低分子肝素皮下注射與小劑量阿司匹林聯(lián)合治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床觀察

周磊清 張 蓉 宣毅飛

臨床上，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)就是指自然流產(chǎn)超過3次，為臨床常見的一種不育癥，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因機制相對復(fù)雜，多數(shù)是多種因素共同作用導(dǎo)致的，臨床治療存在較大的困難。臨床上，針對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病因素展開有針對性的治療，可有效改善臨床治療效果[1]?，F(xiàn)階段有研究顯示，血栓前狀態(tài)、自身免疫異常引起的不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)經(jīng)抗凝治療后，可以有效改善患者妊娠結(jié)局。曾有文獻報道，低分子肝素抗凝治療的臨床效果十分顯著，低分子肝素與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用更能夠有效改善母嬰結(jié)局，對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療具有重要意義[2]。本次研究中，以對低分子肝素皮下注射與小劑量阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床效果進行評價分析為目的，對我院收治的不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床治療資料展開了回顧性分析，結(jié)果匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇于我院收治的獲得臨床確診的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者88例作為研究對象，按照治療方法分成觀察組和對照組，每組44例。對照組年齡21～45歲，平均(27.6±12.1)歲；孕周7～14周，平均(12.1±2.2)周；流產(chǎn)次數(shù)3～8次，平均(4.1±1.1)次。觀察組年齡21～47歲之間，平均(28.2±13.1)歲；孕周6～14周，平均(11.9±2.4)周；流產(chǎn)次數(shù)3～7次，平均(4.2±0.9)次。兩組患者的年齡、孕周、流產(chǎn)次數(shù)等指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，存在可比性，所有患者均符合臨床診斷標準[3]，自愿接受臨床治療，并簽署了知情同意書，符合醫(yī)院倫理委員會要求。

1.2 納入標準與排除標準

納入標準：①患者流產(chǎn)次數(shù)在2次以上(包括2次)，其中生化妊娠不計，孕周在10周左右者；②夫妻雙方接受染色體檢查，染色體核型結(jié)果均無異?，F(xiàn)象，且雙方均無家族遺傳病史；③接受多普勒超聲檢查及子宮輸卵管造影，結(jié)果均顯示為生殖器解剖學(xué)正常；④無衣原體、支原體、梅毒螺旋體及弓形蟲等病原體感染現(xiàn)象；⑤接受抗核抗體、抗磷脂抗體及抗精子抗體檢查，結(jié)果均顯示為陰性；⑥近期未接受相關(guān)治療，及服用影響觀察效果的藥物。

排除標準：①合并肝腎功能障礙及甲狀腺功能異?；颊?；②合并抗磷脂綜合征、凝血功能障礙及子宮器質(zhì)性病變者；③宮頸內(nèi)口松弛者及遺傳性疾病者；④有既往靜脈或動脈栓塞史者；⑤不愿意參與本次研究或近期服用過影響觀察效果的藥物者。

1.3 方法

1.3.1 研究方法 選擇2017年1月—2018年6月間我院收治的，獲得臨床確診的不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者88例作為研究對象，按照治療方法分成觀察組和對照組，對照組接受小劑量阿司匹林進行治療；觀察組在對照組基礎(chǔ)上，增加低分子肝素皮下注射聯(lián)合治療，對兩組患者的臨床治療效果進行評價分析。

1.3.2 治療方法 對照組：患者在入院后接受常規(guī)妊娠檢測，在確認宮內(nèi)妊娠后，給予患者400 μg葉酸(生產(chǎn)廠家：吉林省西點藥業(yè)科技發(fā)展股份有限公司；批準文號：國藥準字H20030165)口服，每天1次。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予患者小劑量阿司匹林(生產(chǎn)廠家：大連美創(chuàng)藥業(yè)有限公司；批準文號：國藥準字H21024466)口服，每天25 mg。觀察組：常規(guī)治療與對照組完全相同，同時給予患者低分子肝素(生產(chǎn)廠家：深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司；批準文號：國藥準字H20060191)5 000 IU皮下注射，每天1次。本次所有研究對象均在妊娠確定后開始接受相關(guān)治療，治療持續(xù)至臨產(chǎn)或早產(chǎn)、流產(chǎn)時結(jié)束。

1.4 觀察指標

觀察并記錄兩組患者治療前后激素水平變化情況，包括孕酮及HCG(人絨毛膜促性腺激素)，并統(tǒng)計兩組患者治療期間胃腸道反應(yīng)、皮疹、瘀斑等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

治療后，患者維持妊娠至28周及以上，且獲得活產(chǎn)兒，可視為治療成功；自然流產(chǎn)或者胎兒發(fā)育停止，可視為治療失敗。治療成功率=(早產(chǎn)活嬰+足月分娩)/總例數(shù)×100%。

1.5 數(shù)據(jù)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組妊娠情況比較

經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，觀察組與對照組患者早產(chǎn)活嬰、足月分娩、流產(chǎn)/胎兒發(fā)育停止發(fā)生率與治療成功率比較，均差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1觀察組與對照組妊娠情況比較

[n=44,n(%)]

2.2 兩組治療前后激素水平變化情況

治療前，兩組孕酮及HCG水平比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，觀察組孕酮及HCG水平均高于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

組別孕酮/(μg·L-1)治療前治療后HCG水平/(U·L-1)治療前治療后觀察組8.12±2.0531.02±3.52925.82±9.056 977.45±21.41對照組8.14±2.0120.28±3.49929.41±8.056 289.15±41.61t值0.04614.3721.96697.567P值0.9630.0000.0530.000

2.3 兩組不良反應(yīng)情況比較

在治療過程中，觀察組有2例發(fā)生不良反應(yīng)，其中胃腸道反應(yīng)1例、皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.55%(2/44)；對照組有3例發(fā)生不良反應(yīng)，其中胃腸道反應(yīng)1例、皮疹1例、瘀斑1例，不良反應(yīng)發(fā)生率6.82%(3/44)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2=0.212，P=0.645)。

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬于不孕癥范疇，是孕齡期婦女較為常見的疾病類型，患者可經(jīng)歷多次妊娠及流產(chǎn)，不僅對其身體危害極大，對患者心理健康影響也十分明顯?，F(xiàn)階段，對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生機制及原因尚無明確定論，在一定程度上影響了臨床診治工作。有相關(guān)研究證實，遺傳、感染、免疫等均會對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)產(chǎn)生影響,而由于致病因素較為復(fù)雜，臨床治療的難度也較大。曾有調(diào)查顯示，在育齡婦女中，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率在1%左右，對女性生理、心理會造成極大的負擔(dān)[4]。目前關(guān)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療研究逐漸深入，受到人們的高度重視[5]。

阿司匹林為一種環(huán)氧酶抑制劑，在抗心磷脂抗體陽性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的治療中，阿司匹林的臨床效果顯著，因此被廣泛應(yīng)用。研究證實，阿司匹林會通過對血栓的形成進行抑制，從而可以在最大程度上，避免微血管阻塞的發(fā)生，使胎盤血流量提高，為胎兒的正常生理發(fā)育提供保障[6]。然而，臨床研究與實踐證實，長時間、常規(guī)劑量應(yīng)用阿司匹林會對前列素的合成產(chǎn)生不良影響，增加產(chǎn)程延長的概率，會引起一定程度的產(chǎn)后出血、胎兒動脈導(dǎo)管狹窄，對孕婦以及胎兒預(yù)后會產(chǎn)生嚴重影響。低分子肝素屬于一種大分子抗凝血劑，其無法通過胎盤屏障，因此會在一定程度上保證用藥安全性。同時低分子肝素也不會在母乳中出現(xiàn)，并不會影響胎兒正常生長發(fā)育，可以有效避免胎兒畸形的出現(xiàn)。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)將低分子肝素歸于B類藥物，在當(dāng)前的臨床研究中還沒有出現(xiàn)低分子肝素導(dǎo)致胎兒畸形的案例[7]。而本次臨床研究中，加入低分子肝素皮下注射治療的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，在分娩后未發(fā)現(xiàn)新生兒存在出生缺陷。

低分子肝素是以普通肝素為基礎(chǔ)以酶解或者化學(xué)解聚的方式生成的肝素片段，能夠有效降低凝血酶Xa與凝血因子Ⅱa的物質(zhì)活性，發(fā)揮有效的抗凝功效，能夠起到消炎、抑制血栓的作用。低分子肝素能夠保護血管的內(nèi)皮細胞，增強細胞增殖的功能，降低血液粘稠度，進而加速子宮胎盤的血液微循環(huán)，提升胎盤中的血液灌注水平，加速胚胎與胎兒的生長，有效提高妊娠功能并改善妊娠結(jié)局[8]。由于良好的抗凝效果以及較高的安全性，低分子肝素鈣已經(jīng)成為抗凝藥物中的主要選擇。同時低分子肝素在非抗凝保胎方面也有良好的效果，能夠減少粒細胞的運動活性，還可以減少補體的活性水平，從而實現(xiàn)機體免疫功能水平的調(diào)控[9]。曾有研究顯示，低分子肝素會參與胚泡對子宮內(nèi)膜黏附和侵入，進而促進胎盤的形成，除此外可以有效減少抗心磷脂抗體之間的結(jié)合，進而發(fā)揮一定抗炎效果[10]。本次研究結(jié)果中，增加低分子肝素皮下注射治療后，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的早產(chǎn)活嬰以及足月分娩均明顯升高，而流產(chǎn)以及胎兒停止發(fā)育的比例明顯降低，表明低分子肝素對于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的保胎治療有理想的作用。但由于本次研究所選取的樣本量較少，其研究結(jié)果的準確性還需要進一步加大樣本量證實，以便為臨床治療提供更有價值的資料。

激素水平是影響妊娠結(jié)局的重要指標，孕酮一直被稱為“妊娠激素”，其對女性排卵、受精及著床都有重要的調(diào)節(jié)作用，正常的孕酮水平是保證人類妊娠成功的必要條件[11-12]。受精卵著床于子宮內(nèi)膜后，滋養(yǎng)細胞開始分泌人絨毛膜促性腺激素，該激素的主要作用就是對黃體繼續(xù)發(fā)育成妊娠黃體進行刺激，并將血中的孕烯醇銅及膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)樵型型獫舛炔粩嗌仙?，有利于子宮肌蛋白的合成，促進子宮肌細胞體積增大，并且對于妊娠胚胎的不斷增大，前列腺素及雌激素的影響，子宮肌層應(yīng)激性加大，人絨毛膜促性腺激素對其有良好的鎮(zhèn)靜作用[13]。患者接受低分子肝素皮下注射、小劑量阿司匹林聯(lián)合治療后，孕酮水平明顯上升，人絨毛膜促性腺激素水平也明顯升高，表明低分子肝素對于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的激素水平調(diào)節(jié)有明顯的作用，能夠有效改善機體妊娠環(huán)境，對于胎兒生長發(fā)育有良好的作用。孕酮對患者子宮平滑肌通透性有重要的影響作用，可促進細胞內(nèi)鉀離子濃度下降，鈉離子水平上升，還能降低妊娠子宮對宮縮素的敏感性，從而抑制子宮收縮，促進宮腔內(nèi)受精卵的正常發(fā)育，被臨床當(dāng)成為子宮的“安慰劑”[14-15]。

綜上所述，對不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者展開低分子肝素皮下注射與小劑量阿司匹林聯(lián)合治療的臨床效果顯著，可有效改善患者孕酮及人絨毛膜促性腺激素水平，提高治療成功率，且安全性高，值得關(guān)注并推廣使用。