疹、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、骨髓抑制等，腸溶劑可減輕消化道不良反應(yīng)。

7.2.3.4 來(lái)氟米特 通過(guò)抑制嘌呤核苷酸的從頭合成而特異性抑制淋巴細(xì)胞的作用。來(lái)氟米特療效確切，單藥或聯(lián)用甲氨蝶呤均能起到較好的治療效果，且二者有協(xié)同作用，可用于治療難治性活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎。來(lái)氟米特不良反應(yīng)相對(duì)較輕。主要是胃腸道、皮疹、肝酶升高等，大多無(wú)需停藥可自行好轉(zhuǎn)，如谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)或谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)上升至正常值上限2倍時(shí)，推薦來(lái)氟米特減量。

7.2.3.5 環(huán)磷酰胺 通過(guò)肝臟代謝后的活性產(chǎn)物使DNA雙鏈交聯(lián)，阻礙DNA復(fù)制發(fā)揮免疫抑制作用。在一定程度上能夠防止骨侵蝕。長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)較大，主要包括骨髓抑制、性腺抑制、出血性膀胱炎、胃腸道反應(yīng)等。

7.2.3.6 其他DMARDs 除上述藥物，硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司等具有抑制免疫作用的二線治療藥物也部分應(yīng)用于RA患者。

7.2.4 生物制劑 生物制劑目前已成為RA治療的重要組成部分，主要包括腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑、白介素(IL)拮抗劑、CD20單克隆抗體等。其中TNF拮抗劑最為有效，包括阿達(dá)木單抗、伊那西普、英夫利昔單抗等，可以使50%～70%的患者達(dá)到ACR20的緩解，40%的患者達(dá)到ACR50的緩解，聯(lián)合甲氨蝶呤治療可為病情持續(xù)活動(dòng)的患者帶來(lái)更多益處，其潛在風(fēng)險(xiǎn)包括嚴(yán)重感染、結(jié)核、惡性腫瘤及脫髓鞘病變等。TNF拮抗劑治療失敗的患者可換用其他類型的生物制劑，如IL-1受體拮抗劑或CD20單抗等，亦可受到較好療效。

8 預(yù)后

疾病的自然病程規(guī)律、治療的早晚、治療方案的合理性均影響患者的預(yù)后。預(yù)后不良因素包括遺傳、關(guān)節(jié)受累廣泛、關(guān)節(jié)外受累、早期骨侵蝕、炎性標(biāo)志物升高等，少數(shù)患者在1～2年間出現(xiàn)關(guān)節(jié)和骨的明顯破壞。主要死亡原因?yàn)閮?nèi)臟血管炎、感染及淀粉樣變等。