刺激性甲狀腺球蛋白預測分化型甲狀腺癌轉(zhuǎn)移及其影響因素研究進展

彭 慶，鄭 容

(國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學科，北京 100021)

甲狀腺癌是發(fā)病率最高的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，其中分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma， DTC)占90%以上，且發(fā)病率逐年上升[1-2]。早期DTC無轉(zhuǎn)移者預后一般較好，患者10年生存率可達90%以上，但約10%的DTC患者發(fā)生局部或遠處轉(zhuǎn)移，合并骨轉(zhuǎn)移者10年生存率僅13%～21%[3]。臨床治療DTC的方法包括手術(shù)、促甲狀腺激素(thyrotropin, TSH)抑制、131I治療及介入消融等。131I治療對清除殘余甲狀腺組織、輔助治療潛在微小殘余DTC癌灶及遠處轉(zhuǎn)移灶等均有益處[4]。甲狀腺球蛋白(thyroglobulin， Tg)是甲狀腺濾泡上皮細胞合成并儲存于甲狀腺濾泡腔內(nèi)的一種甲狀腺特異性蛋白，正常情況下只有極少量Tg被釋放到血液循環(huán)中，具有組織細胞特異性，臨床常用Tg來監(jiān)測DTC患者的腫瘤殘存、復發(fā)及轉(zhuǎn)移情況。Tg分為抑制性Tg (TSH<0.1 μIU/ml狀態(tài)下的Tg)和刺激性Tg(TSH>30 μIU/ml刺激狀態(tài)下的Tg)，后者包括術(shù)后或首次131I治療前Tg(postablative stimulated Tg， ps-Tg)和清除殘留甲狀腺組織治療成功后Tg。本文對ps-Tg預測DTC術(shù)后轉(zhuǎn)移的價值及ps-Tg影響因素進行綜述。

1 ps-Tg預測DTC轉(zhuǎn)移

1.1 ps-Tg診斷DTC轉(zhuǎn)移的截斷值 既往研究[5-6]表明，ps-Tg升高對DTC轉(zhuǎn)移有較高預測價值。陳鵬等[7]報道，ps-Tg預測DTC轉(zhuǎn)移的截斷值為40.60 ng/ml，DTC患者ps-Tg>40.60 ng/ml提示其可能存在功能性轉(zhuǎn)移灶，在首次131I治療時應加大劑量，以清除殘余甲狀腺組織和甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶。李田軍等[8]指出，52.75 ng/ml是ps-Tg診斷DTC轉(zhuǎn)移的截斷值，對應的特異度、靈敏度分別為91.70%和78.90%。上述2項研究[7-8]ps-Tg截斷值不同，可能原因是研究對象不同：李田軍等[8]的研究對象為合并遠處轉(zhuǎn)移的DTC患者，自身存在遠處轉(zhuǎn)移灶，且納入部分甲狀腺近全切除DTC患者，殘余甲狀腺組織較多，故ps-Tg截斷值較高；陳鵬等[7]的研究對象為甲狀腺全切且頸部淋巴結(jié)清掃的DTC患者，殘余甲狀腺組織較少，故ps-Tg截斷值較低。Prabhu等[9]報道，排除Tg抗體陽性DTC患者后，ps-Tg<1 ng/ml可有效排除DTC轉(zhuǎn)移，而ps-Tg>5 ng/ml者中26%存在頸外轉(zhuǎn)移風險。

1.2 ps-Tg/TSH對DTC轉(zhuǎn)移的預測價值 正常情況下DTC患者術(shù)后存在少量甲狀腺組織，對TSH有一定影響。劉永等[5]研究表明，0.24 ng/U是ps-Tg/TSH預測DTC轉(zhuǎn)移的截斷值，其預測轉(zhuǎn)移的靈敏度為80.85%，高于ps-Tg的靈敏度(70.21%)，提示ps-Tg/TSH有助于降低假陰性率，預測DTC轉(zhuǎn)移的價值更高。Lin等[10]報道，對于接受全甲狀腺切除術(shù)的DTC患者，ps-Tg及ps-Tg/TSH均可作為術(shù)后首次131I治療前預測轉(zhuǎn)移的重要指標，特別是對于131I治療前胸部CT和其他影像學方法無法檢測到的伴有微小轉(zhuǎn)移灶的患者。

1.3 連續(xù)ps-Tg變化值對預測DTC轉(zhuǎn)移的價值 與單一的靜態(tài)ps-Tg值相比，ps-Tg連續(xù)測量值可為識別DTC是否伴有遠處轉(zhuǎn)移提供更好的預測參數(shù)，具有更高的準確率和特異度。由于DTC患者術(shù)后存在不同量的殘余甲狀腺，在有較多甲狀腺組織且無遠處轉(zhuǎn)移的患者中ps-Tg值可能高于有較少甲狀腺組織且伴遠處轉(zhuǎn)移的患者。Zhao等[11]發(fā)現(xiàn)連續(xù)ps-Tg變化值檢測可以減少殘余甲狀腺組織對ps-Tg值的影響，即使在大量甲狀腺組織殘余的情況下，與單次ps-Tg測量值相比，較短間隔內(nèi)ps-Tg值的變化也可為DTC轉(zhuǎn)移提供更好的預測參數(shù)，提示在131I治療前8天內(nèi)連續(xù)測量ps-Tg較單次測量獲得的ps-Tg對預測DTC是否伴有遠處轉(zhuǎn)移具有更高的特異度及準確率。

2 ps-Tg影響因素

多種因素影響ps-Tg測量值，包括Tg抗體(Tg antibody， TgAb)、甲狀腺組織和TSH水平等[12]，而檢測ps-Tg的方法及儀器也影響最終值。

2.1 TgAb對ps-Tg的影響 TgAb是針對Tg產(chǎn)生的抑制性自身免疫抗體，TgAb陽性(TgAb>4 IU/ml)常見于甲狀腺自身免疫性疾病。約25%～30%的DTC患者TgAb陽性[13]，TgAb干擾Tg測量，降低血清Tg測定值的準確率。TgAb陽性時，DTC患者血清中的Tg以游離Tg和Tg-TgAb兩種形式存在，TgAb和Tg的結(jié)合位點上存在相關酶的催化位點，TgAb具有酶的活性，可水解一部分Tg，導致血清Tg含量減少。因TgAb對Tg的影響，使血清Tg水平被低估，導致臨床醫(yī)生誤判DTC患者的病情。為減少TgAb對Tg的干擾，應在檢測Tg的同時檢測TgAb是否陽性。近期研究[13]發(fā)現(xiàn)，DTC術(shù)后TgAb持續(xù)陽性者在隨訪期間具有較高的腫瘤持續(xù)存在或復發(fā)風險，TgAb值越高，風險越高；但葛華等[14]研究指出，DTC患者術(shù)后Tg陰性的情況下，僅以單純TgAb水平高低來預測腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移并無顯著意義，監(jiān)測TgAb陽性患者的病情仍有賴于較高質(zhì)量的影像學檢查。多項回顧性研究[15-16]結(jié)果顯示，經(jīng)過甲狀腺癌全切術(shù)+清除殘留甲狀腺組織治療后約36個月，DTC患者TgAb可從陽性變?yōu)殛幮?。而一項更早期研究[17]指出，在證實無甲狀腺組織殘存的DTC患者體內(nèi)，TgAb轉(zhuǎn)為陰性或消失的中位時間是術(shù)后3年，但有些患者體內(nèi)可檢測出TgAb的時間甚至長達20年。關于TgAb陽性對DTC復發(fā)和轉(zhuǎn)移影響的機制尚未明確，且單純以TgAb水平來監(jiān)測DTC復發(fā)和轉(zhuǎn)移尚存爭議。研究[18]發(fā)現(xiàn)，TgAb水平與DTC復發(fā)或轉(zhuǎn)移無明顯關系。臨床工作中，DTC患者術(shù)后經(jīng)131I治療后，部分患者TgAb始終不能轉(zhuǎn)為陰性或下降幅度并不顯著，其可能原因如下：①隨訪時間相對短；②患者原本存在甲狀腺免疫系統(tǒng)疾病，血清存在能夠合成TgAb記憶的淋巴細胞等。

2.2 殘余甲狀腺組織對ps-Tg的影響 DTC患者的甲狀腺組織、甲狀腺癌組織及甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶均可合成并釋放Tg進入血液循環(huán)。絕大多數(shù)DTC患者術(shù)后甲狀腺床殘留少許甲狀腺組織，尤其是接受甲狀腺近全切術(shù)者。因術(shù)后殘余甲狀腺組織可產(chǎn)生一定量的Tg，造成刺激性Tg值被高估，故一些研究者[19]認為與清除殘留甲狀腺組織治療后的刺激性Tg相比，ps-Tg在預測DTC復發(fā)與轉(zhuǎn)移方面的特異度及靈敏度均不高。目前尚無明確的區(qū)分甲狀腺癌組織和甲狀腺組織的ps-Tg界值，故臨床常結(jié)合其他檢查結(jié)果進行綜合分析[20]。

2.3 TSH對ps-Tg的影響 DTC患者術(shù)后131I治療前TSH可對ps-Tg造成一定影響。TSH一方面可刺激甲狀腺細胞增生和腫瘤生成，另一方面也可刺激甲狀腺細胞或DTC細胞合成和釋放Tg。TSH受體同時存在于甲狀腺濾泡上皮細胞及DTC細胞膜上，TSH受體與TSH相結(jié)合后，能夠?qū)е录谞钕贋V泡上皮細胞及DTC細胞產(chǎn)生Tg等特異性蛋白[20]，故TSH升高可引起繼發(fā)性Tg升高[21-22]，臨床上常用術(shù)后停服甲狀腺激素造成TSH升高，至TSH>30 μIU/ml后再行ps-Tg測定[23]。絕大多數(shù)DTC患者停服甲狀腺激素時間越長，則體內(nèi)TSH水平越高。然而近期研究[24]表明，TSH>80 μIU/ml或>100 μIU/ml條件下測量ps-Tg更為可靠；連續(xù)測量TSH可更好地校正Tg真實水平，從而更加準確地預測DTC是否發(fā)生轉(zhuǎn)移[25]。

3 小結(jié)

ps-Tg對預測DTC轉(zhuǎn)移具有一定價值，但由于多種因素對ps-Tg水平均有影響，ps-Tg結(jié)合Tg/TSH、連續(xù)ps-Tg變化值等綜合分析預測轉(zhuǎn)移的價值更好。臨床診斷DTC是否存在轉(zhuǎn)移時，需將ps-Tg與131I治療后全身顯像及其他影像學結(jié)果相結(jié)合，并綜合分析。