子宮內(nèi)膜息肉術(shù)后患者行凍融周期囊胚移植臨床結(jié)局分析

王 超，邢 瓊，向卉芬,徐祖瀅,曹云霞

子宮內(nèi)膜息肉指子宮內(nèi)膜局部過度生長呈局限性腫物突出宮腔表面，呈單發(fā)性或多發(fā)性，有蒂或無蒂，鏡下表現(xiàn)為局限性腫物由子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)構(gòu)成。子宮內(nèi)膜息肉臨床可表現(xiàn)為無癥狀、異常子宮出血或不孕等。在無癥狀女性中發(fā)生率約10%，異常子宮出血女性中發(fā)生率為24%～41%[1]。因不孕癥需行體外受精-胚胎移植(invitrofertilization and embryo transfer,IVF-ET)助孕患者中約32%患者存在子宮內(nèi)膜息肉[2]。欒雪峰 等[3]發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉合并不孕癥患者行息肉切除術(shù)后自然妊娠率顯著提高?？梢?，子宮內(nèi)膜息肉是影響女性生育功能的一項常見且重要的因素。目前關(guān)于子宮內(nèi)膜息肉在不孕癥女性中的研究較多關(guān)注于控制性卵巢促排卵效果及新鮮周期移植結(jié)局分析。由于新鮮周期胚胎移植對患者的獲卵數(shù)、絨毛膜促性腺激素(HCG)注射日孕酮值及內(nèi)膜厚度等具有一定要求，以及胚胎冷凍技術(shù)的發(fā)展，使得復(fù)蘇周期胚胎移植在各中心均占有很大的比例。并且有研究[4]顯示，與新鮮周期胚胎移植相比，復(fù)蘇周期胚胎移植具有較好或者類似的臨床結(jié)局。該研究將探討子宮內(nèi)膜息肉術(shù)后合并不孕癥患者行復(fù)蘇周期囊胚移植的臨床結(jié)局。

1 材料與方法

1.1病例資料回顧性分析2014年6月～2017年7月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行復(fù)蘇周期囊胚移植共898個周期的臨床資料。息肉組共405個周期，所有患者具有既往因子宮內(nèi)膜息肉行宮腔鏡手術(shù)切除病史，術(shù)后病理證實(shí)為子宮內(nèi)膜息肉，納入研究周期中B超監(jiān)測內(nèi)膜回聲均勻，未發(fā)現(xiàn)異?；芈晥F(tuán)。再根據(jù)移植前內(nèi)膜準(zhǔn)備方案，分為自然周期亞組(n=201)及激素替代周期亞組(n=204)。對照組為通過檢索同期病例號中含“10”且不具有子宮內(nèi)膜息肉病史不具有排除標(biāo)準(zhǔn)的周期共493個周期。所有病例排除標(biāo)準(zhǔn)為其他子宮因素不孕癥者，如子宮內(nèi)膜不典型增生、子宮肌瘤、宮腔粘連、子宮畸形等。

1.2治療方案

1.2.1胚胎來源 卵子獲取后經(jīng)體外受精(IVF)/卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)受精后培養(yǎng)至D5或D6，后行玻璃化冷凍保存。

1.2.2自然周期 月經(jīng)周期第2～5天行經(jīng)陰道超聲(TVS)檢查排除卵巢囊腫、宮內(nèi)異常回聲，依據(jù)月經(jīng)周期長短，在月經(jīng)周期第8～12天開始監(jiān)測卵泡生長直至排卵發(fā)生，依據(jù)卵泡大小決定監(jiān)測頻率，必要時使用HCG誘導(dǎo)排卵。排卵后第5天解凍胚胎，TVS引導(dǎo)下移植D5或者D6囊胚1～2枚。移植后可使用地屈孕酮(達(dá)芙通，荷蘭Abbott Biologicals B.V.)10 mg，Bid進(jìn)行黃體支持。

1.2.3激素替代周期 月經(jīng)周期第2～3天開始口服補(bǔ)佳樂(戊酸雌二醇，德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司)3～4 mg/d，5～7 d后根據(jù)TVS內(nèi)膜厚度考慮是否加量，最大劑量為6 mg/d，當(dāng)口服補(bǔ)佳樂時間達(dá)14 d、子宮內(nèi)膜厚度超過8 mm，加用黃體酮(浙江仙琚制藥股份有限公司)40～60 mg/d，使用黃體酮的第6天解凍1～2枚胚胎，TVS引導(dǎo)下移植入宮腔。移植后，補(bǔ)佳樂、黃體酮維持之前使用劑量，確認(rèn)宮內(nèi)妊娠后逐漸減量至胎盤形成后停用。

1.3妊娠結(jié)局判斷及觀察指標(biāo)生化妊娠，指移植后第14天血HCG一過性陽性且移植后第30天TVS宮內(nèi)宮外均未見孕囊，同時血HCG轉(zhuǎn)陰。移植后第30天TVS檢查，宮腔內(nèi)見孕囊記為臨床妊娠。妊娠28周前妊娠終止記為流產(chǎn)。觀察指標(biāo)及計算方式如下：生化妊娠率(%)=生化妊娠周期數(shù)/移植周期總數(shù)×100%,臨床妊娠率(%)=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期總數(shù)×100%,胚胎種植率(%)=宮內(nèi)孕囊總數(shù)/移植胚胎總數(shù)×100%,流產(chǎn)率(%)=流產(chǎn)周期數(shù)/移植周期總數(shù)×100%,活產(chǎn)率(%)=活產(chǎn)周期數(shù)/移植周期總數(shù)×100%,異位妊娠率(%)=異位妊娠周期數(shù)/移植周期總數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1息肉組與對照組基礎(chǔ)資料比較息肉組與對照組相比，年齡、不孕年限、基礎(chǔ)卵泡刺激素(folliclestimulating hormone,FSH)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、移植胚胎數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，息肉組內(nèi)膜厚度顯著大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2息肉組與對照組臨床結(jié)局比較息肉組與對照組相比，生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎種植率、活產(chǎn)率低于對照組，流產(chǎn)率、異位妊娠率高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 息肉組與對照組一般情況分析

表2 息肉組與對照組臨床結(jié)局分析[%(n)]

2.3息肉組不同內(nèi)膜準(zhǔn)備方案基礎(chǔ)資料比較自然周期亞組及激素替代周期亞組，其年齡、不孕年限、基礎(chǔ)FSH、BMI、移植胚胎數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),自然周期亞組內(nèi)膜厚度顯著大于激素替代周期亞組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 息肉組不同內(nèi)膜準(zhǔn)備方案一般情況分析

2.4息肉組不同內(nèi)膜準(zhǔn)備方案臨床結(jié)局比較兩組間的生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎種植率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率、異位妊娠率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 息肉組不同內(nèi)膜準(zhǔn)備方案臨床結(jié)局分析[%(n)]

3 討論

子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生的病因眾多。多數(shù)研究者認(rèn)為息肉的發(fā)生與體內(nèi)性激素水平或性激素受體表達(dá)相關(guān)，但各種受體的表達(dá)是增加或降低目前并無統(tǒng)一觀點(diǎn)。炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞凋亡的抑制及其他細(xì)胞間相互聯(lián)系的改變也會影響到息肉的發(fā)生[5]。此外，合并肥胖、糖尿病、高血壓等代謝異常人群子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生率更高[6]。

子宮內(nèi)膜息肉的診斷方法有經(jīng)陰道超聲(二維、三維)、超聲子宮水造影、子宮輸卵管造影、宮腔鏡等檢查。子宮內(nèi)膜息肉二維超聲表現(xiàn)為：與正常內(nèi)膜相比，等回聲或偏強(qiáng)回聲，可呈乳頭狀、水滴狀、舌狀、條索狀等。因其具有使用方便、非侵入性、患者接受性高、對設(shè)備的要求不高、對檢查者的能力要求不如其他幾種方案嚴(yán)格等優(yōu)點(diǎn)，經(jīng)陰道二維超聲常被作為子宮內(nèi)膜息肉診斷的一線檢查方法。宮腔鏡檢查能夠直視宮腔內(nèi)病變，可觀察占位組織的大小、位置、單發(fā)性或多發(fā)性，同時可通過宮腔鏡直視下獲取疑似息肉組織做病理檢查，檢查的同時可行手術(shù)治療。因此，宮腔鏡聯(lián)合組織學(xué)活檢可作為子宮內(nèi)膜息肉診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。本研究中所有息肉組患者診斷依據(jù)為宮腔鏡檢查聯(lián)合組織學(xué)活檢。

研究[7]顯示6.3%的內(nèi)膜息肉有完全消退的可能，可期待治療。藥物治療主要為孕激素的使用，但效果不佳，應(yīng)用較少。手術(shù)去除是子宮內(nèi)膜息肉治療的主要措施。無論哪種治療措施，均需注意其復(fù)發(fā)的可能性。

不孕癥患者中子宮內(nèi)膜息肉具有很高的發(fā)生率，其影響生育力的因素繁雜。位于輸卵管口的息肉可通過阻擋精卵相遇而致不孕。息肉患者種植窗期孕酮/雌二醇比值降低，子宮內(nèi)膜發(fā)育延遲、落后于胚泡發(fā)育, 影響著床和妨礙胎盤蛻膜發(fā)育[8]。子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志物同源盒A10(Homeobox A10,HOXA10)及HOXA11在息肉患者中表達(dá)的降低與不孕的發(fā)生密切相關(guān)[9]。息肉患者血清及內(nèi)膜局部高濃度的干擾素-γ也可能與不孕癥的發(fā)生具有一定聯(lián)系[10]。息肉的大小也與不孕癥具有一定關(guān)系，直徑小于2 cm可能對妊娠率無明顯影響[11]。一項系統(tǒng)評價認(rèn)為子宮內(nèi)膜息肉會降低妊娠率，一旦發(fā)現(xiàn)需盡早診斷，及時處理，從而提高妊娠率[12]。但促排卵過程中新發(fā)息肉的存在也許并不影響促性腺激素使用量及妊娠結(jié)局[13]。而將促排卵過程中新發(fā)息肉經(jīng)宮腔鏡切除后行凍融胚胎移植，與無息肉不孕人群新鮮胚胎移植相比具有更高的臨床妊娠率，但胚胎種植率無顯著差異[14]。新鮮周期與復(fù)蘇周期本身的差異可能會是該研究的一個重要干擾因素。Tiras et al[15]的研究對象均為新鮮周期移植病例，研究結(jié)果提示促排前發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜息肉并行宮腔鏡下切除者與正常對照組具有相似的妊娠率。這意味著息肉切除病史的存在并不影響新鮮周期胚胎移植的結(jié)局，但其對復(fù)蘇周期移植結(jié)局是否有影響并未探究。目前國內(nèi)外關(guān)于息肉術(shù)后患者行凍融囊胚移植研究罕見報道，本研究中所有患者為復(fù)蘇周期行凍融囊胚移植，結(jié)果顯示有息肉切除病史者移植日內(nèi)膜厚度顯著大于對照組，但兩組間生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎種植率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率、異位妊娠率均無明顯差異，對有息肉切除病史者進(jìn)一步亞組分析顯示，自然周期亞組內(nèi)膜厚度顯著厚于激素替代周期亞組，但無相關(guān)文獻(xiàn)報道息肉組中兩種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對內(nèi)膜厚度的影響，妊娠結(jié)局方面，兩亞組具有類似的結(jié)果。

綜上所述，不孕癥患者行凍融周期囊胚移植，有息肉切除病史者移植日內(nèi)膜可能會厚于正常者，但并不影響其移植結(jié)局，且息肉切除病史的存在亦不影響對內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的選擇。