特殊球囊治療下肢動脈粥樣硬化性疾病的研究進展

任洪成 綜述 莊金滿 審校

(北京大學第三醫(yī)院介入血管外科，北京 100191)

2016年美國心臟協(xié)會/心臟病學會(AHA/ACC)指南[1]中的外周動脈疾病(peripheral arterial disease，PAD)特指下肢動脈粥樣硬化性疾病。2010年全球PAD患者約2.02億，其中約69.7%來自中低收入國家[2]。中國PAD患者超過3000萬，5年病死率約30%[3]。目前對PAD采取以去除危險因素為基礎(chǔ)的綜合治療[4]，無癥狀或間歇性跛行患者首選藥物或運動療法，保守治療無效和嚴重肢體缺血者考慮血運重建療法。腔內(nèi)治療因創(chuàng)傷小、療效確切，逐漸成為PAD血運重建的主要方法，但腔內(nèi)治療術(shù)后再狹窄的難題一直都備受關(guān)注。金屬裸支架和藥物洗脫支架植入盡管可提高普通球囊擴張成形術(shù)后的通暢率，但隨之而來的是內(nèi)皮延遲愈合、慢性炎癥反應、新生動脈粥樣硬化、支架斷裂、支架內(nèi)血栓形成等致支架內(nèi)再狹窄的難題[5,6]。

因此，“Leave nothing behind”(無植入物)的理念在PAD腔內(nèi)治療中興起，腔內(nèi)減容、特殊球囊、生物可吸收支架是近來研究的熱點。與普通球囊機械擠壓粥樣硬化斑塊不同，腔內(nèi)減容可在一定程度上清除腔內(nèi)容物、促進管壁塑性[7]，可盡可能地減少彈性回縮及限流夾層的產(chǎn)生，減少補救支架的使用[8]，但單獨應用腔內(nèi)減容的遠期通暢率和保肢率并不明顯優(yōu)于普通球囊[9]。生物可吸收支架因材料、制作工藝、操作技術(shù)等因素的影響，尚未取得理想效果[10]。相對普通球囊而言，特殊球囊是在普通球囊基礎(chǔ)上結(jié)合其他技術(shù)的產(chǎn)物，兼具球囊擴張和載藥、切割、冷凍等作用。關(guān)于特殊球囊治療PAD的研究方興未艾。本文對特殊球囊的研究進展進行綜述。

1 藥物涂層球囊

1991年，Wolinsky等[11]提出利用普通帶孔球囊局部灌注藥物治療冠狀動脈原發(fā)病變和再狹窄病變的想法。Scheller等[12]的組織學研究表明，與碘普羅胺紫杉醇混合物共同孵育3 min后，牛主動脈平滑肌細胞的增生幾乎可被完全抑制，持續(xù)抑制時間為12 d；在豬冠狀動脈金屬裸支架植入模型中，于靶血管局部灌注碘普羅胺紫杉醇混合物28 d后，其內(nèi)膜面積和最大內(nèi)膜厚度分別減少56%、62%。Granada等[13]的研究顯示，紫杉醇藥物涂層球囊擴張后紫杉醇可長期儲存于血管壁表面以時間依賴的方式向靶血管壁轉(zhuǎn)移。上述實驗結(jié)果提示紫杉醇抑制內(nèi)膜和平滑肌細胞增生的作用穩(wěn)定、持久。

與普通球囊和藥物洗脫支架相比，藥物涂層球囊有短期均勻地局部釋放藥物且能長期保持藥效、無聚合物殘留導致的炎癥反應、抗炎抗內(nèi)膜增生、促進管腔內(nèi)皮化、減少雙抗使用等的優(yōu)勢[14]，但藥物涂層球囊擴張病變后，部分血管壁仍會出現(xiàn)彈性回縮、限流夾層的問題。此外，Kolodgie等[15]的結(jié)果顯示，被血流沖到患肢遠端的紫杉醇顆?？稍斐砂醒苓h端栓塞。

1.1 藥物涂層球囊治療PAD的臨床研究

目前的藥物涂層球囊多數(shù)負載紫杉醇，不同臨床研究中的紫杉醇化學形態(tài)、紫杉醇濃度、涂層工藝等并不相同，可能會影響各實驗的結(jié)果[16]?？偟膩碚f，藥物涂層球囊治療股腘動脈簡單病變的療效優(yōu)于復雜病變，藥物涂層球囊治療股腘動脈原發(fā)病變的療效優(yōu)于支架內(nèi)再狹窄病變[17]。THUNDER研究[18]為首次報道的比較紫杉醇藥物涂層球囊和普通球囊治療股腘動脈簡單病變的隨機對照研究，5年隨訪結(jié)果顯示，藥物涂層球囊組靶血管重建率(21% vs. 56%，P<0.05)、再狹窄率(17% vs.54%，P=0.04)明顯低于普通球囊組，但2組晚期管腔丟失率、截肢率、病死率無明顯差異，文中分析可能與隨訪5年后藥物涂層球囊組Rutherford分級≤3的患者少于普通球囊組(70% vs.93%)有關(guān)。meta分析[19]表明，從2年靶血管重建率(13.8% vs.40.7%，P=0.0003)、6個月晚期管腔丟失(-0.80 mm，P<0.00001)、1年再狹窄率(26.6% vs.47.4%，P=0.008)來看，藥物涂層球囊在股腘動脈簡單病變中的療效優(yōu)于普通球囊；藥物涂層球囊在1年截肢率(0.7% vs.0.2%，P=0.42)、1年死亡率(2.2% vs.2.5%，P=0.77)等方面未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。

一項關(guān)于紫杉醇藥物涂層球囊治療1535例重度間歇性跛行和缺血性靜息痛的前瞻性、全球多中心單臂臨床研究[20](NCT01609296)中，股腘動脈平均病變長12.1 cm，支架內(nèi)再狹窄病變占18.0%，完全閉塞病變占35.5%，嚴重鈣化病變占10.2%，2018年Micari等[20]報道2年隨訪結(jié)果，臨床驅(qū)動靶病變血運重建率16.7%，復合安全終點事件發(fā)生率18.3%，死亡率7.0%，靶肢體截肢率0.7%，補救性支架使用率25.3%。此外，該研究還包括3項影像隊列研究，即長段病變[21](n=157，病變長度≥15 cm，含60.4%慢性完全閉塞病變和71.8%鈣化病變)，慢性完全閉塞病變[22](n=126，病變長度≥ 5 cm，含59.1%鈣化病變)，以及支架內(nèi)再狹窄病變[21](n=131)，三者1年通暢率分別為91.1%、88.7%、85.3%，1年臨床驅(qū)動靶病變重建率分別為6.0%、7.3%、11.3%，1年重大靶肢體截肢率均為0，補救性支架植入率分別為40.4%、46.8%、14.5%。雖然臨床研究證實藥物涂層球囊治療PAD的有效性和安全性，但對于占股腘動脈病變60%的復雜病變[23]，藥物涂層球囊使用后補救性支架植入率可高達20%[24]～40%[25]。

1.2 腔內(nèi)減容或生物可吸收支架聯(lián)合藥物涂層球囊治療PAD的臨床研究

對于股腘動脈復雜病變，腔內(nèi)減容聯(lián)合藥物涂層球囊可取得較好的治療效果。2013年，Gandini等[26]報道將48例股淺動脈支架內(nèi)再狹窄病變隨機分為激光斑塊消融+藥物涂層球囊組[n=24，病變長度(22.4±9.4) cm]和單純應用藥物涂層球囊組[n=24，病變長度(25.9±8.7) cm]，隨訪12個月后，前者通暢率明顯高于后者(58.3% vs.37.5%，P=0.01)，前者靶病變血運重建率明顯低于后者(16.7% vs.50%，P=0.01)。2017年，Zeller等[27]報道一項比較定向斑塊旋切+藥物涂層球囊(Ⅰ組)和單純應用藥物涂層球囊(Ⅱ組)治療102例PAD的多中心隨機對照研究，前者技術(shù)成功率(89.6% vs.64.2%,P=0.004)和限流夾層發(fā)生率(19% vs.2%，P=0.01)優(yōu)于后者。隨訪1年后2組通暢率(84.6% vs.81.3%)和臨床驅(qū)動靶病變血運重建率(7.3% vs.8.0%)并無顯著差異，作者分析可能與前者病變長度大于后者[(11.2±4) cm vs.(9.7±4.1) cm,P=0.05]有關(guān)。

也有報道藥物涂層球囊聯(lián)合生物可吸收支架治療股腘動脈病變的臨床研究。2016年，Werner等[28]報道藥物涂層球囊聯(lián)合Igaki-Tamai生物可吸收支架治療股淺動脈病變的前瞻性單中心非隨機化的GAIA-DEB研究，20例股淺動脈原位病變(平均長度43.6 mm，平均管腔狹窄率89.7%)接受藥物涂層球囊治療后平均管腔狹窄率為24%，植入Igaki-Tamai生物可吸收支架后降為3.5%，多普勒超聲隨訪12個月，再狹窄和靶病變血管重建率分別為57.9%、42.1%。

2 切割球囊和雙導絲球囊

1991年，美國Barath等[29]首次正式報道切割球囊技術(shù)(在非順應性直徑2 mm球囊四周縱向排列4個可伸縮的顯微外科刀片)，術(shù)后短期組織學顯示切割球囊擴張病變后引起的血管壁損傷弱于普通球囊，術(shù)后14天切割球囊組血管壁表面內(nèi)皮化已基本完成，且未發(fā)現(xiàn)炎癥細胞浸潤和內(nèi)膜細胞增生，普通球囊組細胞增生面積為8.7%。這個先切后低壓擴張的技術(shù)與單純無序擴張的普通球囊相比，有減少血管壁損傷和反應性平滑肌細胞增生等優(yōu)點[30]，也有引起血管破裂的風險[31]。

1993年，Yazdanfar等[32]首次應用普通球囊擴張平行預置于球囊和靶病變之間的單根導引導絲技術(shù)，成功治療3例普通球囊擴張失敗的重度冠狀動脈鈣化病變患者。Khurana等[33]的組織學研究表明，與切割球囊相似，雙導絲球囊對血管壁的損傷僅限于切痕處，縱向聚力切割的導引導絲球囊和普通球囊成功擴張病變時所需的最低擴張壓分別為4.3 atm和6.7 atm(P=0.005)。雙導絲球囊通過球囊擠壓導絲進而局部聚力擴張斑塊組織，可減少血管壁損傷。

2013年，Poncyljusz等[34]報道切割球囊和普通球囊治療股淺動脈短段(≤5 cm)原發(fā)病變的隨機對照研究，術(shù)后12個月再狹窄率經(jīng)意向性治療分析分別為13%和30%(P=0.117)，經(jīng)實際治療分析(排除2組使用補救性支架的患者)分別為13%和36%(P=0.049)，術(shù)后12個月踝肱比經(jīng)意向性治療分析分別為0.82±0.12和0.77±0.11(P=0.039)。此外，切割球囊對股動脈分叉處病變[35]和膝下動脈分叉處病變[36]也取得不錯的治療效果。但切割球囊費用較高，一般不用作PAD的首次治療。

2018年，Baumh?kel等[37]報道雙導絲球囊聯(lián)合藥物涂層球囊治療29例(32處)股腘動脈病變的單中心研究，Rutherford分級2～6級，病變長度(60.34±59.67)mm，狹窄率(81.59±12.11)%，技術(shù)成功率90.6%，補救性支架植入率9.4%，隨訪12個月，踝肱比明顯改善(0.87±0.24 vs.1.04±0.18，P<0.01)，Rutherford分級改善率92.3%，臨床驅(qū)動的靶病變血運重建率和截肢率均為0。此外，Shammas等[38]的一項雙導絲球囊聯(lián)合Lutonix藥物涂層球囊治療股腘動脈原發(fā)病變或再狹窄病變(平均病變長度75.1 mm)的臨床研究表明，術(shù)后6個月靶病變血運重建率、靶血管血運重建率、不良事件發(fā)生率均為0。由此可見，雙導絲球囊聯(lián)合藥物涂層球囊治療股腘動脈病變具有較好的安全性和有效性，但上述研究并非隨機對照研究，且病變長度較短，中遠期效果有待進一步觀察。

3 巧克力球囊和巧克力藥物涂層球囊

2011年，美國食品和藥物監(jiān)督管理局(FDA)批準TriReme Medical Inc公司的Chocolate(巧克力)球囊可用于治療PAD。巧克力球囊是采用鎳鈦諾約束半順應性球囊塑成枕狀和凹槽狀的特殊球囊，在低壓下可均勻、快速地擴張血管壁，有減輕血管壁損傷，減少夾層形成和補救性支架植入的優(yōu)點。巧克力藥物涂層球囊是在巧克力球囊表面浸涂抗增殖藥物和賦形劑的藥物涂層球囊。2017年，Cremers等[39]報道一項組織學研究，采用2種不同劑量巧克力紫杉醇藥物涂層球囊(3 μg/mm2，2×6 μg/mm2)治療豬冠狀動脈病變，30天后最大內(nèi)膜厚度[(0.46±0.06)mm、(0.44±0.30)mm]明顯低于普通球囊[(1.12±0.36)mm，P<0.05]，認為其可有效地抑制內(nèi)膜增生。

2018年，Mustapha等[40]報道巧克力球囊治療262例(290處)股腘動脈病變的前瞻性多中心研究，病變長度(83.5±59.9)mm，完全閉塞病變占23.1%，中重度鈣化病變占63.4%，隨訪12個月，通暢率64.1%，靶病變血運重建率21.5%，表明巧克力球囊可取得較好的短期治療效果，且術(shù)后限流夾層發(fā)生率(0%)和補救性支架植入率(1.6%)較低。同年，Sirignano等[41]報道巧克力球囊聯(lián)合藥物涂層球囊治療股腘動脈復雜病變，慢性完全閉塞性病變占65.5%，嚴重鈣化病變占27.3%，病變長度>15 cm占21.4%，隨訪(12.3±5.6)月，初次通暢率和二次通暢率均為98.8%，補救性支架植入率9.5%(8/84)，踝肱比顯著改善(0.51 vs.0.92，P<0.001)，證實了其安全性和有效性。2016年，Shishehbor等[42]報道首個巧克力紫杉醇藥物涂層球囊治療79處股腘動脈病變的臨床研究，補救性支架使用率為1.4%，隨訪6個月，通暢率為90%，臨床驅(qū)動的靶病變血運重建率為1.7%。然而，上述研究并非隨機對照研究，其中遠期效果仍需進一步觀察。對比巧克力紫杉醇藥物涂層球囊和藥物涂層球囊治療股腘動脈的臨床注冊研究(NCT02924857)仍在進行中。

4 冷凍球囊

冷凍球囊即結(jié)合球囊擴張和冷凍療法的技術(shù)，球囊擴張時充盈球囊內(nèi)的液化氧化亞氮汽化，可使球囊表面溫度降至-10 ℃，理論上有誘導細胞凋亡(而非細胞死亡)、抑制內(nèi)膜增生等優(yōu)勢。然而，2015年的一項組織學研究[43]表明，冷凍球囊治療兔髂外動脈狹窄病變30天后內(nèi)彈性膜損傷率[(22.8±1.9)% vs.(18.9±1.78)%]、血管狹窄率[(4.23±0.33)% vs.(3.03±0.55)%]、內(nèi)膜/中膜比(0.95±0.05 vs.0.58±0.06)并不優(yōu)于普通球囊(P<0.05)。

2012年，Shammas等[44]報道將40例股腘動脈原發(fā)病變隨機分為普通球囊組[n=20,病變長度(77.9±48.2)mm]和冷凍球囊組[n=20,病變長度(101.9±73)mm]，2組6個月靶病變血運重建率(10.5% vs.15%)和補救性支架植入率(41.7% vs.38.5%)無顯著差異。2013年，Shin等[45]報道冷凍球囊治療股腘動脈支架內(nèi)再狹窄病變術(shù)后發(fā)生再狹窄或二次干預時間早于普通球囊(4.09月vs.10.79月，P=0.0001)，但該研究為回顧性研究，且冷凍球囊組平均病變長度大于普通球囊組(191.7 mm vs.140.9 mm，P=0.032)。同年，McCaslin等[46]總結(jié)7個隨機對照研究，結(jié)果顯示，尚無足夠的證據(jù)支持冷凍球囊治療PAD的療效優(yōu)于普通球囊?？傊蚶鋬銮蚰屹M用較高且療效不確切，在PAD病變中的應用需進一步探討。

5 血管內(nèi)近距離放射治療球囊

血管內(nèi)近距離放射治療主要包括放射性球囊、放射性支架等，在有效的劑量范圍內(nèi)，該技術(shù)對受外界刺激后呈活躍增殖狀態(tài)的血管平滑肌細胞較為敏感。其常用的放射源為γ和β源，β輻射滲透性弱于γ輻射且需置于管腔正中，但β輻射較γ輻射有輸送精度高、周邊組織損傷小、輻射防護成本低的特點[47]。

2012年，Werner等[48]報道應用放射性液狀β188Re球囊(劑量13 Gy，深度2 mm)治療90例股腘動脈長段支架內(nèi)再狹窄或閉塞病變，平均病變長度24.6 cm，6個月和12個月初次通暢率分別為95.2%、79.8%，臨床癥狀改善率分別為67.0%、62.2%，短期治療效果較好。2014年，Andras等[47]報道對8項隨機對照研究進行meta分析，結(jié)果表明，普通球囊聯(lián)合血管內(nèi)近距離放射治療并不顯著改善股腘動脈病變術(shù)后的通暢率和再狹窄率。

6 小結(jié)

綜上所述，不斷涌現(xiàn)的特殊球囊技術(shù)為下肢動脈粥樣硬化性病變的治療提供了新的策略，巧克力藥物涂層球囊、腔內(nèi)減容聯(lián)合藥物涂層球囊、藥物涂層球囊聯(lián)合生物可吸收支架或許是未來重要的研究方向，中遠期效果尚需更多的臨床試驗進一步探索。值得深思的是，在PAD復雜的現(xiàn)實治療世界中，我們追求技術(shù)進步的同時仍需兼顧“人體-患肢-病變”的整體診療思路和標準化的全面綜合評價體系。